酸钠 〇. 2克 维生素 E 0. 3克； (2) 依托咪酯 1. 5克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol，GTCC) 70克 1，2-丙二醇 8克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7. 5 克 聚甘油油酸酯 1克 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 4克 吐温80 3. 7克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 4克 维生素 E 0. 3克； (3) 依托咪酯 2克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 65克 1，2-丙二醇 12克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 12 克 吐温80 3克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5. 5克 油酸钠 〇. 3克 维生素 A 0. 2克； (4) 依托咪酯 2克 辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349) 67克 1，2-丙二醇 9. 6克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 11 克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 10克 油酸钠 〇. 1克 维生素 E 0. 3克。
[0013] 需要说明的是，上述的1) 一 4)组或者（1) 一（4)组中的单位克表示各组分之间 的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克和毫克等，也均在本发明的 保护范围之内。
[0014] 本发明的再一方面涉及一种注射用依托咪酯脂肪乳，其由本发明中任一项所述的 依托咪酯脂肪乳浓缩液加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用依托咪酯脂肪乳平 均粒径为〇· 05 - 0· 7 μ m ;优选为0· 1 - 0· 4 μ m ;更优选地，为0· 16 - 0· 24 μ m。
[0015] 本发明的依托咪酯脂肪乳浓缩液遇水稀释后，可自发乳化为符合注射要求的依托 咪酯脂肪乳。
[0016] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液的制备方 法，包括下述步骤： 1) 在20 - 45°C，将低HLB值表面活性剂加入油，在2000 - 20000rpm条件下，搅拌至 形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C条件下，将助溶剂、依托咪酯加入步骤1)产物，在并在200 - 2000rpm 搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在20 - 45°C条件下，将高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂加入步骤2)产物， 并在200 - 800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0. 22 μ m 微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
[0017] 关于步骤1)或步骤2)或步骤3)中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值 表面活性剂和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。
[0018] 步骤3)中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤(例如旋转蒸发、喷雾干燥或 冷冻干燥)，含水量低于1% (按重量百分比计)。
[0019] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液或者本发 明的注射用依托咪酯脂肪乳在全身麻醉诱导，及短时手术麻醉等临床用途。
[0020] 本发明涉及的部分术语的解释： 脂肪乳，又称脂质微球是指，乳液或脂肪乳浓缩液乳化后，形成的一种以脂肪油为软基 质并被磷脂膜包封，平均粒径为0. 2 μ m左右的微粒分散体系。
[0021] 本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物 总重量的重量百分比（w/w)。
[0022] 发明的有益效果 本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复 冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成依托咪酯脂肪乳体系过程中，无需 均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液 稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的脂肪乳体系，在优选条件下，乳化后平 均粒径在0. 2 μ m左右，充分体现注射脂肪乳特性。
[0023] 本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工 艺，本发明制备的依托咪酯脂肪乳浓缩液，可以通过0. 22μπι微孔滤膜除菌。本发明具有制 备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应用前景。
【具体实施方式】
[0024] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市购获得的常规产品。
[0025] 实施例1 :依托眯酯脂肪乳浓缩液样品1的制各 其组成成分如下： 依托咪酯 2. 5克 中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 25克 大豆油 30克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 10 克 聚甘油油酸酯 3克 吐温80 9克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 11克 油酸钠 〇. 2克 维生素 E 0. 3克 该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在20°C，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油酯和大豆油 中，在20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 在20°C条件下，将上述重量的1，2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1)产物，在并在 200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在20°C条件下，将上述重量的吐温80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、油酸钠及维生 素 E加入步骤2)产物，并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀 制剂，经0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
[0026] 实施例2 :依托眯酯脂肪乳浓缩液样品2的制各 其组成成分如下： 依托咪酯 1. 5克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol，GTCC) 70克 1，2-丙二醇 8克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7. 5 克 聚甘油油酸酯 1克 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 4克 吐温80 3. 7克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 4克 维生素 E 0. 3克 该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在45°C，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油三酯，在 2000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液； 2) 在35°C条件下，将上述重量的1，2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1)产物，在并在 1000 rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在30°C条件下，将上述重量的吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇十二羟 基硬脂酸酯及维生素 E加入步骤2 )产物，并在SOOrpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、 透明清亮的均匀制剂，经〇. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
[0027] 实施例3 :依托眯酯脂肪乳浓缩液样品3的制各 其组成成分如下： 依托咪酯 2克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 65克 1，2-丙二醇 12克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 12 克 吐温80 3克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5. 5克 油酸钠 〇. 3克 维生素 A 0. 2克 该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在30°C，将上述重量的大豆卵磷脂加入辛酸癸酸甘油酯，在1000 Orpm条件下，搅拌 至形成透明清亮溶液； 2) 在45°C条件下，将上述重量的1，2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1)产物，在并在 1000 rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在45°C条件下，将上述重量的吐温80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、油酸钠，及维生 素 A加入步骤2)产物，并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀 制剂，经0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
[0028] 实施例4 :依托眯酯脂肪乳浓缩液样品4的制各 其组成成分如下： 依托咪酯 2克 辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349) 67克 1，2-丙二醇 9. 6克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 11 克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 10克 油酸钠 〇. 1克 维生素 E 0. 3克 该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下： 1) 在25°C，将上述重量的大豆卵磷脂加入辛酸癸酸甘油酯，在SOOOrpm条件下，搅拌至 形成透明清亮溶液； 2) 在25°C条件下，将上述重量的1，2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1)产物，在并在 2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在25°C条件下，将上述重量的聚氧乙烯醚（35)蓖麻油，以及油酸钠、维生素 E加入 步骤2)产物，并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经 0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
[0029] 实施例5 :光密度测定试骑 用日立U-2001紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处