含有硼酸盐-多元醇复合物的水性药物组合物的制作方法
【专利说明】含有硼酸盐-多元醇复合物的水性药物组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35 U.S.C. § 119(e)，要求于2009年6月19日提交的美国临时专利申 请系列第61/218, 472号的权益，通过引用将其全部内容并入本文。
[0003] 发明的技术领域
[0004] 本发明涉及含有用于改善组合物的防腐作用的硼酸盐-多元醇复合物的药物组 合物。更具体而言，本发明涉及含有两种或更多种不同的多元醇、硼酸盐和防腐剂，尤其是 苯扎氯铵（BAC)的水性药物组合物（例如，多计量的眼用组合物）。
[0005] 发明背景
[0006] 本发明涉及被配制成具有满足美国药典（"USP"）的防腐效力要求和其他国家的 类似准则的足够的抗微生物活性的药物组合物。实现防腐的能力基于制剂组分的独特组 合，以及特别是两种或更多种不同的多元醇与硼酸盐和防腐剂特别是BAC的联合使用。
[0007] 许多药物组合物必须是无菌的（即基本不含细菌、真菌和其他病原微生物）。这类 组合物的实例包括：注射到人体或其他哺乳动物体内的溶液和悬浮液；局部应用于伤口、 擦伤、烧伤、皮疹、手术切口或皮肤受到损伤的其他状况的乳剂、洗剂、溶液或其他制剂；以 及直接应用于眼睛（例如，人造泪液、灌洗液和药品）或应用于会接触眼睛的装置（例如， 隐形眼镜）的各种类型的组合物。
[0008] 可以在无菌条件下，通过本领域技术人员公知的方法来制备上述类型的组合物。 然而，一旦打开产品包装，使得其中所包含的组合物暴露于空气和其他潜在的微生物污染 来源（例如，人类患者的手），则可能危及产品的无菌状态。这类产品通常可被患者使用多 次，并且因而常常被称为具有"多剂量"的性质。
[0009] 由于多剂量产品具有频繁、重复暴露于微生物污染的风险，因此利用一种防止发 生这类污染的手段是必要的。所利用的手段可以是：（i)防止组合物中的微生物增殖的化 学试剂，本文将这种化学试剂称为"抗微生物防腐剂";或者（ii)防止或降低微生物到达容 器内的药物组合物的风险的包装系统。
[0010] 现有的多剂量眼用组合物通常含有一种或多种抗微生物防腐剂，以防止细菌、真 菌和其他微生物的增殖。这类组合物可直接或间接与眼角膜接触。眼角膜对外源化学试剂 尤其敏感。因此，为了使得对眼角膜造成不利影响的可能性降至最低，优选使用对眼角膜相 对无毒的抗微生物防腐剂，并且优选以相对低的浓度使用这类防腐剂。
[0011] 抗微生物的功效和抗微生物防腐剂的潜在毒性效应之间的平衡有时难以实现。更 具体而言，保持眼用制剂免于微生物污染所需的抗微生物试剂的浓度，可能会造成对眼角 膜和/或其他眼组织的潜在毒性效应。一般使用低浓度的抗微生物试剂有助于降低这种潜 在的毒性效应，但低浓度可能不足以达到所需水平的杀菌功效（即抗微生物防腐）。使用水 平不足的抗微生物防腐可能会造成潜在的微生物污染。
[0012] 抗微生物的功效和抗微生物防腐剂的潜在毒性效应之间的这种平衡还由于这样 的事实而复杂化，当与某些药物赋形剂和/或某些药物治疗剂联合使用时，多种抗微生物 防腐剂是无效的。例如，当与带负电的治疗剂或赋形剂联合使用时，会使得某些防腐剂的效 应更差。
[0013] 已经发现，对于其他防腐剂可能无效的情况，BAC作为防腐剂联合多种治疗剂和药 物赋形剂通常是理想的。然而还发现，当BAC的浓度降至某阈值水平以下时，其能快速丧失 其抗微生物的功效。这种功效的丧失是非常不利的，因为低于这些阈值水平的BAC浓度能 表现出显著更低的毒性效应。因此，非常期望开发出能增强低浓度BAC的抗微生物效应，使 得BAC可用于其他防腐剂可能无效的情况中的防腐系统。这样的系统对于眼用组合物是非 常理想的。
[0014] 眼用组合物通常被配制成等渗缓冲溶液。特别理想的眼用组合物是含有硼酸盐 或硼酸盐-多元醇复合物的那些。这类组合物的实例披露于美国专利第6, 503, 497号、第 6,011,062 号、第 6,849,253 号、第 5,603,929 号、第 5,653,972 号、第 5,849,792 号和第 5, 631，287号，通过引用将以上所有专利并入本文，用于所有目的。
[0015] 硼酸盐-多元醇复合物可用于眼用组合物中以在诸如聚合季铵盐的防腐剂的存 在下增强抗微生物的活性通常是已知的；参见美国专利第5, 505, 953号、第5, 811，466号、 第6, 143, 799号和第6, 365, 636号，同样通过引用将上述所有专利并入本文，用于所有目 的。还已证实，增加诸如山梨醇或甘露醇的多元醇的量能显著增强抗微生物活性，即便是使 用相对低量的硼酸盐时。然而，在将组合物滴入眼中之后，甘露醇和山梨醇还能影响对眼泪 pH正常化的抵抗力。
[0016] 通常，这些复合物的硼酸盐组分（例如，硼酸）可以为眼用组合物提供对眼泪pH 正常化的显著的抵抗力。通常，这些眼用组合物表现出至少一定程度的缓冲作用是可取的， 以便组合物的天然PH不会随时间显著改变。然而，组合物还可能表现出不需要的高程度缓 冲作用，使得当应用时，它们能引起眼睛流泪，并且当眼睛试图维持其自身的PH时，使眼睛 感觉不适。因此，在应用后，使组合物对眼泪PH正常化的抵抗力降至最低是理想的。上文 提到的多元醇，尤其是甘露醇、山梨醇或以上两者，可以显著增强硼酸盐组分对眼泪pH正 常化的抵抗力。因此，为了维持所需的缓冲水平，通常在硼酸盐的存在下使这些多元醇维持 相对低的浓度是理想的。然而，这种较低的浓度可能限制或降低眼用组合物的抗微生物活 性。
[0017] 鉴于上述，特别期望提供这样的眼用组合物，其包含由较低浓度的特定多元醇和/ 或硼酸盐所形成的硼酸盐-多元醇复合物，并且包含低浓度的BAC，并同时表现出提高的抗 微生物活性和期望的缓冲活性。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明涉及包含第一多元醇、第二多元醇、硼酸盐和苯扎氯铵（BAC)的多剂量 眼用组合物。所述第一多元醇选自甘露醇、山梨醇或以上的组合。所述第二多元醇选自 丙二醇、丙三醇或以上的组合。包含有效量的硼酸盐，并且该有效量低于总组合物的约 0. 5w/v%。BAC用作抗微生物防腐剂，并且组合物中BAC的浓度大于0.0 OOOlw/v%但小于 0. 0035w/v %。所述组合物优选是水性的，并且通常具有至少70w/v %，且更通常至少90或 95w/v %的纯净水。
[0020] 发明的详细描述
[0021] 本发明基于在硼酸盐和苯扎氯铵（BAC)的存在下提供两种或更多种不同的多元 醇，用于提供能表现出所需的抗微生物活性和/或所需的缓冲活性的药物组合物，尤其是 眼用组合物。因此，所述眼用组合物通常包含第一多元醇、不同于所述第一多元醇的第二多 元醇、BAC和硼酸盐。应当考虑到，眼用组合物可以是隐形眼镜溶液（例如，隐形眼镜保存 或冲洗溶液）或其他类型的眼用组合物。然而，在优选的实施方案中，眼用组合物是含有治 疗剂的单剂量或多剂量眼用组合物。通常将组合物配置成局部应用于眼睛（例如，作为直 接用于眼睛的滴剂）。
[0022] 除非另有所指，为本发明的眼用组合物的成分所提供的百分比，是重量/体积（w/ v)百分比。
[0023] 本文所用的术语"硼酸盐"是指硼酸、硼酸的盐、硼酸盐衍生物和其他药学上可接 受的硼酸盐或以上的组合。最合适的是：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰及其 他这类硼酸盐。硼酸盐与诸如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇的多元醇相互作用形成硼酸 盐多元醇复合物。这类复合物的类型和比值取决于相对彼此并非是反式构型的相邻碳原子 上的多元醇OH基数量。应当理解，成分多元醇和硼酸盐的重量/体积百分比包括作为复合 物的一部分和不是复合物的一部分的那些量。
[0024] 本文所用的术语"多元醇"包括在两个相对彼此并非是反式构型的相邻碳原子的 每一个上具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇可以是线性的或环状的、取代的或非取 代的或以上的组合，只要所得到的复合物是水溶性的和药学上可接受的就行。这类化合物 的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘 露醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。
[0025] 本文所用的词组相对于指定的浓度（例如，lw/v% ) "小于"表示指定的组分（例 如，抗微生物防腐剂）根本不存在于组合物中或以小于指定界限（例如，lw/v%)的浓度存 在。本文所用的词组"有效量的"表示指定的组分以足以对组合物的治疗能力、缓冲能力、 防腐能力和/或抗微生物能力产生影响的量存在于组合物中。
[0026] 本发明的组合物通常包含防腐剂苯扎氯铵。除非另外明确指出，本文所用的苯扎 氯铵（BAC)应当表示烷基二甲基苄基氯化铵（ADBAC)及其所有的衍生物。ADBAC的衍生物 包括这样的化合物,其中ADBAC的烷基被缩短或延长和/或其中ADBAC的两个甲基中的一 个或两个被换成更大的烷基。
[0027] 除了 BAC之外，本发明的组合物还可以包含其他防腐剂。潜在的其他防腐剂包括 但不限于，过氧化氢和聚合季铵盐化合物。然而，优选地，组合物基本上不含或完全不含除 了 BAC之外的任何防腐剂。
[0028] 当涉及眼用组合物的成分时，本文所用的词组"基本上不含"表示，应当考虑到所 述眼用溶液可以完全不含该具体成分，或者仅含名义量的该具体成分。
[0029] 本发明的组合物中BAC的量通常为大于眼用组合物的约0. 00001w/v%，更通常为 大于约0. 0003w/v%，且更通常为大于约0. 0007w/v%。而且，本发明的组合物中所用的BAC 的量通常为小于眼用组合物的约0. 005w/v%，更通常为小于约0. 0035w/v%，且更可能小 于约0. 0025或甚至小