一种药物共载复合物、胶束及胶束的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及高分子药物领域，特别涉及一种药物共载复合物、胶束及胶束的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 阿霉素（DOX)又名羟柔红霉素，是一种常见的蒽醌抗生素，主要用于恶性肿瘤治 疗。阿霉素具有高毒性和良好的溶解性，已成为治疗急性白血病、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤 的药物，在临床上有广泛的应用。但是，由于阿霉素的生物半衰期短，并且具有非特异性分 布等特点限制了其有效的使用。此外，阿霉素的毒副作用（如心肌损害、抑制骨髓生长、弓丨 起脱发等）限制了其在恶性肿瘤治疗的剂量。
[0003] 为了提高药效，高分子材料经常用来作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的 是微米和纳米尺度的高分子载体，如：胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的 将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。如专利号 为200810050407. X的中国专利公开了一种高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及其制备方 法，其中，制备的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的 羧基与阿霉素的氨基缩合形成共价键实现阿霉素担载的。
[0004] 目前，已有多种利用聚合物载体物理担载抗癌药物的方式进入临床研宄，少数已 经上市，如利用脂质体担载阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在现 有抗癌药物中，只有少数如Doxil是以物理担载方式制备的阿霉素药物，并且利用其他载 体以静电相互作用的方式担载阿霉素的研宄较少，远远不能满足市场的需要。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种药物共载复合物、胶束及胶束的制备方法， 该复合物实现药物共载、具有良好的生物相容性，且能够直接通过肺部给药的途径用于肺 转移瘤的治疗。
[0006] 本发明提供了一种药物共载复合物，由顺铂、阿霉素和多臂共聚物复合而成，所述 多臂共聚物具有式I结构：
[0007]
【主权项】
1. 一种药物共载复合物，由顺销、阿霉素和多臂共聚物复合而成，所述多臂共聚物具有 式I结构：
式I中，所述R为-C&COOH或-C&C&COOH; a> 1;b> 1 ;5《P《200 ;20《q《250。
2. 根据权利要求1所述的药物共载复合物，其特征在于，所述多臂共聚物与顺销中Pt 的质量比小于15。
3. 根据权利要求1所述的药物共载复合物，其特征在于，所述多臂共聚物与阿霉素的 质量比小于20。
4. 根据权利要求1所述的药物共载复合物，其特征在于，所述多臂共聚物与顺销中Pt 的质量比大于0. 5且小于15 ; 所述多臂共聚物与阿霉素的质量比大于0. 5且小于20。
5. 根据权利要求1所述的药物共载复合物，其特征在于，所述多臂共聚物的制备方法 包括W下步骤： 将聚己締亚胺、聚己二醇和氨基酸N-駿基环内酸酢混合反应，脱保护，得到多臂共聚 物； 所述氨基酸N-駿基环内酸酢为谷氨酸N-駿基环内酸酢或天冬氨酸N-駿基环内酸酢； 所述聚己締亚胺具有式II结构；
m和n为聚合度；所述聚己締亚胺的数均分子量为300~35000Da。
6. -种药物共载复合物胶束，包括权利要求1~5任意一项所述的药物共载复合物和 水性介质。
7. 根据权利要求6所述的药物共载复合物胶束，其特征在于，所述水性介质包括蒸馈 水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
8. -种药物共载复合物胶束的制备方法，包括W下步骤： 将顺销、阿霉素和具有式I结构的多臂共聚物在水性介质中复合，得到药物共载复合 物胶束；
式I中，R为-C&COOH或-C&C&COOH;a> 1;b> 1 ;5《p《200 ;20《q《250。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述多臂共聚物与顺销中Pt的质量 比大于0. 5小于15。
10. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述多臂共聚物与阿霉素的质量比 大于0. 5小于20。
【专利摘要】本发明提供了一种药物共载复合物、胶束及胶束的制备方法，药物共载复合物由顺铂、阿霉素和多臂共聚物复合而成，多臂共聚物具有式I结构。该药物共载复合物在水性介质中形成胶束，多臂共聚物中PEG嵌段处于胶束的外核，多臂共聚物中聚谷氨酸嵌段或天冬氨酸嵌段处于胶束的内核，顺铂和阿霉素处于这两部分中间受到保护，使其稳定性较好，不会发生突然释放现象。另外，顺铂与多臂共聚物的羧基发生配位，具有交联作用，增加了胶束的稳定性；在肿瘤组织或肿瘤细胞周围，阿霉素和顺铂可以快速释放并发挥药效，从而提高药物疗效，降低毒副作用。实验结果表明，该药物共载复合物经肺部直接给药治疗鼠黑色素瘤肺转移癌时，具有良好的抑制肿瘤生长的效果。
【IPC分类】A61K47-34, A61K31-704, A61P35-04, A61K33-24, A61P35-00, A61K9-107, A61K47-48
【公开号】CN104784700
【申请号】CN201510226344
【发明人】田华雨, 徐彩娜, 陈学思, 王萍, 郭兆培, 焦自学
【申请人】中国科学院长春应用化学研究所
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年5月6日