包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法
【专利说明】
[0001] 本申请是2008年4月26日提交的发明名称为"包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊 精的制剂和其使用方法"的第200880022506. 5号中国专利申请的分案申请。
[0002] 发明人：GeroldL.Mosher、RebeccaL.Wedel、KarenT.Johnson、Stephen G.Machatha、JaneA.Cowee和DanielJ.Cushing
技术领域
[0003] 本发明涉及包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的组合物及其在治疗对氯吡格雷 有治疗反应的障碍和疾病中的应用，以及其另外的使用方法。
【背景技术】
[0004] 氯R比格雷硫酸氢盐--甲基（+) - (S) -a- (2_氯苯基）_6, 7_二氢噻吩并[3, 2_c] 吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯硫酸盐（I: 1)--是ADP诱导的血小板聚集的抑制剂，其通过直接 抑制二磷酸腺苷（ADP)与其受体的结合和随后的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的 活化来起作用。氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP)与其血小板受体的结合和随后 的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷的生物 转化对于产生血小板抑制是必需的。已经分离出负责药物活性的活性代谢物（Pereillo 等，DrugMetab.Disposition(2002) ,30 (11)，1288-1295)。氯吡格雷还通过阻断由释放的 ADP引起的血小板活化的扩增，而抑制除ADP外的激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不抑 制磷酸二酯酶的活性。
[0005] 氯吡格雷硫酸氢盐为白色至灰白色粉末。其在中性pH时几乎不溶于水，在pH为1 时完全溶解。美国专利第4, 847, 265号公开了右旋形式的氯吡格雷。美国专利第7, 074, 928 号、第6767, 913号、第6, 504, 030号、第6, 429, 210号和第6, 504, 030号公开了多晶型氯吡 格雷硫酸氢盐。美国专利第6, 858, 734号、第6, 800, 759号和第6, 737, 411号公开了用于 制备氯吡格雷的各种方法。在美国授权前公开第20060154957号、第20060100231号、第 20060074242 号、第 20060047121 号、第 20060041136 号、第 20050256152 号、第 20050228012 号、第 20050203122 号、第 20050143414 号、第 20050049275 号和第 20050049226 号中公开 了氯吡格雷的盐形式、氯吡格雷的多晶型物和用于制备氯吡格雷的方法。PCT国际公布WO 03/66637号中公开了盐酸盐形式的氯吡格雷和其制备方法。
[0006] 氯吡格雷目前在美国以商品名PLAVIX(SanofiAventis)出售。其以含有75mg氯 吡格雷碱等价物的片剂形式提供，即使药物以硫酸氢盐形式存在。其也可以普通片剂形式 (Apotex，Inc.)获得。美国专利第6, 914, 141号公开了含有氯吡格雷硫酸氢盐的片剂制剂。
[0007]PLAVIX是由美国食品药品管理局批准的抗血小板药物，用于减少以下患者中的动 脉粥样硬化性血栓事件：1)具有近期心肌梗死（MI)、近期脑卒中、或患有已确诊的外周动 脉疾病（PAD)病史的患者，和2)具有急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛/非Q波MI) 的患者，包括将接受药物治疗的患者，和将接受经皮冠状动脉介入治疗（经皮腔内冠状动 脉成形术（PTCA)、支架、动脉粥样硬化切除术等）或冠状动脉旁路移植（CABG)的那些患 者。PLAVIX是处方药，其每天服用能有助于降低今后心脏病或脑卒中的风险。美国专利第 5, 576, 328号公开了在原发性的缺血性事件发作后通过给药氯吡格雷来预防继发的缺血性 事件的方法。美国专利第6, 071，514号公开了通过向有此需要的患者给药氯吡格雷来治疗 血栓性障碍的方法。
[0008]VonBeckerath等（Circulation(2005)，112, 2946-2950)公开了 比较从粉碎的 Plavixu片剂制备的经口服给药的300mg、600mg和900mg负载剂量的氯吡格雷在吸收、代 谢和抗血小板作用上的临床研宄的结果。他们报道最大的ADP诱导的血小板聚集发生在 约4小时时。Plavix对5uMADP诱导的血小板聚集的抑制约为23% (300mg剂量）、34% (600mg剂量）、39% (900mg剂量），其在600至900mg剂量之间具有最小的抗血小板作用差 异。这些时间周期基本上类似于在完整PLAVIXx片剂给药后通常观察到的那些时间周期(Weerakody等，Am.J.Cardiol. 2007:100:331-336) 〇
[0009]在临床环境中，在某些干预性心脏病学方法如经皮冠状动脉介入治疗（PCI)前口 服给药PLAVIXk片剂，以在该方法期间或之后减少患者的血小板聚集，从而降低再梗塞 或再狭窄的风险。给药至患者的氯吡格雷的量与用于该患者的方法所计划的时间有关。通 常，氯吡格雷的给药量越大，达到预期治疗作用（如血小板聚集抑制）的时间越短。对于平 均剂量（PLAVIX\片剂中300mg氯吡格雷），达到预期治疗作用（如血小板聚集抑制）的 典型时间在2至5小时之间变化。如果立即需要该方法（例如，在小于2至3小时中需要 PCI)，则氯吡格雷的给药剂量要大于在2小时、3小时或更多小时后进行的该方法的剂量。 举例来说，对给药氯吡格雷之后60-180分钟内进行处理的患者可以给药600mg。对于在给 药氯吡格雷后180分钟或更长时间后开始的处理，可以向患者给药300mg。采用此剂量给药 方案的原因在于有明显的体内剂量饱和作用，由此增加剂量不增加药物的整体效力，而仅 仅是增加治疗起效的速度，即增加给药药物后实现血小板聚集的靶向抑制的速度。所用的 具体方法和所用较大或小剂量之前和之后的时间在不同机构间不同，但是当给药后更快地 进行处理时，大多数情况下使用较大剂量。
[0010] 然而，由于其毒理学特性，不希望给药不必要的大量的氯吡格雷。氯吡格雷的副作 用包括出血、胃不适/疼痛、腹泻、便秘、头痛、眩晕、皮瘆、流感样症状、背部/关节疼痛、不 寻常的长时间出血、不寻常的或易挫伤/出血、黑便、呕吐、胸痛、肿胀、抑郁、发烧、持久的 喉咙痛、异常虚弱、视力变化、口齿不清、精神错乱、严重皮瘆、搔痒、严重眩晕或呼吸困难。
[0011] 此外，如果患者具有严重的心脏事件，如ACS(急性冠状动脉综合征），需要尽快治 疗患者，从而使随时间迅速增加的心肌损伤的风险最小化。临床医师必须能尽快诊断患者， 从而尽快决定合适的紧急医疗。目标是能够治疗患有ACS的在就医后的九十分钟内就需 要PCI的患者，但是当使用PLAVIX?片剂时，这个短暂的时间段是不现实或不可靠的。此 外，尽管氯吡格雷在大多数创伤性紧急手术方法如CABG中是禁忌的，但其被建议用于微创 的紧急方法如PCI。此时一项标准的治疗方案如下：1)确定患者是否患有ACS;2)向导管实 验室警报接受患者；3) 口服300-600mg氯吡格雷（以PLAVIX^4^U的形式）；4)将患者 转至导管实验室；5)实施冠状动脉造影；6)确定如果进行单独的药物治疗、PCI或CABG是 否最合适，以及7)如果需要单独的药物治疗，用长期（慢性）氯吡格雷治疗来治疗患者；或 8)如果需要PCI，实施PCI并使患者保持长期（慢性）氯吡格雷治疗；或8)如果需要CABG， 推迟CABG直至患者的血小板聚集转为正常。如果在患者已接受一剂量的氯吡格雷后7天 内实施CABG，则存在大出血、出血相关并发症和需要输血的高风险（Pickard等Pharmacot herapy(2008)，23, 376-392)。不幸的是，如果将PLAVIXu片剂的给药推迟至确定需要PCI 或CABG之后，则存在增加接受PCI的患者发生再阻塞和再狭窄的风险。另外，难以将口服 片剂给药至经镇静的患者，接受冠状动脉造影的对象就时常接受镇静。
[0012] 因此，对于本治疗领域极其有益的是提供可以提供更快的治疗起效而不需要目前 给药的过度剂量的制剂。
[0013] 氯吡格雷可以与另一种药一同服用以治疗对象中的障碍或疾病。对于因心脏相 关胸痛而住院或患有某一类型的心脏病一一医生称为急性冠状动脉综合征（ACS)的病症 的患者，推荐将氯吡格雷与阿司匹林一同服用。美国专利第7,018, 990号公开了因子Xa 抑制剂和氯吡格雷的组合给药。美国专利第6, 509, 348号公开了ADP-受体阻断抗血小板 药和血栓素A2受体拮抗剂的组合给药以及用该组合抑制血栓形成的方法。美国专利第 6, 248, 729号公开了ADP-受体阻断抗血小板药和抗高血压药的组合给药，用于预防脑梗 死。美国专利第5, 989, 578号公开了氯吡格雷和抗血栓剂的组合给药。在美国授权前公开 第 20050043382 号和第 20040067995 号以及由Wegert等（Int.J.Clin.Pharmacol.Ther. (2002)，40 (4)，135-141)和Gurbel等（Circulation, (2005)，111 (9) : 11