53-1159)发表的文 章中也公开了氯吡格雷和其他药物的组合使用。
[0014] 多个美国专利和公开公布了包含氯吡格雷的制剂，例如美国专利第6, 923, 988 号、第 6, 761，903 号、第 6, 720, 001 号、第 6, 569, 463 号、第 6, 451，339 号、第 6, 429, 210 号、第 6, 383, 471 号、第 6, 294, 192 号，和公开第 20060223845 号、第 20060003002 号、第 20040115287 号、第 20030104048 号、第 20020032149 号。
[0015] 环糊精是来源于淀粉的环状碳水化合物。未修饰的环糊精的圆柱形结构中结合 在一起的P比喃葡萄糖单元的数目不同。母体环糊精包含6、7或8个P比喃葡萄糖单元，分别 被称为a_、和y_环糊精。每个环糊精亚单兀在2和3_位上有仲羟基，在6_位上有 伯羟基。可以将环糊精描绘为有亲水外表面和疏水内腔体的中空圆台。在水溶液中，这些 疏水腔体为疏水有机化合物提供场所，有机化合物的整个结构或部分结构正好适合这些腔 体。该过程称为包合复合（inclusioncomplexation)，其可以导致复合药物的表观水溶解 度和稳定性增加；然而，稳定程度因药物的不同而不同。复合物由疏水相互作用而稳定，并 不涉及任何共价键的形成。
[0016] 母体环糊精的化学修饰（通常在羟基）已产生有时具有改善的安全性的衍生物， 同时保持或改善环糊精的复合能力。在目前制备的许多衍生化环糊精中，只有两种看似 具有商业价值；由Janssen和其他公司商业研发的中性分子2-羟丙基衍生物（HP-0-⑶ 或HPO))、和由CyDexPharmaceuticals,Inc.研发的磺基烷基醚衍生物（SAE-0-0)或 SAE-CD)〇
[0017]
【主权项】
1. 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精（SAE-⑶）的组合物，其中所述SAE-⑶为式1的 化合物，或式1的化合物的混合物：
其中： n为4、5或6 ; Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、1?8和R9各自独立地为或(C 2_C6亚烷基）-SO3 基团， 其中&至r9基团中的至少一个独立地为-o-(c2-c 6亚烷基）-so3_基团；并且 Si、S2、S3、S4、S5、S6、S7、SjpS9各自独立地为药学可接受的阳离子。
2. 权利要求1的组合物，其中所述式1的化合物具有4-7的取代度。
3. 权利要求1的组合物，其中SAE-CD为式SAE X-R-CD (式2)的化合物，或式2化合物 的混合物，其中SAE选自磺基甲基醚、磺基乙基醚、磺基丙基醚、磺基丁基醚、磺基戊基醚和 磺基己基醚；并且 当R为a时，x为1-18， 当R为0时，x为1-21，或者 当R为y时，x为1-24。
4. 权利要求3的组合物，其中所述SAE-⑶为SBEx-0 -⑶，其中x为6. 0至7. 1。
5. 权利要求3的组合物，其中所述SAE为磺基丁基醚。
6. 权利要求1的组合物，其进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂。
7. 权利要求1的组合物，其中以药学可接受的盐的形式提供所述氯吡格雷。
8. 权利要求1的组合物，其中以光学纯或光学富集的形式提供所述氯吡格雷。
9. 权利要求1的组合物，其进一步包含酸化剂、碱化剂、抗真菌剂、抗微生物剂、抗氧化 剂、第二治疗剂、缓冲剂、疏松剂、复合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、调味剂、芳 香剂、冻干助剂、防腐剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发性调节剂、 粘度调节剂或其组合。
10. 权利要求1的组合物，其进一步包含选自以下的第二治疗剂：非留体抗炎药物、抗 凝血剂、选择性因子Xa抑制剂、直接凝血酶抑制剂、抗血小板剂、血小板聚集抑制剂、糖蛋 白Ilb/IIla抑制剂、抗镰状细胞形成剂、血液流变剂、血栓溶解剂、血栓溶解酶、合成五糖、 噻吩并吡啶类似物、组织纤溶酶原激活剂和改性组织纤溶酶原激活剂。
11. 权利要求1的组合物，其进一步包含选自以下的第二治疗剂：阿司匹林、华法林、未 分级肝素、低分子量肝素、水蛭素、阿加曲班、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、 屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、氯苄匹啶、替罗非班、依非巴特、阿昔单抗、美拉加 群、二硫酸根合水輕素（disulfatohirudin)、阿尼普酶、尿激酶、西洛他挫、双喃达莫和链激 酶。
12. 权利要求1的组合物，其中所述组合物适于口服、经口、肠内或非消化道给药。
13. 权利要求1的组合物，其中所述组合物的pH为5或更高。
14. 权利要求1的组合物，其中氯吡格雷以0. 15-20mg/mL氯吡格雷游离碱的浓度存在。
15. 权利要求1的组合物，其中所述SAE-⑶以20-600mg/mL氯吡格雷游离碱的浓度存 在。
16. 权利要求1的组合物，其中与在存在等摩尔量的羟基丙基-环糊精（HP-0 -⑶） 的条件下的氯吡格雷相比，在存在SAE-CD的情况下，所述氯吡格雷显示出改善的化学稳定 性。
17. 权利要求1的组合物，其中与在存在等摩尔量的羟基丙基-环糊精（HP-0 -⑶） 的情况下的氯吡格雷的手性反转率相比，在存在SAE-CD的情况下，所述氯吡格雷经历的手 性反转率降低。
18. 权利要求1的组合物，其中与在存在等摩尔量的羟基丙基-环糊精（HP-0 -⑶） 的情况下的氯吡格雷的降解率相比，在存在SAE-CD的情况下，所述氯吡格雷经历的降解率 降低。
19. 权利要求1的组合物在制备用于治疗患者的具有与血小板聚集相关的病因的疾 病、障碍或病症或者患者的在治疗上对氯吡格雷有反应的疾病、障碍或病症的药物中的应 用。
20. 权利要求19的应用，其中所述疾病、障碍或病症选自心肌梗死、脑卒中、患有已确 诊的外周动脉疾病（PAD)的患者的血管死亡、继发性缺血性事件、急性冠状动脉综合征（不 稳定型心绞痛/非Q波MI)、短暂性脑缺血发作、脑血管疾病、心血管疾病、心绞痛、深度静脉 血栓（DVT)、肺动脉栓塞（PE)、镰状细胞危象和心律失常。
21. 权利要求1的组合物和第二治疗剂在制备用于治疗有此需要的对象的疾病、病症 或障碍的药物中的应用。
22. 权利要求21的应用，其中所述疾病为镰状细胞危象。
23. 权利要求21的应用，其中所述第二治疗剂选自叶酸；羟基脲；NSAID ;抗生素；铁螯 合剂；支气管扩张剂；利尿剂；抗焦虑剂；a -激动剂；肼苯哒嗪；己酮可可碱；地尔硫卓；促 性腺激素释放激素类似物；己烯雌酚；和它们的组合。
24. 权利要求21的应用，其中所述第二治疗剂选自对乙酰氨基酚、抗坏血酸、阿司匹 林、阿奇霉素、布美他尼、头孢噻肟、头孢曲松、头孢菌素类、克林霉素、可待因、地拉罗司、去 铁敏、双氯芬酸、己烯雌酚、地尔硫卓、肾上腺素、红霉素、依替福林、依托度酸、非诺洛芬、芬 太尼、氟他胺、叶酸、呋塞米、促性腺激素释放激素类似物、肼苯哒嗪、氢可酮、氢化吗啡酮、 羟基脲、双羟萘酸羟嗪、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、劳拉西泮、美洛昔康、哌替啶、美 沙酮、咪达唑仑、吗啡、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、羟考酮、青霉素衍生物、青霉素、己酮可 可碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、丙氧芬、伪麻黄素、瑞芬太尼、舒林酸、特布他林、托美汀、托 拉塞米和万古霉素。
【专利摘要】本发明提供包含以游离碱或其药学可接受盐的形式存在的氯吡格雷、以及磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)的组合物。所述组合物可以为液体、混悬剂或固体组合物。其适于口服、经口或非消化道给药。SAE-CD用于帮助氯吡格雷在水性介质中的溶解和稳定。改善了氯吡格雷对水解降解、热降解和光解降解的稳定性。SAE-CD提供优于其他环糊精衍生物的改善的结果。所述包含SAE-CD的氯吡格雷的组合物可以以液体形式、固体形式、或以可复溶的粉末形式提供。可以制备即用且浓缩的液体组合物。可以任选地以澄清溶液的形式得到所述液体组合物。本文的组合物可以经口或非消化道给药，并提供大大优于经口给药且不包含SAE-CD的片剂组合物的药代动力学、药效学和/或治疗优点。
【IPC分类】A61P7-00, A61P9-00, A61P9-10, A61K31-4365, A61P9-06, A61P7-02
【公开号】CN104800210
【申请号】CN201510087052
【发明人】G·L.·莫舍, R·L.·韦德尔, K·T.·约翰逊, S·G.·马哈特哈, J·A.·科韦, D·J.·库欣
【申请人】锡德克斯药物公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2008年4月26日
【公告号】CA2685331A1, CN101686681A, CN101686681B, EP2152078A1, EP2152078A4, US8343995, US8853236, US9125945, US20100292268, US20130129700, US20150025243, WO2008134600A1, WO2008134601A1