Bmp通路抑制剂在制备卡波氏肉瘤病毒感染疾病治疗药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域；更具体地，本发明涉及BMP通路抑制剂在制备卡波氏 肉瘤病毒感染疾病治疗药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 卡波氏肉瘤病毒（Kaposi'ssarcomaassociatedherpesvirus，KSHV)，即人类痛 疫病毒8型（Humanherpesvirus-8，HHV-8)，是近年来于卡波氏肉瘤（KS)病损组织中发 现的一种新型疱疹病毒，与KS、原发性渗出性淋巴瘤（PEL)、多中心性卡斯特曼病（MCD)有 明显的相关性。KS是AIDS患者中最常见的恶性肿瘤，在接受器官移植的病人中也有较高的 发病率，其恶性程度高，甚至有广泛脏器侵犯，导致多器官功能衰竭，致死率高。在世界范围 内，KSHV在艾滋病患者中感染率在40%以上，在普通人群中的感染率则具有地域性分布特 征，一般地区人群感染率在5%左右，但在非洲撒哈拉地区感染率可达20-40%。在中国浙江、 广东、湖北等地普通人群中的KSHV感染率平均为5%，而新疆地区平均感染率则高达20. 4%， 柯尔克孜族及维族的KSHVIgG阳性率己接近非洲，分别为48%和30. 4%。不容忽视的是，我 国人群HIV-I感染者数量已超过100万人，并呈快速增长趋势。基于AIDS-KS的流行规律， 中国未来将有较多的AIDS-KS患者。
[0003] 内皮来源的纺锤形细胞（SpindleCell)是KSHV主要感染的细胞，也是主要的肿 瘤细胞。KSHV在纺锤形细胞里主要以潜伏感染形式存在，只有少部分细胞处于自发的裂解 复制中。因此，潜伏期表达的基因产物被认为是病毒致瘤的原始力量。KSHV在潜伏感染中 主要表达LANA，v-FLIP，v-Cyclin，KSHV-miRNAs等。其中LANA是最主要的病毒潜伏期蛋 白，它能抑制重要肿瘤抑制基因p53,RB-E2F的活性，LANA也能通过与GSK3b结合，稳定了 3-catenin的表达。本发明人以前的工作也证实，LANA通过抑制SellO介导的Notch胞内 段（ICN)的降解，稳定ICN表达并促进细胞增殖。然而，由于缺少KS细胞株和稳定有效的 KSHV细胞转化模型，这些信号通路在KS发生发展中的意义仍有待验证。
[0004]目前，晚期阶段的KS预后差，死亡率高，开发特异针对KS的高效靶向药物具有重 要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供BMP通路抑制剂在制备卡波氏肉瘤病毒感染疾病治疗药 物中的用途。
[0006] 在本发明的第一方面，提供BMP信号通路抑制剂在制备改善或治疗卡波氏肉瘤病 毒感染疾病的组合物中的用途。
[0007] 在一个优选例中，所述卡波氏肉瘤病毒感染疾病包括：卡波氏肉瘤，原发性渗出性 淋巴瘤，多中心性卡斯特曼病。
[0008] 在另一优选例中，所述的BMP信号通路抑制剂包括：Dorsomorphin(亦名Compound C，C24H25N5O)和WSS25;或它们的类似物。
[0009] 在本发明的另一方面，提供BMP信号通路或其通路蛋白的用途，用于筛选改善或 治疗卡波氏肉瘤病毒感染疾病的潜在物质。
[0010] 在本发明的另一方面，提供一种筛选改善或治疗卡波氏肉瘤病毒感染疾病的潜在 物质的方法，所述方法包括：
[0011] (1)用候选物质处理包含BMP信号通路或其通路蛋白的体系；
[0012] (2)检测所述体系中BMP信号通路蛋白的表达量或活性；
[0013] 其中，若所述候选物质可降低（优选显著降低，如降低20%以上，较佳的降低50% 以上；更佳的降低80%以上）BMP信号通路蛋白的表达量或活性，则表明该候选物质是改善 或治疗卡波氏肉瘤病毒感染疾病的潜在物质。
[0014] 在一个优选例中，所述筛选不包括疾病诊断或治疗方法相关的方法。
[0015] 在另一优选例中，步骤（1)包括：在测试组中，将候选物质加入到包含BMP信号通 路的体系中；和/或
[0016] 步骤（2)包括：检测测试组的体系中BMP信号通路蛋白的表达量或活性，并与对照 组比较，其中所述的对照组是不添加所述候选物质的包含BMP信号通路的体系；
[0017] 如果测试组中BMP信号通路蛋白的表达量或活性在统计学上低于（优选显著低 于，如低20%以上，较佳的低50%以上；更佳的低80%以上）对照组，就表明该候选物是改善 或治疗卡波氏肉瘤病毒感染疾病的潜在物质。
[0018] 在另一优选例中，所述的BMP信号通路是BMP-Smadl-Id通路，所述的BMP信号通 路蛋白包括：BMP(骨形成蛋白，Bonemorphologyprotein)，Smadl(SMAD家族成员 1，SMAD FamilyMemberl),Id(DNA结合抑制蛋白，InhibitorofDNAbinding)。
[0019] 在另一优选例中，所述的体系选自：细胞体系（如内源存在BMP信号通路的细胞或 细胞培养物）、亚细胞体系、溶液体系、组织体系、器官体系或动物体系。
[0020] 在另一优选例中，所述的体系是细胞体系。
[0021] 在另一优选例中，所述的体系是内源存在BMP信号通路的细胞（如KMM细胞、丽细 胞或293T细胞）。
[0022] 在另一优选例中，所述的候选物质包括（但不限于）：针对所述存在BMP信号通路 (含该通路的基因或蛋白）设计的小分子化合物，针对BMP信号通路或其上游或下游蛋白设 计的干扰分子、核酸抑制物、结合分子（如抗体或配体）等。
[0023] 在另一优选例中，所述的方法还包括：对获得的潜在物质进行进一步的细胞实验 和/或动物试验，以从候选物质中进一步选择和确定对于改善或治疗卡波氏肉瘤病毒感染 疾病有用的物质。
[0024] 在本发明的另一方面，提供一种用于改善或治疗卡波氏肉瘤病毒感染疾病的组合 物，所述的组合物含有：（I)BMP通路抑制剂；较佳地是Dorsomorphin，WSS25,或它们的类似 物；和（2)药学上可接受的载体。
[0025] 本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见 的。
【附图说明】
[0026] 图I、LANA与BMP激活的p-Smadl在核内相互作用。
[0027] A:通过串联亲和纯化（TAP)技术发现新的LANA相互作用蛋白策略示意图。B，C: 通过Co-IP验证LANA与Smadl存在相互作用。D:LANA与BMP激活的p-Smadl在核内相互 作用。
[0028] 图2、LANA通过BMP-Smadl依赖方式在转录水平上调Id表达。
[0029] A，B:LANA在转录水平上调Id家族表达；C:BMP通路抑制剂Noggin能消除LANA 对于Idl转录水平的上调作用；D:BMP2能增强LANA对Idl转录水平的上调作用；E:LANA 上调Idl启动子报告基因表达水平，但不能上调缺失Smadl结合位点的Idl启动子报告基 因表达水平；F:在Knock-downSmadl的细胞中，LANA不能上调Idl启动子报告基因表达水 平。
[0030] 图3 :LANA维持p-Smadl的表达并促进其对Idl启动子的结合。
[0031] A，B，C:LANA能显著延