作为vegf受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：作为vegf受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹唑啉衍生物、其制备方法、含有其作为活性成分的药物组合物、治疗与血管生成和/或血管渗透性增加相关的疾病的方法、其作为药物的用途及其在制备用于在温血动物例如人体内产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的药物中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和一些雌性生殖功能组件过程中起着重要的作用。与疾病相关的不需要或病理性血管生成包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波济氏肉瘤及血管瘤(haemangioma)(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管渗透性的改变认为在正常和病理生理过程中均扮演一定角色(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。确定了几种具有体外内皮细胞生长促进作用的多肽，这些多肽包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF的相反，VEGF的生长因子活性对内皮细胞有相对特异性。最近的证据显示VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast CancerResearch and Treatment，36139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。由VEGF与抗体的螯合作用产生的VEGF的拮抗作用可导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362841-844)。碱性FGF(bFGF)是血管生成的有效刺激物(例如Hayek等，1987，Biochem. Biophys.Res.Commun.147876-880)并在癌症患者的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中发现了FGF的水平升高。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在生物化学信号的跨血浆细胞膜传输中是重要的。这些跨膜分子的特征在于由通过血浆膜片段与细胞内酪氨酸激酶区域连接的细胞外配体结合区域组成。配体与受体的结合导致刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性导致受体和其他细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化引发导致各种细胞反应的信号级联。迄今为止，至少确定了十九种通过氨基酸序列同源性定义的不同RTK亚族。目前这些亚族之一由fms-样酪氨酸激酶受体-Flt-1、含激酶插入区域的受体-KDR(也称为Flk-1)及另一个fms-样酪氨酸激酶受体-Flt-4构成。这些相关的RTK、Flt-1和KDR中的两个，显示出对结合VEGF具有高亲合力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem. Biophys. Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与这些在异种细胞中表达受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状况及钙流出的变化有关。
本发明基于抑制VEGF作用的化合物的发现，其在治疗与血管生成和/或增加的血管渗透性相关的疾病中有价值，例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和包括黄斑变性的视网膜血管增生性眼病。
VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移及随后形成毛细管的细胞组织来诱发血管芽生表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，and Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，and Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.and Vassalli，J.D.，EnzymeProtein，49138-162，1996)。另外，VEGF诱导明显的血管渗透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，and Senger，D.R.，(Int. Arch. Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.and Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进其特征为病理性血管生成的高渗透性、不成熟血管网的形成。
已显示，单独激活KDR足以促进所有VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，及诱导血管渗透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，and Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.and Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gill，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.and Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
国际专利申请公开号WO 98/13354、WO 01/32651和WO01/77085描述了VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。国际专利申请公开号WO 01/21594描述了大量与本发明化合物具有不同活性的喹唑啉衍生物；WO 01/21594的化合物抑制aurora-2激酶。WO 98/13354和WO 01/32651的化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(RTK)的活性，也具有某些抗表皮生长因子(EGF)RTK的活性。国际专利申请公开号WO 02/18372和欧洲专利申请No.EP0566226描述了抑制EGF RTK的苯胺基喹唑啉。国际专利申请公开号WO 00/55141和WO 04/006846也描述了EGF RTK的抑制剂。通常WO 98/13354和WO 01/32651的化合物抗KDR比抗Flt-1更有效，通常它们抗VEGF RTK比抗EGFRTK更有效。某些VEGF RTK抑制剂的潜在问题是，已发现它们起钾通道阻滞剂的作用，在hERG测定中为阳性；这种活性可引起体内ECG(心电图)改变。
我们现在惊奇地发现，本发明化合物是有效的KDR抑制剂和/或Flt-1抑制剂以及有效的EGF RTK抑制剂，但在hERG试验中无活性或仅有微弱的活性。
本发明的一个方面提供了式I化合物或其盐或前药
其中Z为-NH-、-O-或-S-；R1代表溴或氯；R3代表C1-3烷氧基或氢；R2选自以下三组之一(i)Q1X1-其中X1代表-O-、-S-或-NR4-，其中R4为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，Q1选自以下十组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基，氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13不可为氢，Q13和Q14之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定义且不为氢，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选还含有选自N和O的杂原子，其中Q14n通过氮原子或碳原子与C1-6烷基相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；(ii)Q15W3-，其中W3代表-NQ16C(O)-、-C(O)NQ17-、-SO2NQ18-、-NQ19SO2-或-NQ20-(其中Q16、Q17、Q18、Q19和Q20各自独立代表C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4卤代烷基)，Q15为C1-6卤代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基；(iii)Q21W4C1-5烷基X1，其中X1如上文定义，W4代表-NQ22C(O)-、-C(O)NQ23-、-SO2NQ24-、-NQ25SO2-或-NQ26-(其中Q22、Q23、Q24、Q25和Q26各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q21代表C1-6卤代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基。
根据本发明的一个方面，Z为-NH-。
根据本发明的一个方面，R3为甲氧基。
根据本发明的一个方面，X1为-O-；根据本发明的一个方面，R2选自上文定义的组(i)、(ii)和(iii)的组(i)。
根据本发明的一个方面，R2选自上文定义的组(i)、(ii)和(iii)的组(ii)。
根据本发明的一个方面，R2选自上文定义的组(i)、(ii)和(iii)的组(iii)。
根据本发明的一个方面，R2选自Q1X1-其中X1如上文定义，Q1选自以下十组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基，氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13不可为氢，Q13和Q14之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定义且不为氢，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选还含有选自N和O的杂原子，其中Q14n通过氮原子与C1-6烷基相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)。
根据本发明的一个方面，R2选自Q1X1-其中X1如上文定义，Q1选自以下十组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定义，j为O或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自以下的取代基氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13不可为氢，Q13和Q14之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定义且不为氢，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选还含有选自N和O的杂原子，其中Q14n通过氮原子与C1-6烷基相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)。
根据本发明的一个方面，R2选自Q1X1-其中X1如上文定义，Q1选自以下九组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13不可为氢，Q13和Q14之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)。
根据本发明的一个方面，R2选自Q1X1-其中X1如上文定义，Q1选自以下八组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2，X1为-O-，则则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)。
本发明的一个方面提供了上文定义的式I化合物或其盐或前药，其中Z、R1和R3如上文定义，R2为Q1X1-其中X1代表-O-、-S-或-NR4-，其中R4为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，Q1选自以下十组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1和环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13和Q14之一或两者带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定义，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选还含有选自N和O的杂原子，其中Q14n与C1-6烷基通过氮原子或碳原子相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)。
本发明的另一个方面提供了式Ia的式I化合物或其盐 其中Za为-NH-、-O-或-S-；R1a代表溴或氯；R3a代表C1-3烷氧基或氢；X1a代表-O-、-S-或-NR4a，其中R4a为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R2a选自下组之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定义)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定义)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma为1或2，R6a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环可带有1或2个选自氟、羟基和甲基的取代基，R7a为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5或6元杂环，该杂环与(CH2)ma通过氮原子或碳原子相连，该杂环可带有一个或多个选自以下的取代基羟基、卤素、C1-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)；5)C1-5烷基R6a(CH2)maC(O)R8a(其中ma和R6a如上文定义，R8a为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5或6元杂环，该杂环与C(O)通过氮原子或碳原子相连，该杂环可带有一个或多个选自以下的取代基羟基、卤素、C1-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)。
本发明的另一个方面提供了式Ia的式I化合物或其盐 其中Za、R1a、R3a和X1a如上文所述，R2a选自下组之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定义)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定义)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma为1或2，R6a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环可带有1或2个选自氟、羟基和甲基的取代基，R7a为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5或6元杂环，该杂环与(CH2)ma通过氮原子或碳原子相连，该杂环可带有一个或多个选自以下的取代基羟基、卤素、C1-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)。
本发明的另一个方面提供了式Ia的式I化合物或其盐
其中Za、R1a、R3a和X1a如上文所述，R2a选自下组之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定义)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定义)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma为1或2，R6a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环可带有1或2个选自氟、羟基和甲基的取代基，R7a为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5或6元杂环，该杂环与(CH2)ma通过氮原子相连，该杂环可带有一个或多个选自以下的取代基羟基、卤素、C1-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)。
本发明的另一个方面提供了式Ia的式I化合物或其盐 其中
Za、R1a、R3a和X1a如上文所述，R2a选自下组之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定义)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定义)。
根据本发明的一个方面，R2a为C1-5烷基R5a(其中R5a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)。
根据本发明的一个方面，R2a为C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma为1或2，R6a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，该杂环可带有1或2个选自氟、羟基和甲基的取代基，R7a为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5或6元杂环，该杂环与(CH2)ma通过氮原子或碳原子相连，该杂环可带有一个或多个选自以下的取代基羟基、卤素、C1-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)。
根据本发明的一个方面，Za为-NH-。
根据本发明的一个方面，R3a为甲氧基。
根据本发明的一个方面，X1a为-O-；本发明的另一个方面提供了式Ib化合物或其盐或前药
其中Z、R1和R3如上文定义，R2b选自以下三组之一(i)Q1bX1-其中X1如上文定义，Q1b选自以下十组之一1)Q2b(其中Q2b为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2b带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1b为Q2b且X1为-O-，则Q2b必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1和Q2如上文定义)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定义)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13b和Q14b各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，
条件是Q13b不可为氢，且Q13b和Q14b之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基和C1-6氟代烷基磺酰基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n(其中Q13和Q14n如上文定义)；(ii)Q15W3-(其中W3和Q15如上文定义)；(iii)Q21W4C1-5烷基X1(其中X1、W4和Q21如上文定义)。
根据本发明的另一个方面，R2b选自Q1bX1-其中X1如上文定义，Q1b选自以下十组之一1)Q2b(其中Q2b为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2b带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1b为Q2b且X1为-O-，则Q2b必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定义)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定义)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定义)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13b和Q14b各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13b不可为氢，Q13b和Q14b之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定义且不为氢，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选包含选自N和O的其它杂原子，其中Q14n与C1-6烷基通过氮原子相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)。
根据本发明的另一个方面，R2b选自Q1bX1-其中X1如上文定义，Q1b选自以下八组之一1)Q2b(其中Q2b为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或者Q2b带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1b为Q2b且X1为-O-，则Q2b必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定义)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定义)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定义)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)。
根据本发明的另一个方面，R2b选自Q1bX1-其中X1如上文定义，Q1b选自以下十组之一1)Q2b(其中Q2b为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2b带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1b为Q2b且X1为-O-，则Q2b必须带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个上文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定义)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定义)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定义)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2b如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13b和Q14b各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13b不可为氢，Q13b和Q14b之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n(其中Q13和Q14n如上文定义)。
根据本发明的一个方面，R2b选自Q1bX1-其中X1如上文定义，Q1b选自以下十组之一1)Q2b(其中Q2b为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2b带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定义)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定义)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定义)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定义)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如上文定义，j为0或1，k为0或1，Q13b和Q14b各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，该环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，该杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13b不可为氢，Q13b和Q14b之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13b-C(O)-C1-4烷基Q14b(其中Q13b和Q14b如上文定义，条件是Q13b不可为氢，Q13b和Q14b之一或两者必须为上文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，该杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，该杂环基团任选带有1或2个选自上文定义取代基的其它取代基)。
本发明的具体化合物包括1)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，2)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，3)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，4)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，5)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，6)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，7)7-({1-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，8)(3S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，9)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基}哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，10)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(N-甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，11)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，12)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，13)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，14)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3R)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，15)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3S)-1-[N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，16)4-(4-溴-2-氟苯胺基-6-甲氧基-7-{3-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]丙氧基}喹唑啉，17)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉，和它们的盐。
为避免疑问，应理解在本说明书中当基团由“上文定义的”限定时，所述基团包括首先出现的和最广的定义，以及该基团的各种和所有优选定义。
在本说明书中，除另有说明外，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是涉及到个别烷基例如“丙基”时，仅特指直链型。类似惯例应用于其他一般术语。除另有说明外，术语“烷基”有利地指具有1-6个碳原子的链，优选1-4个碳原子。本文中所使用的术语“烷氧基”，除另有说明外，包括“烷基”-O-基团，其中“烷基”如上文所定义。本文中所使用的术语“芳基”，除另有说明外，包括指C6-10芳基，如果需要，该基团可带有一个或多个选自以下的取代基卤素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如上文所定义)。本文中所使用的术语“芳氧基”，除另有说明外，包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”如上文所定义。本文中所使用的术语“磺酰氧基”指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”如上文所定义。本文中所使用的术语“烷酰基”，除另有说明外，包括甲酰基和烷基C＝O基团，其中“烷基”如上文所定义，例如C2烷酰基为乙酰基且指CH3C＝O，C1烷酰基为甲酰基且指CHO。丁酰基指CH3-CH2-CH2-C(O)，异丁酰基指(CH3)2CH-C(O)。在本说明书中，除另有说明外，术语“烯基”包括直链和支链烯基，但是涉及到个别烯基例如2-丁烯基时，仅特指直链型。除另有说明外，“烯基”有利地指具有2-5个碳原子的链，优选3-4个碳原子。在本说明书中，除另有说明外，术语“炔基”包括直链和支链炔基，但是涉及到个别炔基例如2-丁炔基时，仅特指直链型。除另有说明外，术语“炔基”有利地指具有2-5个碳原子的链，优选3-4个碳原子。除另有说明外，术语“卤代烷基”指带有一个或多个卤素基团的上文定义的烷基，例如三氟甲基。
在本发明内，应理解，式I化合物或其盐可存在互变异构现象，本说明书中的结构式图可仅代表可能的互变异构形式之一。应理解，本发明包括抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式，并且不仅仅限于结构式图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可仅代表可能的互变异构形式之一，并且应理解，本说明书包括所画化合物所有可能的互变异构形式，而不只是本文中已可能图示的形式。
将认识到式I化合物或其盐可能具有不对称碳原子。该不对称碳原子也涉及上述互变异构现象，并且应理解，本发明包括任何手性形式(包括纯对映异构体、scalemic和外消旋混合物)以及任何抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的互变异构形式，并且不仅限于任何一种结构式图中所用到的互变异构形式或手性形式。应理解，本发明包括所有抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的旋光异构体和非对映异构体。还应理解，以手性化合物(R，S)命名表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映异构体。在名称中没有(R，S)、(R)或(S)的情况下，应理解，该名称指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含任何相对比例的R和S对映异构体，而外消旋混合物含50∶50的R和S对映异构体。
也应理解，某些式I化合物及其盐可以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在，例如水合物形式。应理解，本发明包括所有这种抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的溶剂化物形式。
为避免任何疑问，应理解当X1为-NR4-时，是带有R4基团的氮原子与喹唑啉环和Q1相连，类似惯例用于类似的基团。当W1为例如式-NQ3C(O)-的基团时，是带有Q3基团的氮原子与C1-5烷基相连，羰基(C(O))与Q2相连，而当W1为例如式-C(O)NQ4-的基团时，是羰基与C1-5烷基相连，带有Q4基团的氮原子与Q2相连。类似惯例用于其它两原子W1连接基团如-NQ6SO2-和-SO2NQ5-。类似惯例用于其它基团。还应理解，当X1代表-NR4-，R4为C1-3烷氧基C2-3烷基时，是C2-3烷基部分与X1的氮原子相连，类似惯例用于其它基团。
为避免任何疑问，应理解式I化合物中当Q1为例如式C1-4烷基W2C1-4烷基Q2的基团时，是末端C1-4烷基部分与X1相连，X1又与喹唑啉环相连，类似地，当Q1为例如式C2-5烯基Q2的基团时，是C2-5烯基部分与X1相连，类似惯例用于其它基团。当Q1为基团1-Q2丙-1-烯-3-基时，是第一个碳与Q2相连，第三个碳与X1相连，类似惯例用于其它基团。
为避免任何疑问，应理解式I化合物中当Q1为例如Q2，Q2为带有基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D的吡咯烷基环时，是-O-或C1-4烷基与吡咯烷基环相连，除非f和g均为0，此时环D与吡咯烷基环相连，类似惯例用于其它基团。
为避免任何疑问，应理解当Q2带有C1-4氨基烷基取代基时，是C1-4烷基部分与Q2相连，而当Q2带有C1-4烷基氨基取代基时，是氨基部分与Q2相连，类似惯例用于其它基团。
为避免任何疑问，应理解当Q2带有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基时，是C1-4烷基部分与Q2相连，类似惯例用于其它基团。
为避免任何疑问，应理解当R2为基团Q15W3时，是W3与喹唑啉环相连。
为避免任何疑问，应理解当R2为基团Q21W4C1-5烷基X1时，是X1与喹唑啉环相连。
为避免任何疑问，应理解当本文将短语“5-6元饱和或部分不饱和杂环基团”用于值，例如Q2、环D、Q13、Q14和Q14n时，其不包括值吡啶酮。因此Q2、环D、Q13、Q14和Q14n不可为吡啶酮。
式I化合物可以前药形式给予，前药在人体或动物体内降解，产生式I化合物。前药的实例包括式I化合物的体内可水解酯。
前药的各种形式是本领域已知的。这种前药衍生物的实例参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，et al.编(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，Chapter 5″Design和Application of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
包含羟基的式I化合物的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环形酯)和a-酰氧基烷基醚和相关化合物，其作为酯体内水解的结果，降解产生母体羟基基团。a-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(产生碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基、N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括吗啉代和1-哌嗪基(piperazino)，环氮原子通过亚甲基与苯甲酰基环的3-或4-位相连。
本发明涉及上文定义的式I化合物以及其盐。用于药物组合物的盐是药物可接受盐，但是其他盐可用于式I化合物及其药物可接受盐的制备。本发明的药物可接受盐例如可包括上文定义的式I化合物的酸加成盐，该化合物具有足够的碱性以形成这种盐。这种酸加成盐包括，例如，与提供药物可接受阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如与卤化氢(尤其是盐酸或氢溴酸，其中特别优选盐酸)或与硫酸或磷酸、或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。另外，当式I化合物具有足够酸性时，可与提供药物可接受阳离子的无机或有机碱形成药物可接受盐。这种与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式I化合物或其盐及其他本发明化合物(如本文所定义)可通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。这种方法包括，例如，在国际专利申请公开号WO 98/13354和WO 01/32651、WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和在欧洲专利申请公开No.0520722、0566226、0602851和0635498中说明的方法。这种方法也包括，例如，固相合成。提供这种方法作为本发明的其它特征，如下文中的描述。必需原料可通过有机化学的标准方法获得。这种原料的制备描述于所附非限制性实施例中。或者必需原料可通过所例举的有机化学技术人员常规技能范围内的类似方法获得。
因此以下方法(a)至(f)和(i)至(iv)构成本发明的其它特征。
式I化合物的合成(a)可通过使式II化合物与式III化合物反应 (其中R2和R3如上文定义，L1为可置换部分)， (其中R1和Z如上文定义)，获得式I化合物和其盐，可制备式I化合物和其盐。方便的可置换部分L1为例如卤素、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
该反应有利地在酸或碱的存在下进行。这种酸为例如无水无机酸如氯化氢。这种碱为例如有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者这种碱为例如碱金属氢化物例如氢化钠，或碱金属或碱土金属的氨化物，例如氨基化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如链烷醇或酯，如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯，卤化物溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳烃溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在例如10-150℃，优选在20-80℃温度范围内进行。
本发明的化合物可从该方法以游离碱形式获得，或者可以以式H-L1酸的盐的形式获得，其中L1具有上文定义的含义。当希望从盐获得游离碱时，盐可使用传统方法用上文定义的碱处理。
当需要获得酸式盐时，游离碱可用酸用常规方法处理，例如卤化氢如盐酸、硫酸、磺酸如甲磺酸、或羧酸如乙酸或柠檬酸。
(b)方便地在上文定义的碱存在下，通过使式IV化合物与式V化合物反应，可制备式I化合物和其盐 (其中Z、R1和R3如上文定义)，R5-L1(V)(其中R5为Q1、Q15或Q21W4C1-5烷基，X2为X1或W3，L1如上文定义)；L1为可置换部分，例如卤素或磺酰氧基，例如溴或甲磺酰氧基。方便地L1为基团O-+P(Y)3(其中Y为丁基或苯基)，这种情况下式V化合物方便地原位形成。反应优选在碱(如上文方法(a)中的定义)存在下进行，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文方法(a)中的定义)存在下，有利地在例如10-150℃的温度范围内，方便地在约50℃。
(c)可通过使式VI化合物与式VIIa-c化合物反应，制备式I化合物和其盐 Q1-X1-H (VIIa)Q15-W3-H (VIIb)Q21-W4-C1-5烷基-X1-H (VIIc)(其中L1、R1、R3、Z、Q1、Q15、Q21W3、W4和X1全部如上文定义)。反应可方便地在碱存在下进行(如上文在方法(a)中定义)，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在例如10-150℃的温度范围内，方便地在约100℃。
(d)可通过去保护式VIII化合物，制备式I化合物和其盐 其中R1、R3和Z全部如上文定义，R6代表保护的R2基团，其中R2如上文定义，但还带有一个或多个保护基团P2。保护基团P2的选择在有机化学人员的标准知识以内，例如包括在标准教科书如″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″T.W.Greene和R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991中。优选P2为保护基团例如氨基甲酸酯(烷氧基羰基)(例如叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、环丁氧基羰基、丙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、烯丙氧基羰基或苄氧基羰基)。更优选P2为叔丁氧基羰基。反应优选在酸存在下进行。这种酸例如为无机酸如氯化氢、溴化氢或有机酸如三氟乙酸、三氟甲磺酸。反应可在惰性溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷和痕量水存在下进行。反应方便地在例如10-100℃的温度范围内进行，优选在20-80℃范围内。
(e)可通过将取代基加入式IX化合物，制备式I化合物和其盐 其中R1、R3和Z全部如上文定义，R7代表仍待由其最终取代基取代的R2基团。
例如当R2包含带有取代基的杂环时，可能在上述方法(a)后使用有机化学的标准方法加入取代基。因此例如上文定义但其中R2包含未取代杂环的式II化合物可与上文定义的式III化合物反应，获得其中R2包含未取代杂环的中间体化合物。然后可使用标准有机化学技术在R2中的杂环上取代该中间体化合物，获得式I的最终化合物。
中间体的合成(i)其中L1为卤素的式III化合物和其盐例如可通过卤化式X化合物而制备
(其中R2和R3如上文定义)。
方便的卤化剂包括无机酰卤，例如亚硫酰氯、三氯化磷(III)、三氯氧化磷(V)和五氯化磷(V)。卤化反应方便地在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤化物溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烃溶剂例如苯或甲苯。该反应方便地在例如10-150℃的温度范围内进行，优选在40-100℃范围内。
式X化合物和其盐可例如通过使式XI化合物与上文定义的式VII化合物反应而制备 (其中R3和L1如上文定义)。该反应可方便地在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下进行，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下进行，有利地在例如10-150℃的温度范围内，有利地在约100℃。
式X化合物和其盐可通过环化式XII化合物而制备 (其中R2和R3如上文定义，A1为羟基、烷氧基(优选C1-4烷氧基)或氨基)，从而形成式X化合物或其盐。环化可通过使其中A1为羟基或烷氧基的式XII化合物与甲酰胺或其等价物反应，有效地导致环化，从而获得式X化合物或其盐，例如氯化[3-(二甲基氨基)-2-氮杂丙-2-烯亚基]二甲基铵。该环化方便地在作为溶剂的甲酰胺存在下进行，或在惰性溶剂或稀释剂(例如醚如1，4-二烷)存在下进行。该环化方便地在升高的温度下进行，优选在80-200℃范围内。式X化合物也可通过使其中A1为氨基的式XII化合物与甲酸或其等价物环化而制备，有效地导致环化，从而获得式X化合物或其盐。有效导致环化的甲酸等价物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。环化方便地在催化量的无水酸(例如磺酸如对甲苯磺酸)存在下，并且在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤化物溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳、醚例如二乙醚或四氢呋喃或芳烃溶剂例如甲苯。环化方便地在例如10-100℃的温度范围内进行，优选在20-50℃的范围内。
式XII化合物和其盐可通过还原式XIII化合物中的硝基而制备 (其中R2、R3和A1如上文定义)，获得上文定义的式XII化合物。硝基的还原可方便地通过任何已知用于这种转化的方法进行。还原可通过例如在上文定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在有效催化氢化反应的金属例如钯或铂存在下，氢化硝基化合物的溶液而进行。其它还原剂为，例如，活化的金属如活化的铁(例如通过用酸如盐酸的稀溶液冲洗铁粉产生)。因此，例如，还原可通过在溶剂或稀释剂例如水和醇(例如甲醇或乙醇)的混合物存在下，加热硝基化合物和活化的金属至例如50-150℃的温度范围内而进行，方便地在约70℃。
例如可通过使式XIV化合物
(其中R3、L1和A1如上文定义)与上文定义的式VII化合物反应，获得式XIII化合物，制备式XIII化合物和其盐。式XIV化合物和式VII化合物的反应方便地在上文方法(c)所述的条件下进行。
例如可通过使式XV化合物 (其中R3、X2和A1如上文定义)与上文定义的式V化合物反应，得到上文定义的式XIII化合物，制备式XIII化合物和其盐。式XV化合物和式V化合物的反应方便地在上文方法(b)所述的条件下进行。
例如可通过使式XVI化合物 (其中R3和X2如上文定义，L2代表可置换的保护部分)与上文定义的式V化合物反应，制备式II化合物和其盐，从而获得其中L1由L2表示的式II化合物。
方便地使用式XVI化合物，其中L2代表苯氧基，如果需要其可带有最多5个取代基，优选最多2个取代基，所述取代基选自卤素、硝基和氰基。该反应可方便地在上文方法(b)所述的条件下进行。
上文定义的式XVI化合物和其盐例如可通过去保护式XVII化合物而制备 (其中R3、X2和L2如上文定义，P1代表酚羟基保护基团)。酚羟基保护基团P1的选择在有机化学家的标准知识内，例如包含在标准教科书例如″Protective Groups in Organic Synthesis″T.W.Greene和R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991内，包括醚(例如甲基、甲氧基甲基、烯丙基和苄基，以及被最多两个选自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的苄基)、甲硅烷基醚(例如叔丁基联苯基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、酯(例如乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲酯和苄酯以及被最多两个选自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的苄酯)。去保护可通过文献中公知的技术进行，例如当P1代表苄基时，去保护可通过氢解或用三氟乙酸处理来进行。
除去这种酚羟基保护基团可通过任何已知用于这种转化的方法进行，包括例如上文所述的标准教科书中描述的反应条件，或通过相关方法进行。反应条件优选为产生羟基衍生物而在起始化合物或产物内的其它位置没有不需要反应的条件。例如，当保护基团P1为乙酸酯时，转化可方便地通过用上文定义的碱处理喹唑啉衍生物而进行，所述碱包括氨和其单烷基化和二烷基化衍生物，优选在质子溶剂或助溶剂如水或醇(例如甲醇或乙醇)存在下进行。这种反应可在其它上文定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在0-50℃的温度范围内进行，方便地在约20℃。
如果需要，一种式II化合物可转化为另一种其中L1部分不同的式II化合物。因此例如其中L1不为卤素(例如为任选取代的苯氧基)的式II化合物可转化为其中L1为卤素的式II化合物，通过水解式II化合物(其中L1不为卤素)，获得上文定义的式X化合物，然后通过将卤素引入如上文定义获得的式X化合物，获得其中L1代表卤素的式II化合物。
(ii)上文定义的式IV化合物和其盐可通过例如以上(i)中描述的方法，通过去保护式XVIII化合物而制备 (其中R1、R3、P1、X2和Z如上文定义)。
式XVIII化合物和其盐可通过使上文定义的式XVII化合物和式III化合物在以上(a)中所述条件下反应而制备，获得式XVIII化合物或其盐。
(iii)上文定义的式VI化合物和其盐可通过使式XIX化合物 (其中R3和L1如上文定义，4位和7位的L1可相同或不同)与上文定义的式III化合物反应而制备，该反应例如通过上文(a)中描述的方法进行。
(iv)式VIII化合物可通过使上文定义的式IV化合物与式XX化合物在以上(b)中所述条件下反应而制备R6-L1(XX)其中R6和L1如上文定义，获得式VIII化合物或其盐。该反应优选在碱(如上文在方法(a)中定义)存在下进行，有利地在惰性溶剂或稀释剂(如上文在方法(a)中定义)存在下，有利地在例如10-150℃的温度范围内，方便地在20-50℃范围内。
当需要式I化合物的药物可接受盐时，例如，可通过使所述化合物与例如酸用常规方法反应获得，该酸具有药物可接受的阴离子。
本文某些中间体是新的，这些作为本发明的另一方面出现。
期望鉴定的化合物有效抑制与VEGF受体(如Flt和/或KDR)相关的酪氨酸激酶活性，有效抑制与EGF受体相关的酪氨酸激酶活性，在hERG试验中无活性或仅有微弱活性，这是本发明的主题。
这些性质例如可用一种或多种下列方法评价(a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验本试验确定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。编码VEGF或表皮生长因子(EGF)受体胞质域的DNA可通过全基因合成(EdwardsM，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通过克隆获得。然后它们可以在合适的表达系统中表达，以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如发现通过在昆虫细胞中表达重组蛋白获得的VEGF和EGF受体胞质域显示内在的酪氨酸激酶活性。在VEGF受体Flt-1(Genbank检索号X51602)的情况下，从cDNA中分离出Shibuya等(Oncogene，1990，5519-524)描述的从甲硫氨酸783开始并包括终止密码子的编码大部分胞质域的1.7kb DNA片段，并且将其克隆入杆状病毒置换型载体(例如pAcYM1(参见The BaculovirusExpression SystemA Laboratory Guide，L. A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(得自InvitrogenCorporation))。该重组构建物与病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共转染至昆虫细胞中(例如草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)21(Sf21))，以制备重组杆状病毒。(重组DNA分子的装配方法及重组杆状病毒的制备和使用的详细内容可查阅标准教材例如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold SpringHarbour Laboratory Press及O′Reilly等，1992，Baculovirus ExpressionVectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，New York)。对用于试验的其他酪氨酸激酶，由甲硫氨酸806开始的胞质片段(KDR，Genbank检索号L04947)和由甲硫氨酸668开始的胞质片段(EGF受体，Genbank检索号X00588)可以类似的方式克隆和表达。
为表达cFlt酪氨酸激酶活性，Sf21细胞用噬斑纯cFlt重组病毒以感染复数3感染，并于48小时之后收获。所收获的细胞用冰冷却的磷酸缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，然后再悬浮在冰冷却的HNTG/PMSF中(20mM HepespH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v Triton×100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇-双(β氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mMPMSF(苯甲磺酰氟)；在使用之前从新鲜配制的100mM甲醇溶液加入PMSF)，每1千万个细胞使用1ml HNTG/PMSF。该悬浮液以13,000rpm于4℃离心10分钟，移出上清液(酶储液)并于-70℃以等分试样储存。在该试验中通过用酶稀释剂(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原钒酸钠，0.1％v/v Triton×100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释，滴定各新批次的储存酶。对典型的批次，储存酶用酶稀释剂稀释2000倍，各试验孔使用50μl稀释酶。
底物溶液的储液由含酪氨酸的无规共聚物制备，例如聚(谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸)6∶3∶1(Sigma P3899)，以1mg/ml PBS储液储存于-20℃，并用PBS稀释500倍用于板涂覆。
试验的前一天，将100μl稀释的底物溶液分配到所有试验板的孔中(Nunc maxisorp 96-孔免疫板)，密封并于4℃放置过夜。
试验当天，弃去底物溶液并用PBST(含0.05％v/v吐温20的PBS)洗涤该试验板各孔一次，并用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
受试化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释，将25μl稀释的化合物转移至洗过的试验板各孔中。“总”对照孔含10％DMSO代替化合物。除了不含ATP的氯化锰(II)“空白”对照孔外，将25微升含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的40mM氯化锰(II)加入到所有试验孔中。为了开始该反应，向各孔中加入50μl新鲜稀释的酶并将板于室温温育20分钟。然后弃去液体并用PBST洗涤各孔两次。向各孔中加入100微升用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀释6000倍的小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.产品05-321)，板在室温下温育1小时，然后弃去液体并用PBST洗涤各孔两次。加入100微升用含0.5％w/v BSA的PBST稀释500倍的辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的绵羊抗小鼠Ig抗体(Amersham产品NXA 931)，板在室温下温育1小时，然后弃去液体并用PBST洗涤各孔两次。向各孔中加入100微升2，2′-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，该溶液用一片50mg ABTS片(Boehringer 1204521)溶于50ml新鲜配制的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(用1粒含过硼酸钠(PCSB)的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液胶囊(SigmaP4922)/100ml蒸馏水制备)新鲜配制。然后板室温温育20-60分钟，直到用读板分光光度计于405nm测定的“总”对照孔的光密度值大约为1.0。“空白”(无ATP)和“总”(无化合物)对照值用于确定产生50％酶活性抑制的受试化合物的稀释范围。
(b)体外HUVEC增殖试验本试验确定受试化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的生长因子刺激增殖的能力。
HUVEC细胞分离在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中，并在96孔板中以1000细胞/孔的浓度在MCDB 131+2％v/vFCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中培养(2-8代)。最少4小时后，给予它们适当的生长因子(即VEGF 3ng/ml、EGF 3ng/ml或b-FGF0.3ng/ml)和化合物。然后该培养物于37℃和7.5％二氧化碳温育4天。在第4天，培养物用1μCi/孔的氚代胸苷(Amersham产品TRA 61)脉冲(pulse)，温育4小时。细胞用96孔板收获仪(Tomtek)收获，然后β板计数器测定氚的结合。以cpm表示的结合至细胞中的放射性用于测定化合物对生长因子刺激细胞增殖的抑制。
(c)体内实体瘤疾病模型本试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
在雌性无胸腺Swiss nu/nu小鼠的胁腹，通过皮下注射100μlMatrigel 50％(v/v)无血清培养基溶液中的1×106CaLu-6细胞/小鼠，建立CaLu-6肿瘤异种移植模型。细胞移植十天后，将小鼠分组，一组8-10只，以获得可比较的组平均体积。用游标卡尺测量肿瘤，按公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)计算体积，其中长度为最长直径，宽度为垂直于最长直径的直径。受试化合物每天经口给药一次，连续至最少21天，对照动物接受化合物稀释剂。肿瘤每周测量两次。通过比较对照组和治疗组的平均肿瘤体积，计算生长抑制的水平，采用Students T检验和/或Mann-Whitney Rank Sum检验确定统计学显著性。当p＜0.05时，认为化合物治疗的抑制作用有显著性。
(d)hERG-编码的钾通道抑制试验本试验测定受试化合物对流经人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related-gene(hERG))-编码钾通道的尾电流的抑制能力。
使表达hERG-编码通道的人胚肾(HEK)细胞生长于Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich目录编号M2279)中，补充10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)，10％M1无血清补充物(Egg Technologies；产品编号70916)及0.4mg/ml遗传霉素G418(Sigma-Aldrich；目录编号G7034)。各试验前一天或两天，用Accutase(TCS Biologicals)以标准组织培养方法从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于放在12孔板孔中的玻璃盖玻片上，并用2ml生长培养基覆盖。
对各细胞记录，将含细胞的玻璃盖玻片于室温(～20℃)置于含浴液(见下)的Perspex室的底部。将该室固定于反转的相差显微镜台上。将盖玻片置于该室之后，立即将浴液从重力进料储器中以～2ml/min的速率灌注进该室2分钟。之后，停止灌注。
用移液管溶液(见下文)充满用P-97微量移液管拉出器(SutterInstrument Co.)由硼硅酸盐玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制备的膜片移液管。将移液管与膜片钳放大器顶台(Axopatch 200B，AxonInstruments)通过银/氯化银丝连接。该顶台基与地电极连接。这由植入含0.85％氯化钠的3％琼脂的银/氯化银丝组成。
以膜片钳术的全细胞构型记录细胞。在-80mV的维持电压(由放大器设置)下完成“插入(break-in)”及适当调节串联电阻和电容控制器后，用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设置维持电压(-80mV)及传送电压方案。该方案每15秒应用一次，由1秒至+40mV步幅和其后的1秒至-50mV步幅组成。响应各施加电压方案的电流由放大器以1kHz低通滤波。然后获得过滤的信号，在线用模拟-数字转化器将来自放大器的模拟信号数字化。然后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获该数字化信号。在维持电压和间距至+40mV期间，电流以1kHz采样。然后对剩余电压方案将采样速率设置为5kHz。
浴液和移液管溶液的组成、pH和摩尔渗透压浓度列表如下。
用Clampex软件(Axon Instruments)在线记录在+40mV至-50mV步幅之后的hERG-编码钾通道尾电流振幅。尾电流振幅稳定之后，将含受试物质载体的浴液应用于细胞。如果载体的应用对尾电流振幅无明显影响，就建立该化合物的累积浓度效应曲线。
在特定浓度的受试化合物存在下，通过将由尾电流振幅表达为在载体存在下的百分比，定量各浓度受试化合物的作用。
通过使用标准数据拟合软件包，将构成浓度-效应曲线的抑制百分比值拟合至四参数Hill方程，确定受试化合物的效力(IC50)。如果在最高试验浓度所观察的抑制水平未超过50％，就未产生效力，因此引用该浓度下的抑制百分比值。
虽然式I化合物的药理性质随结构变化而变化，一般而言，式I化合物所具有的活性可在一个或多个上述试验(a)、(b)和(c)中以下列浓度或剂量证明试验(a)-IC50，例如在＜5μM范围内；试验(b)-IC50，例如在0.001-5μM范围内；试验(c)-活性，例如在0.1-100mg/kg范围内；本申请的实施例1化合物在酶试验(a)中的IC50值为抗KDR，0.029μM；抗Flt-1，0.49μM；抗EGFR，0.072μM。
在HUVEC试验(b)中，本申请的实施例1化合物具有的IC50值为对于VEGF，0.0114μM，对于EGF，0.1。
本申请的实施例1化合物在hERG试验(d)中具有1.5μM的IC50。
根据本发明的再一方面，提供了包含上文定义的式I化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受赋形剂或载体的药物组合物。
组合物可为适用于口服给药的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合吸入给药的形式(例如微小分散粉末或液体气溶胶)、适合吹入给药的形式(例如微小分散粉末)、适合肠胃外注射的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输液的无菌溶液、混悬液或乳液)、适合局部给药的形式(例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬液)或适合直肠给药的形式(例如栓剂)。通常上述组合物可用常规赋形剂，以常规方法制备。
本发明组合物有利地以单位剂型存在。正常地化合物将以每平方米动物体表面积5-5000mg范围内的单位剂量，即约0.1-100mg/kg给予温血动物。单位剂量预期在例如1-100mg/kg范围内，优选1-50mg/kg，这通常提供了治疗有效剂量。单位剂型例如片剂或胶囊剂通常含例如1-250mg活性成分。
根据本发明的再一方面，提供了上文定义的式I化合物或其药物可接受盐在人体或动物体治疗方法中的用途。
本发明进一步的特征是用作药物的式I化合物或其药物可接受盐，合适地讲，是用作在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低效果的药物的式I化合物或其药物可接受盐。
因此根据本发明的再一方面，提供了式I化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低效果。
根据本发明的进一步特征，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I化合物或其药物可接受盐。
如上所述，治疗或预防特定疾病所需的剂量大小将随治疗的宿主、给药途径和待治疗疾病的严重程度变化。优选采用日剂量范围在0.1-50mg/kg。然而必要时日剂量将随待治疗宿主、具体给药途径和待治疗疾病的严重程度变化。因此可由治疗任何具体患者的从业人员确定最佳剂量。
上文定义的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗可作为单独的疗法应用，或除了本发明化合物外还包括一种或多种其他物质和/或疗法应用。这种联合治疗可通过同时、依次或分别给予治疗的各组分来实现。在医疗肿瘤学领域，使用不同形式治疗的组合治疗各癌症患者是正常的实践。在医疗肿瘤学中，除了上文定义的抗血管生成和/或血管渗透性降低治疗外，这种联合治疗的其他组分可为手术、放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括三个主要类别的治疗药物(i)其他抗血管生成药物，例如抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，和通过与上文所定义不同的机理起作用的药物(例如利诺胺、整合蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、razoxin、沙利度胺)，及包括血管靶向药物(例如磷酸考布他汀及在国际专利申请WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物，及在国际专利申请公布号WO 99/02166中描述的血管破坏剂，所述文件的全部公开内容通过引用结合到本文中，(例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯))；(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole、依西美坦)，抗孕激素药物、抗雄激素剂(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)，LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林)，5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)，抗侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)及生长因子功能抑制剂(这种生长因子包括例如血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子)，这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)及6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；及(iii)如用于内科肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂例如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、替加氟、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如安慈拉环素类如阿霉素、争光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨及紫杉醇(taxoids)如泰素、泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安丫啶、托泊替康、喜树碱及伊立替康)；也包括酶类(例如天冬酰胺酶)；及胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞)；及另外类型的化学治疗药物包括(iv)生物反应修饰剂(例如干扰素)；(v)抗体(例如依决可单抗)；(vi)反义疗法，例如直接作用于如上所列靶的疗法，例如抗-ras反义药物ISIS 2503；(vii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，及增加患者对化学疗法或放射疗法例如多重耐药基因疗法耐受性的方法；及(viii)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法及使用抗基因型抗体的方法。
例如，该联合治疗可通过同时、依次或分别给予上文定义的式I化合物及WO 99/02166中描述的血管靶向剂例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯(WO 99/02166的实施例1)来实现。
从WO 01/74360可知，抗血管生成剂可与抗高血压药组合。本发明化合物也可与抗高血压药联合给药。抗高血压药是降低血压的药物，参见WO 01/74360，其通过引用结合到本文中。
因此根据本发明，提供了治疗血管生成相关疾病的方法，该方法包括给予温血动物例如人类有效量的本发明化合物或其药物可接受盐与抗高血压药的组合。
根据本发明的其它特征，提供了本发明化合物或其药物可接受盐与抗高血压药的组合在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物例如人类与血管生成相关疾病。
根据本发明的其它特征，提供了治疗温血动物例如人中血管生成相关疾病的药物组合物，该组合物包含本发明化合物或其药物可接受盐与抗高血压药。
根据本发明的再一方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药物可接受盐与抗高血压药的组合。
根据本发明的再一方面，提供了本发明化合物或其药物可接受盐与抗高血压药的组合在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低效果。
优选的抗高血压药有钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)、利尿剂、β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)、血管舒张药和α-肾上腺素能受体阻断剂(α-阻断剂)。特定的抗高血压药有钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)和β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)，尤其是钙通道阻断剂。
如上所示，本发明中所定义化合物的目的在于其抗血管生成和/或血管渗透性降低作用。这种本发明化合物预期可用于广泛的疾病，包括癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病包括与年龄有关的黄斑变性。癌症可影响任何组织，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。具体地说这种本发明化合物预期有利地减慢例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤的生长。更具体地说，这种本发明化合物预期可抑制与VEGF相关的任何形式癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如与VEGF相关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散明显依赖于VEGF的肿瘤，包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。
在本发明的另一个方面，预期式I化合物抑制与EGF相关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散明显依赖EGF的肿瘤。
在本发明的另一个方面，预期式I化合物抑制与VEGF和EGF两者相关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散明显依赖VEGF和EGF的肿瘤，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。
除了在治疗药物中的用途外，式I化合物及其药物可接受盐也作为新治疗药物研究的一部分，用作开发和标准化体外和体内测试系统中的药理工具，该系统用于在实验室动物例如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中评价VEGF受体酪氨酸激酶活性。
应理解，无论本说明书中何处使用到术语“醚”，均指二乙醚。
除另有规定外，本发明现通过下列非限定性实施例举例说明(i)蒸发用旋转蒸发真空进行，并且后处理步骤在过滤除去残留固体例如干燥剂后进行；
(ii)操作在室温下，即温度在18-25℃范围内并在惰性气体例如氩气氛中进行；(iii)柱色谱(通过快速方法)和中压液相色谱(MPLC)用获自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行；(iv)产率仅示例性给出，并且不必是最高可达到的产率；(v)熔点未经校正，并且用Mettler SP62自动熔点测定仪、油浴测定仪或Koffler热板测定仪测定。
(vi)式I终产物的结构用核磁共振(NMR)(通常是质子)和质谱技术确证；质子磁共振化学位移值以δ测定，峰的多重性表示如下s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重烽；(vii)中间体通常不全部表征，并且纯度通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析估计；(viii)HPLC按2种不同条件进行1)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，20-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脱5分钟。流速1.4ml/分。
检测U.V.在254nm及光散射检测；2)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，0-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脱7分钟。流速1.4ml/分。
检测U.V.在254nm及光散射检测。
(ix)石油醚指沸点在40-60℃之间的级分。
(x)已使用以下缩写DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜TFA 三氟乙酸THF四 氢呋喃LC-MS HPLC偶联质谱实施例1 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(0.9g，1.95mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.89g，2.34mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(241mg，2.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二异丙基乙胺(0.68ml，3.90mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水和2N氢氧化钠洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中2.5％的7N氨水)获得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-({1-[N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(750mg，70％)的白色固体。
LC-MS(ESI)548.0[M(81Br)H]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.17-1.35(m，2H)；1.83(br d，2H)；2.11(m，1H)；2.19(s，6H)；2.62(br t，1H)；3.02(m，2H)；3.12(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.10(br d，1H)；4.40(br d，1H)；7.20(s，1H)；7.47(dd，1H)；7.59(m，1H)；7.65(dd，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制备搅拌2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)，(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)和Gold试剂(7.4g，0.05mol)在二烷中的混合物(100ml)，在回流下加热24小时。将乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)加入反应混合物，再加热3小时。蒸干混合物，将水加入残留物，过滤出固体，用水洗涤，干燥(MgSO4)。从乙酸重结晶，获得7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
氮气下将10％碳载钯(8.3g)加入7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(50g，0.177mol)的二甲基甲酰胺悬浮液(800ml)。然后在5分钟内将甲酸铵(111.8g，1.77mol)分步加入。环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后加热至80℃，再持续1小时。通过硅藻土过滤热反应混合物，残留物用二甲基甲酰胺洗涤。然后浓缩滤液，残留物悬浮在水中。使用2M氢氧化钠将pH调节至7.0，环境温度下搅拌所得混合物1小时。过滤固体，用水洗涤，五氧化二磷干燥，获得7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的白色固体(20.52g，60％)。
1H NMR波谱(DMSOd6)3.85(s，3H)，6.95(s，1H)，7.40(s，1H)，7.85(s，1H)MS-ESI193[M+H]+。
将吡啶(20ml)加入7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.5g，107mmol)的乙酸酐悬浮液(150ml，1.6mol)。反应混合物加热至120℃，持续3小时，其间固体溶解。允许反应混合物冷却，然后倾入冰水(900ml)。反应混合物搅拌1小时，然后通过过滤取出固体，五氧化二磷干燥，获得7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的白色固体(20.98g，84％)。
1H NMR波谱(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.85(s，3H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.00(s，1H)MS-ESI235[M+H]+7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1g，4.3mmol)悬浮在亚硫酰氯(10.5ml)中。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，反应加热至80℃持续2小时，其间固体溶解。冷却反应混合物，真空除去亚硫酰氯。残留物与甲苯共沸，然后悬浮在二氯甲烷中。加入10％氨的甲醇溶液(40ml)，反应混合物加热至80℃，持续15分钟。冷却后真空除去溶剂，残留物重新溶解于水(10ml)，用2M盐酸将pH调节至7.0。过滤所得固体，用水洗涤，五氧化二磷干燥，获得4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉的白色固体(680mg，75％)。
1H NMR波谱(DMSOd6)4.00(s，3H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，8.75(s，1H)MS-ESI211-213[M+H]+。
保持温度在0-5℃的范围内，将二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯溶液(75ml)分步加入冷却在5℃的4-哌啶甲酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯溶液(150ml)。环境温度下搅拌48小时后，混合物倾入水(300ml)。分离有机层，依次用水(200ml)、0.1N盐酸水溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸干获得4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR波谱(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(br s，2H)；4.15(q，2H)将1M氢化锂铝的THF溶液(133ml，0.133mol)分步加入在0℃冷却的4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，0.19mol)的无水THF溶液(180ml)。0℃下搅拌2小时后，加入水(30ml)，然后加入2N氢氧化钠(10ml)。通过硅藻土过滤除去沉淀，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸干获得1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基甲基哌啶(36.3g，89％)。
MS(EI)215[M]+1H NMR波谱(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(br s，2H)4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.5g，7.12mmol)、4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(也称为1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基甲基哌啶)(1.8g，8.55mmol)和三苯基膦(2.2g，8.55mmol)在二氯甲烷(30ml)中搅拌，在冰/水浴中冷却。缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.7ml，8.55mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。残留物的柱色谱(2∶1异己烷/乙酸乙酯)获得4-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，72％)的白色固体。
LC-MS(ESI)408.1和410.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.33(m，2H)；1.52(s，9H)；1.90(d，2H)；2.16(m，1H)；2.89(m，2H)；4.11(m，5H)；4.22(d，2H)；7.50(s，1H)；7.55(s，1H)；8.98(s，1H)4-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.45mmol)和4-溴-2-氟苯胺(0.56g，2.94mmol)在2-丙醇(30ml)中搅拌，加入氯化氢(0.74ml 4M二烷溶液，2.94mmol)。混合物在回流下加热4小时，冷却并过滤。固体溶于甲醇，置于IsoluteSCX柱上，用甲醇洗涤，然后用甲醇中的7N氨洗脱，获得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(920mg，81％)的淡褐色泡沫。
LC-MS(ESI)463.0[M(81Br)H]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.41(m，2H)；1.89(d，2H)；2.08(m，1H)；2.71(t，2H)；3.16(d，2H)；4.06(m，5H)；7.30(s，1H)；7.62(m，2H)；7.17(d，1H)；7.93(s，1H)；8.46(s，1H)；9.68(br s，1H)。
实施例2 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.0g，2.40mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(1.09g，2.88mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(297mg，2.88mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二异丙基乙胺(0.84ml，4.80mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水、2N氢氧化钠洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中2.5％的7N氨水)获得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(940mg，78％)的白色固体。
LC-MS(ESI)502.1和504.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.17-1.35(m，2H)；1.83(br d，2H)；2.11(m，1H)；2.19(s，6H)；2.62(br t，1H)；3.04(m，2H)；3.13(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.08(br d，1H)；4.40(br d.1H)；7.20(s，1H)；7.35(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(m，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制备4-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.45mmol)(如对实施例1中原料的描述制备)和4-氯-2-氟苯胺(0.33ml，2.94mmol)在2-丙醇(30ml)中搅拌，加入氯化氢(0.74ml 4M二烷溶液，2.94mmol)。混合物在回流下加热4小时，冷却并过滤。固体溶于甲醇，置于IsoluteSCX柱上，用甲醇洗涤，然后用甲醇中的7N氨洗脱，获得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.0g，98％)的白色固体。
LC-MS(ESI)417.1和419.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.47(m，2H)；1.93(d，2H)；2.13(m，1H)；2.78(t，2H)；3.20(d，2H)；4.06(m，5H)；7.31(s，1H)；7.45(m，1H)；7.67(m，2H)；7.95(s，1H)；8.46(s，1H)；9.73(br s，1H)实施例3 7-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg，0.30mmol)悬浮在邻二氯苯(3ml)中，加入吡咯烷(63μl，0.76mmol)。混合物在120℃加热1.5小时。冷却反应混合物，直接置于二氧化硅柱上，用二氯甲烷洗涤以除去邻二氯苯，然后用甲醇/二氯甲烷中2％的7N氨水洗脱，获得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(115mg，72％)。
LC-MS(ESI)528.1和530.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.25(m，2H)；1.69(m，4H)；1.82(br d，2H)；2.11(m，1H)；2.50(m，4H)；2.61(br t，1H)；3.03(br t，1H)；3.17(d，1H)；3.34(d，1H)；3.95(s，3H)；4.06(m，3H)；4.39(br d，1H)；7.20(s，1H)；7.34(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制备4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(2.2g，4.85mmol)(如对实施例2中原料的描述制备)悬浮在二氯甲烷(100ml)中，加入二异丙基乙胺(2.1ml，12.1mmol)。缓慢加入氯乙酰氯(0.4ml，5.34mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。再加入0.5当量氯乙酰氯和二异丙基乙胺，反应混合物再搅拌2小时。混合物用2N盐酸洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物的柱色谱(2％-5％-7％甲醇/二氯甲烷)获得7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.52g，62％)的褐色固体。
LC-MS(ESI)493，495和496.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.15-1.30(m，2H)；1.96(d，2H)；2.15(m，1H)；2.72(m，1H)；3.14(m，1H)；3.90(d，1H)；3.97(s，3H)；4.06(d，2H)；4.39(m，3H)；7.23(s，1H)；7.46(m，1H)；7.72(m，2H)；7.89(s，1H)；8.42(s，1H)；9.84(br s，1H)实施例4-11使用与实施例3中制备所述类似的方法，使7-{[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉与合适的胺反应，获得表1中所述的化合物。
表1 注释1)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(95mg，58％)LC-MS(ESI)542.1和544.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.18(m，1H)；1.37(m，3H)；1.50(m，4H)；1.83(m，2H)；2.12(m，1H)；2.35(m，4H)；2.62(m，1H)；3.06(m，2H)；3.20(m，1H)；3.95(s，3H)；4.04(d，2H)；4.14(d，1H)；4.39(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.57(m，2H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)2)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(98mg，59％)LC-MS(ESI)544.1和546.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.19(m，1H)；1.36(m，1H)；1.84(m，2H)；2.12(m，1H)；2.41(m，4H)；2.63(m，1H)；3.06(m，2H)；3.27(d，1H)；3.58(m，4H)；3.95(s，3H)；4.04(d，2H)；4.10(d，1H)；4.39(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)3)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉(61mg，35％)LC-MS(ESI)572.0和574.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.17(m，1H)；1.32(m，1H)；1.83(d，2H)；2.11(m，1H)；2.24(d，2H)；2.63(m，1H)；3.00(m，3H)；3.13(d，1H)；3.27(d，1H)；3.95(s，3H)；4.04(m，3H)；4.38(d，1H)；4.57(s，2H)；4.89(s，1H)；4.95(s，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.52(s，1H)用作原料的(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷如下制备-搅拌下，将二碳酸二叔丁酯(Boc2O，78.95g)的乙酸乙酯溶液(125ml)滴加至已冷却至0℃的3-吡咯啉(25g；65％纯，含有吡咯烷)和乙酸乙酯(125ml)混合物。加入时将反应温度保持在5-10℃。所得反应混合物冷却至环境温度过夜。反应混合物依次用水、0.1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸干。如此获得无色油(62g)，其为3-吡咯啉-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(波谱)(CDCl3)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)和吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(波谱)(CDCl3)1.5(s，9H)，1.8(br s，4H)，3.3(br s，4H)的2∶1混合物。
获得的材料混合物的丙酮溶液(500ml)滴加至N-甲基吗啉-N-氧化物(28.45g)、四氧化锇(1g)和水(500ml)的混合物，同时保持反应温度低于25℃。反应混合物在环境温度下搅拌5小时。蒸干溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸干。通过在二氧化硅上使用极性渐增的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行柱色谱，再通过在二氧化硅上使用极性渐增的二氯甲烷和甲醇混合物进行柱色谱，纯化残留物。如此获得(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的油(34.6g)。
1H NMR(波谱)(CDCl3)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H).
(3RS，4SR)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34.6g)的DMF溶液(400ml)冷却至0-5℃，分批加入氢化钠(60％矿物油分散液，0.375mol)。反应混合物在5℃下搅拌1小时。加入二溴甲烷(15.6ml)，反应混合物在5℃搅拌30分钟。允许反应混合物升至环境温度，搅拌16小时。蒸干DMF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，蒸干。通过在二氧化硅上使用极性渐增的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行柱色谱，纯化残留物。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的无色油(19.77g)。
1H NMR(波谱)(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)。
将冷的5M氯化氢的异丙醇溶液(150ml)加入在冰浴中冷却的(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19.7g)的二氯甲烷溶液(500ml)。允许反应混合物升至环境温度，搅拌4小时。蒸干溶剂，残留物在二乙醚下研磨。过滤收集沉淀，用二乙醚洗涤，干燥。如此获得盐酸(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷的淡棕色固体(13.18g)。
1H NMR(波谱)(DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H).
如此获得的材料悬浮在二乙醚中，加入饱和甲醇氨溶液。所得混合物在环境温度下搅拌10分钟。过滤混合物，环境温度下真空蒸干溶剂。如此获得(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷，其无需进一步纯化即可使用。
4)7-({1-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(70mg，39％)LC-MS(ESI)585和587[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.20(m，1H)；1.35(m，1H)；1.84(m，2H)；1.98(s，3H)；2.12(m，1H)；2.37(m，2H)；2.43(m，2H)；2.63(m，1H)；3.08(m，2H)；3.30(d，1H)；3.42(m，4H)；3.95(s，3H)；4.05(m，3H)；4.39(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)5)(3S)-7({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(34mg，20％)LC-MS(ESI)543.9和546.0[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.18(m，1H)；1.32(m，1H)；1.55(m，1H)；1.83(d，2H)；1.96(m，1H)；2.11(m，1H)；2.34(m，1H)；2.50(m，1H)；2.61(m，2H)；2.77(m，1H)；3.02(br t，1H)；3.17(dd，1H)；3.30(dd，1H)；3.95(s，3H)；4.04(m，3H)；4.18(m，1H)；4.38(d，1H)；4.65(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)6)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基}哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(65mg，22％)LC-MS(ESI)532和534[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.74(m，2H)；1.84(d，2H)；2.12(m，1H)；2.66(m，3H)；3.02(t，1H)；3.25(s，3H)；3.40(m，4H)；3.85(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.42(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)7)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(N-甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉(54mg，46％)LC-MS(ESI)488和490[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.24(m，2H)；1.83(d，2H)；2.12(m，1H)；2.29(s，3H)；2.65(m，1H)；3.02(t，1H)；3.30(dd，2H)；3.86(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.42(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.57(m，2H)；7.80(s，1H)；7.36(s，1H)；9.52(s，1H)8)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(45mg，26％)LC-MS(ESI)586.4和570.5[M+Na]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.27(m，2H)；1.83(d，2H)；2.12(m，1H)；2.23(m，2H)；2.63(m，1H)；2.80(t，2H)；2.99(m，3H)；2.30(d，1H)；3.42(d，1H)；3.95(m，4H)；4.03(d，2H)；4.38(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.31(s，1H)
实施例12 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(310mg，0.72mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲(328mg，0.86mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(89mg，0.86mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二异丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用盐水(x2)、2N氢氧化钠洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中3％的7N氨水)获得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，54％)的白色固体。
LC-MS(ESI)516.1和518.1[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.03-1.19(m，2H)；1.77(m，5H)；2.19(s，6H)；2.56(br t，1H)；2.99(m，2H)；3.14(br d，1H)；3.95(s，3H)；4.02(br d，1H)；4.20(m，2H)；4.37(br d，1H)；7.22(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制备4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g，4.75mmol)(如实施例1中原料的描述制备)、4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，5.70mmol)和三苯基膦(1.5g，5.70mmol)在二氯甲烷(25ml)中搅拌，在冰/水浴中冷却。缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.1ml，5.70mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物的柱色谱(2∶1异己烷/乙酸乙酯)获得黏性固体，将其悬浮在二乙醚中，过滤获得4-{2-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，70％)的白色固体。
LC-MS(ESI)422.0和424.0[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.09(m，2H)；1.40(s，9H)；1.77(m，5H)；2.72(m，2H)；3.93(br d，2H)；4.00(s，3H)；4.28(t，2H)；7.39(s，1H)；7.47(s，1H)；8.87(s，1H)4-{2-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.95mmol)和4-氯-2-氟苯胺(126μl，1.14mmol)在2-丙醇(15ml)中搅拌，加入氯化氢(1.2ml 4M二烷溶液，4.75mmol)。混合物在回流下加热1.5小时，冷却，减压浓缩。残留物的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中10％的7N氨水)获得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(320mg，75％)的白色固体。
LC-MS(ESI)431.0和433.0[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.09(m，2H)；1.57(m，1H)；1.69(m，4H)；2.45(dt，2H)；2.92(br d，2H)；3.95(s，3H)；4.18(t，2H)；7.20(s，1H)；7.34(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.52(br s，1H)实施例13 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(330mg，6.94mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(317mg，0.83mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(86mg，0.83mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二异丙基乙胺(0.24ml，1.39mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用盐水(x2)、2N氢氧化钠洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中3％的7N氨水)获得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(330mg，85％)的白色固体。
LC-MS(ESI)562.1[M(81Br)H]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.03-1.19(m，2H)；1.76(m，5H)；2.18(s，6H)；5.56(br t，1H)；2.98(m，2H)；3.11(br d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(br d，1H)；4.20(m，2H)；4.34(br d，1H)；7.22(s，1H)；7.47(dd，1H)；7.54(t，1H)；7.65(dd，1H)；7.79(s，1H)；8.36(s，1H)；9.50(s，1H)原料如下制备4-{2-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.95mmol)(如实施例12中原料的描述制备)和4-溴-2-氟苯胺(216mg，1.14mmol)在2-丙醇(15ml)中搅拌，加入氯化氢(1.2ml 4M二烷溶液，4.75mmol)。混合物在回流下加热1.5小时，冷却，减压浓缩。残留物的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中10％的7N氨水)获得4(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(339mg，75％)的白色固体。
LC-MS(ESI)472.9和474.9[M-H]-1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.10(m，2H)；1.58(m，1H)；1.69(m，4H)；2.46(dt，2H)；2.92(br d，2H)；3.94(s，3H)；4.18(t，2H)；7.20(s，1H)；7.46(m，1H)；7.53(t，1H)；7.59(dd，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)，9.51(br s，1H)实施例14 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉(150mg，0.36mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(164mg，0.43mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(45mg，0.43mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(4ml)，加入二异丙基乙胺(0.125μl，0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水(x2)、2N氢氧化钠洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中2.5％的7N氨水)获得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3R)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(138mg，76％)的白色固体。
LC-MS(ESI)502和504[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6at 373°K)1.45(m，2H)；1.71(m，1H)；1.91(m，1H)；2.08(m，1H)；2.21(s，6H)；3.05(m，4H)；3.95(m，4H)；4.10(m，2H)；4.20(m，1H)；7.21(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.65(t，1H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.15(s，1H)原料如下制备4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg，1.19mmol)，(如实施例1中原料的描述制备)、(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(307mg，1.42mmol)和三苯基膦(374mg，1.42mmol)在二氯甲烷(12ml)中搅拌，在冰/水浴中冷却。缓慢加入二氯甲烷(2ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(280μl，1.42mmol)，混合物在室温下搅拌2.5小时，然后减压浓缩。残留物的柱色谱(2∶1异己烷/乙酸乙酯)获得(3R)-3-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，82％)的粘性油。
LC-MS(ESI)408和410[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.36(m，11H)；1.60(m，1H)；1.87(m，1H)；1.99(m，1H)；2.90(m，1H)；3.72(m，1H)；4.01(m，7H)；7.40(s，1H)；7.46(s，1H)；8.87(s，1H)(3R)-3-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.98mmol)和4-氯-2-氟苯胺(130μl，1.18mmol)在2-丙醇(12ml)中搅拌，加入氯化氢(294μl 4M二烷溶液，1.18mmol)。混合物在回流下加热4小时，冷却并过滤。固体溶于甲醇，吸收在Isolute柱上，用甲醇洗涤，用甲醇中的7N氨洗脱，获得164mg第一批产物的白色固体。浓缩滤液的柱色谱(甲醇/二氯甲烷中10％的7N氨水)获得另外41mg 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉，将其与第一批合并(共205mg，50％)。
LC-MS(ESI)417和419[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.25(m，1H)；1.41(m，1H)；1.59(m，1H)；1.84(m，1H)；1.95(m，1H)；2.38(t，1H)；2.50(m，1H)；2.86(d，1H)；3.07(d，1H)；3.95(s，3H)；4.00(d，2H)；7.18(s，1H)；7.34(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)实施例15 使用与实施例14中所述类似的方法，制备4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3S)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
LC-MS(ESI)502和504[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6at 373°K)1.45(m，2H)；1.71(m，1H)；1.91(m，1H)；2.08(m，1H)；2.21(s，6H)；3.05(m，4H)；3.95(m，4H)；4.10(m，2H)；4.20(m，1H)；7.21(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.65(t，1H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.15(s，1H)原料如下制备使用与实施例14中原料的描述类似的方法，使4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与(3S)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸酯反应，获得(3S)-3-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC-MS(ESI)408和410[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.36(m，11H)；1.60(m，1H)；1.87(m，1H)；1.99(m，1H)；2.90(m，1H)；3.72(m，1H)；4.01(m，7H)；7.40(s，1H)；7.46(s，1H)；8.87(s，1H)使用与实施例14中原料的描述类似的方法，制备4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉。
LC-MS(ESI)417和419[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.25(m，1H)；1.41(m，1H)；1.59(m，1H)；1.84(m，1H)；1.95(m，1H)；2.38(t，1H)；2.50(m，1H)；2.86(d，1H)；3.07(d，1H)；3.95(s，3H)；4.00(d，2H)；7.18(s，1H)；7.34(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)实施例16 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(986mg，2.71mmol)和碳酸钾(412mg，2.98mmol)在1-甲基吡咯烷酮(10ml)中搅拌，加入1-溴-3-氯丙烷(295μl，2.98mmol)。混合物在90℃下搅拌2小时。加入盐酸(3aR，6aS)-四氢-3aH-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯(452mg，2.98mmol)(如实施例6中原料的描述制备)、碳酸钾(412mg，2.98mmol)和催化量的碘化钾，混合物在90℃下再加热3小时。冷却混合物，在水和二氯甲烷之间分配。干燥有机层(MgSO4)，浓缩，通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷中1％的1N氨水)和制备型HPLC的组合纯化残留物，获得4-(4-溴-2-氟苯胺基-6-甲氧基-7-{3-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]丙氧基}喹唑啉(276mg，23％)的白色固体。
LC-MS(ESI)520.9[M(81Br)H]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)1.95(m，2H)；2.15(brd，2H)；2.42(m，2H)；3.01(d，2H)；3.95(s，3H)；4.17(t，2H)；4.57(m，2H)；4.86(s，1H)；4.95(s，1H)；7.17(s，1H)；7.47(m，1H)；7.54(t，1H)；7.65(dd，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)。
原料如下制备搅拌2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977，vol20，146-149，10g，0.04mol)和Gold试剂(7.4g，0.05mol)在二烷(100ml)中的混合物，在回流下加热24小时。将乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)加入反应混合物，再加热3小时。蒸干混合物，将水加入残留物，过滤出固体，用水洗涤，干燥(MgSO4)。从乙酸重结晶，获得7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
搅拌7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.82g，0.01mol)、亚硫酰氯(40ml)和DMF(0.28ml)的混合物，加热至回流，持续1小时。蒸干混合物，将残留物吸收在甲苯中，蒸干获得7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3.45g)。
7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(8.35g，27.8mmol)和4-溴-2-氟苯胺(5.65g，29.7mmol)的2-丙醇溶液(200ml)在回流下加热4小时。过滤收集所得沉淀，用2-丙醇和醚洗涤，真空干燥，获得盐酸7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.46g，78％)。
1H NMR波谱(DMSOd6；CD3COOD)4.0(s，3H)；5.37(s，2H)；7.35-7.5(m，4H)；7.52-7.62(m，4H)；7.8(d，1H)；8.14(9s，1H)；8.79(s，1H)MS-ESI456[MH]+元素分析 测定值 C 54.0 H 3.7 N 8.7C22H17N3O2BrF 0.9HCl 要求值 C 54.2 H 3.7 N 8.6％
盐酸7-苄氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.4g，19.1mmol)的TFA溶液(90ml)在回流下加热50分钟。允许混合物冷却，倾在冰上。过滤收集所得沉淀，溶于甲醇(70ml)。用浓氨水溶液将溶液调节至pH9-10。通过蒸发将混合物浓缩至一半最初体积。过滤收集所得沉淀，用水和醚洗涤，真空干燥，获得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(5.66g，82％)。
1H NMR波谱(DMSOd6；CD3COOD)3.95(s，3H)；7.09(s，1H)；7.48(s，1H)；7.54(t，1H)；7.64(d，1H)；7.79(s，1H)；8.31(s，1H)MS-ESI366[MH]+元素分析 测定值 C 49.5 H 3.1 N 11.3C15H11N3O2BrF要求值 C 49.5 H 3.0 N 11.5％实施例17 4-氯-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉(270mg，0.77mmol)悬浮在2-丙醇中(10ml)，加入4-溴-2-氟苯胺(175mg，0.92mmol)。加入氯化氢(230μl 4M二烷溶液，0.92mmol)，混合物在回流下加热1.5小时，冷却，过滤出固体。固体溶于甲醇中的7M氨，减压浓缩，加入水，过滤出固体，干燥获得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉(295mg，76％)的白色固体。
LC-MS(ESI)506.9[M(81Br)H]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)2.28(br d，2H)；2.80(t，2H)；3.12(d，2H)；3.95(s，3H)；4.24(t，2H)；4.56(m，2H)；4.82(s，1H)；4.97(s，1H)；7.23(s，1H)；7.47(m，1H)；7.54(t，1H)；7.65(dd，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制备盐酸(3aR，6aS)-四氢-3aH-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯(0.7g，4.62mmol)(如实施例6中原料的描述制备)、碳酸钾(1.6g，11.5mmol)和2-溴乙醇(0.33ml，4.62mmol)在乙腈(30ml)中回流下加热2小时。冷却混合物，过滤并减压浓缩。残留物的柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)获得淡橙色油，将其溶于甲醇，吸收在IsoluteSCX柱上，用甲醇洗涤，用甲醇中的7N氨洗脱，获得2-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙醇(313mg，43％)的淡黄色油。
1H NMR(波谱)(CDCl3)2.29(m，3H)；2.59(t，2H)；3.17(d，2H)；3.63(t，2H)；4.60(m，2H)；4.92(s，1H)；5.09(s，1H)4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(330mg，1.57mmol)(如实施例1中原料的描述制备)、2-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙醇(300mg，1.88mmol)和三苯基膦(494mg，1.88mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌，在冰/水浴中冷却。缓慢加入二氯甲烷(2ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(371μl，1.88mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。残留物的柱色谱(1％-2％甲醇/二氯甲烷)获得4-氯-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉(280mg，51％)的白色固体。
LC-MS(ESI)352和354[MH]+1H NMR(波谱)(DMSOd6)2.28(d，2H)；2.82(t，2H)；3.12(d，2H)；4.01(s，3H)；4.33(t，2H)；4.56(m，2H)；4.81(s，1H)；4.96(s，1H)；7.41(s，1H)；7.50(s，1H)；8.88(s，1H)实施例18以下说明含有式I化合物I或其药物可接受盐(此后称为化合物X)的代表性药物剂型，用于人类中的治疗或预防用途。
(a)片剂Img/片化合物X 100乳糖Ph.Eur182.75交联羧甲基纤维素钠12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25硬脂酸镁 3.0(b)片剂IImg/片化合物X 50乳糖Ph.Eur223.75交联羧甲基纤维素钠6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25硬脂酸镁 3.0(c)片剂IIImg/片化合物X 1.0乳糖Ph.Eur93.25交联羧甲基纤维素钠4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸镁 1.0(d)胶囊mg/胶囊化合物X 10乳糖Ph.Eur488.5
硬脂酸镁 1.5(e)注射剂I(50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氢氧化钠溶液15.0％v/v0.1M盐酸(调节pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水至100％(f)注射剂II10mg/ml)化合物X 1.0％w/v磷酸钠BP 3.6％w/v0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v注射用水至100％(g)注射剂III(1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸钠BP 2.26％w/v柠檬酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水至100％注释上述制剂可通过药学领域内公知的传统方法获得。片(a)-(c)可通过传统方式包肠衣，例如提供醋酞纤维素的包衣。
权利要求
1.一种式I化合物或其盐 其中Z为-NH-、-O-或-S-；R1代表溴或氯；R3代表C1-3烷氧基或氢；R2选自以下三组之一(i)Q1X1-其中X1代表-O-、-S-或-NR4-，其中R4为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，Q1选自以下十组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，所述杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有本文定义的1或2个取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如本文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如本文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如本文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本文定义，j为0或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13不可为氢，Q13和Q14之一或两者必须为本文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，所述杂环基团任选带有1或2个选自本文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如本文定义且不为氢，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选包含选自N和O的其它杂原子，其中Q14n与C1-6烷基通过氮原子或碳原子相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；(ii)Q15W3-其中W3代表-NQ16C(O)-、-C(O)NQ17-、-SO2NQ18-、-NQ19SO2-或-NQ20-(其中Q16、Q17、Q18、Q19和Q20各自独立代表C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4卤代烷基)，Q15为C1-6卤代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基；(iii)Q21W4C1-5烷基X1，其中X1如本文定义，W4代表-NQ22C(O)-、-C(O)NQ23-、-SO2NQ24-、-NQ25SO2-或-NQ26-(其中Q22、Q23、Q24、Q25和Q26各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q21代表C1-6卤代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基。
2.权利要求1的化合物，其中Z为-NH-。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3为甲氧基。
4.权利要求1、2和3中任一项的化合物，其中X1为-O-。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自权利要求1中定义的组(i)、(ii)和(iii)的组(ii)。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自权利要求1中定义的组(i)、(ii)和(iii)的组(iii)。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自权利要求1中定义的组(i)、(ii)和(iii)的组(i)。
8.权利要求7的化合物，其中R2为Q1X1-，其中X1如权利要求1中的定义，Q1选自以下十组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，所述杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个本文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如本文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如本文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如本文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本文定义，j为0或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13不可为氢，Q13和Q14之一或两者必须为本文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺酰基，所述杂环基团任选带有1或2个选自本文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如本文定义且不为氢，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选包含选自N和O的其它杂原子，其中Q14n与C1-6烷基通过氮原子相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)。
9.权利要求7的化合物，其中R2为Q1X1-，其中X1如权利要求1的定义，Q1选自以下十组之一1)Q2(其中Q2为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，所述杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1为Q2且X1为-O-，则Q2必须带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个本文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q2如本文定义；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如本文定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自独立代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)和Q2如本文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定义)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本文定义，j为0或1，k为0或1，Q13和Q14各自独立为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1- 4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13和Q14之一或两者带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1- 6烷基，所述杂环基团任选带有1或2个选自本文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如本文定义，Q14n为含有至少一个氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，任选包含选自N和O的其它杂原子，其中Q14n与C1-6烷基通过氮原子或碳原子相连，其中Q14n任选带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1- 4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)或Q14n带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)。
10.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物具有式Ia 其中Za为-NH-、-O-或-S-；R1a代表溴或氯；R3a代表C1-3烷氧基或氢；X1a代表-O-、-S-或-NR4a-，其中R4a为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R2a选自下组之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，所述杂环带有至少一个选自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如本文定义)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如本文定义)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma为1或2，R6a为选自吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元杂环，所述杂环可带有1或2个选自氟、羟基和甲基的取代基，R7a为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5或6元杂环，所述杂环与(CH2)ma通过氮原子或碳原子相连，所述杂环可带有一个或多个选自羟基、卤素、C1-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基的取代基)；5)C1-5烷基R6a(CH2)maC(O)R8a(其中ma和R6a如本文定义，R8a为选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5或6元杂环，所述杂环与C(O)通过氮原子或碳原子相连，所述杂环可带有一个或多个选自羟基、卤素、C1-4烷酰基、亚甲二氧基和亚乙二氧基的取代基)。
11.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物为式Ib 其中Z、R1和R3如权利要求1中定义，R2b选自以下三组之一(i)Q1bX1-其中X1如权利要求1中的定义，Q1b选自以下十组之一1)Q2b(其中Q2b为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基和C1-6氟代烷基磺酰基，所述杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2b带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；条件是如果Q1b为Q2b且X1为-O-，则Q2b必须带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任选可还带有1或2个本文定义的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1和Q2如权利要求1中定义)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如本文定义)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如权利要求1中定义)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如权利要求1中定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如权利要求1中定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如权利要求1中定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如权利要求1中定义)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如权利要求1中定义，j为0或1，k为0或1，Q13b和Q14b各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13b不可为氢，Q13b和Q14b之一或两者必须为本文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基和C1-6氟代烷基磺酰基，所述杂环基团任选带有1或2个选自本文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n(其中Q13和Q14n如权利要求1中定义)；(ii)Q15W3-(其中W3和Q15如权利要求1中定义)；(iii)Q21W4C1-5烷基X1(其中X1、W4和Q21如权利要求1中定义)。
12.权利要求11的化合物，其中R2b为Q1bX1-其中X1如权利要求1中定义，Q1b选自以下十组之一1)Q2b(其中Q2b为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，所述杂环基团可任选还带有1或2个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，或Q2b带有选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的单个取代基)；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1如权利要求1中定义，Q2b如本文定义)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如本文定义)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如本文定义)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如本文定义)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2如权利要求1中定义，Q2b如本文定义)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2如权利要求1中定义，Q2b如本文定义)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2如权利要求1中定义，Q2b如本文定义)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如权利要求1中定义，j为0或1，k为0或1，Q13b和Q14b各自独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N,所述C1-3烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，所述环基团可带有1、2或3个选自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，环D为带有1-2个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，杂原子独立选自O、S和N，所述杂环基团可带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13b不可为氢，Q13b和Q14b之一或两者必须为本文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，所述杂环基团任选带有1或2个选自本文定义取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13b-C(O)-C1-4烷基Q14b(其中Q13b和Q14b如本文定义，条件是Q13b不可为氢，Q13b和Q14b之一或两者必须为本文定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基团，所述杂环基团带有至少一个选自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，所述杂环基团任选带有1或2个选自本文定义取代基的其它取代基)。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，2)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，3)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，4)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，5)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，6)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，7)7-({1-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，8)(3S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，9)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基}哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，10)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(N-甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，11)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，12)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，13)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，14)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3R)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，15)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3S)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，16)4-(4-溴-2-氟苯胺基-6-甲氧基-7-{3-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]丙氧基}喹唑啉，17)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氢-5H-[1，3]二氧杂茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉，和其盐。
14.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为药物可接受盐的形式。
15.一种制备权利要求1的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括(a)使式II化合物与式III化合物反应 式II化合物中R2和R3如权利要求1中定义，L1为可置换部分， 式III化合物中R1和Z如权利要求1中定义；(b)使式IV化合物与式V化合物反应 式IV化合物中Z、R1和R3如权利要求1中定义R5-L1(V)式V化合物中R5为Q1、Q15或Q21W4C1-5烷基，X2为X1或W3，L1如本文定义，其中Q1、Q15、Q21、W4、X1和W3如权利要求1中定义；(c)使式VI化合物与式VIIa-c化合物反应 Q1-X1-H (VIIa)Q15-W3-H(VIIb)Q21-W4-C1-5烷基-X1-H(VIIc)(其中L1如本文定义，R1、R3、Z、Q1、Q15、Q21W3、W4和X1如权利要求1中定义)；(d)使式VIII化合物去保护 其中R1、R3和Z全部如权利要求1中定义，R6代表保护的R2基团，其中R2如权利要求1中定义，但还带有一个或多个保护基团P2；(e)将取代基加入式IX化合物 其中R1、R3和Z如权利要求1中定义，R7代表待由其最终取代基取代的R2基团；当要求式I化合物的盐时，使获得的化合物与酸或碱反应，从而获得所需的盐。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1中定义的式I化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受的赋形剂或载体。
17.权利要求1中定义的式I化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用。
18.一种在需要治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1中定义的式I化合物或其药物可接受盐。
全文摘要
本发明涉及式I化合物和其盐，其中Z为－NH－、－O－或－S－；R
文档编号C07D401/12GK1863534SQ200480028801
公开日2006年11月15日 申请日期2004年8月5日 优先权日2003年8月6日
发明者L·F·A·埃内坎 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司