肽基化合物的制作方法

专利名称：：肽基化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的肽基化合物和它们在治疗有效疗法中的用途以及用于诊断成像技术的用途。更具体地，本发明涉及这样的肽基化合物作为与和血管发生相关的受体结合的导向载体的用途，特别是整联蛋白受体，例如av(33整联蛋白受体。因此这样的造影剂可以用于诊断例如恶性疾病，心脏病，子宫内膜异位，与炎症相关的疾病，类风湿性关节炎和卡波济氏肉瘤。此外，这样的试剂可以在这些疾病的治疗性疗法中使用。
背景技术：
：新血管能通过两种不同的机理形成血管发生或血管生成。血管发生是从存在的血管分支形成新血管。这种过程的主要刺激可能是对组织中的细胞的不充分的营养和氧(氧不足)的供应。细胞可以通过分泌多种的血管发生因子响应；常常提到的一个例子是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子引起蛋白水解酶的分泌，蛋白水解酶裂解基膜蛋白质，还有限制这些可能有害的酶的作用的抑制剂。血管发生因子的其他突出的作用是引起内皮细胞的移行和分裂。与基膜附着的围绕血管在contralumenal侧上形成连续片状的内皮细胞没有经历有丝分裂。附着损失和来自血管发生因子的受体的信号的联合作用引起内皮细胞移动，繁殖，并且自身重排，最终在新血管周围合成基膜。血管发生在组织生长和重组中是突出的，包括伤口愈合和炎症过程。当肿瘤达到毫米大小时为了保持它们的生长速度，必须开始血管发生。血管发生伴随内皮细胞和它们的环境的特征性变化。除了在影响和控制蛋白质水解中涉及的各种蛋白质之外，在准备移行中这些细胞的表面被重组，基膜被降解的地方隐蔽结构被暴露。在肿瘤的情况下，得到的血管网通常被打乱，形成明显的关联还有动静脉分路。对血管发生的抑制作用被认为是抗肿瘤治疗的有希望的策略。伴随血管发生的转化作用对于诊断也是非常有希望的，一个明显的例子是恶性疾病，但是这个概念还指出对炎症和各种与炎症相关的疾病非常有前途，包括动脉粥样硬化，早期动脉粥样硬化损伤的巨噬细胞可能是血管发生因子的潜在根源。在心肌梗塞部分再血管化作用中也涉及这些因子，如果短时间内狭窄得以解决，则发生心肌梗塞部分再血管化作用。下面给出与新血管形成或血管发生，新血管的发育或增殖有关的不期望病症的其他例子。关于这方面也可参见WO98/47541。与血管发生有关的疾病和征兆是例如各种形式的癌症和转移，例如乳腺癌，皮肤癌，结肠癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌或卵巢癌。其他疾病和征兆是炎症(例如慢性的)，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎和牙龈炎。与血管发生有关的其他疾病和征兆是动静脉alformations，星形细胞瘤，绒毛膜癌，成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，血管瘤(儿童期，毛细血管)，肝细胞瘤，子宫内膜增生，心肌缺血，子宫内膜异位，卡波济氏肉瘤，斑变性，黑素瘤，成神经细胞瘤，外周动脉闭塞疾病，骨关节炎，牛皮癣，视网膜病(糖尿病，增生)，硬皮病，精原细胞瘤和溃疡性结肠炎。血管发生涉及对内皮细胞和周围的组织独特的受体。这些标志包括生长因子受体例如VEGF和整联蛋白家族受体。免疫组织化学研究证明各种整联蛋白可能最重要的是ou类的在血管顶端表面上表达[Conforti,G.,等，(1992)Blood80:37-446并且是对于通过循环配体的导向的可利用的[Pasqualini，R.，等，(1997)NatureBiotechnology15:542-546]。a5卩l也是促进纤连蛋白基质装配和引发细胞附着纤连蛋白的重要的整联蛋白.它在细胞移行[Bauer，J.S.，(1992)J,CellBiol.116:477-487]以及肺瘤发病和转移中也起着重要的作用[Gehlsen，K.R.，(1988)J.CellBiol.106:925-930〗。整联蛋白av(33是已知与血管发生有关的受体中的一种。受刺激的内皮细胞表现出在血管发生过程的关键时期的存活取决于这种受体，因为av|53整联蛋白受体/配体相互作用的拮抗剂诱导编程性细胞死亡并且抑制血管生长。整联蛋白是杂二聚体，其中a-和P-亚基渗透细胞膜脂双层.a-亚基在其胞外链上有四个Ca"结合结构域，{3-亚基有多个半胱氨酸-富集结构域。细胞粘着中涉及的很多配体(例如纤连蛋白)包含三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。该RGD序列表现出作为代表该序列的配体与细胞表面上的受体之间的基本识别位点而起作用。一般认为配体和受体之间的二级相互作用提高相互作用的特异性。这些二级作用可能发生在配体和紧邻RGD序列的受体之间的部分或者发生在远离RGD序列的位点。已知RGD肽与很多种整联蛋白受体结合并且有调节临床显著应用的很多种细胞作用的潜力(Ruoslahti，J.CIin,Invest.，87:1-5(1991))。可能对于RGD肽及其模拟物的最广泛研究的作用涉及它们作为导向血小板整联蛋白GpIIbIIIa的抗凝剂。例如W097/06791和W095/25543中描述过使用抗体或者包含RGD的肽通过施用avp3或avj35对组织中相关发生的抑制作用EP578083描述了一系列包含单环RGD的肽，WO90/14103要求保护RGD-抗体，Haubner等在J.Nucl.Med.(1999);40:1061-1071中描述了新的一类以包含单环RGD的肽为基础的导向肿瘤的示踪剂.使用全身放射自显影的生物分布研究揭示mI-标记肽具有非常快的血液清除率和主要肝胆管排泄途径，导致高背景，W098/54347和W095/14714中还描述了包含多个桥键的环RGD肽。从体内生物淘选得到的肽(W097/10507)已经被用于各种各样的导向应用.序列CDCRGDCFC(RGD-4C)被用来药物导向，例如doxirubicin(W098/10795)，核酸和腺病毒(参见WO99/40214,W099/39734,W098/54347,W098/54346,US5846782)。不管怎样包含多个半胱氨酸残基的肽有着多个二硫键异构体能发生的缺陷。有4个半胱氨酸残基的肽例如RGD-4C有着形成3种不同的二硫键折叠形式的可能性。因为RGD药学核心被迫形成三种不同的构象，因此这些异构体对于整联蛋白受体有不同的亲和性。PCT/NO01/00146和PCT/NO01/00390公开了包含RGD的肽为基础的化合物的其他例子，这些专利文献在此引作参考。因此与体内血管发生相关的整联蛋白受体的有效导向和成像要求化学稳健和稳定的选择性、高亲和性RGD为基础的栽体。因此，当为了减少与背景有关的问题而设计显像剂时，排泄途径是重要的因素。本发明描述的二环结构符合这些严格条件
发明内容本发明的描述本发明的一方面提供如权利要求书中定义的式I的新的肽为基础的化合物。这些化合物对整联蛋白受体有亲和性，例如对整联蛋白av卩3有亲和性。式I的化合物具有至少两个桥键，其中一个桥键形成二硫键，第二个桥键包括硫醚(硫)键，并且所述桥键中将肽部分折叠成"巢"构型。因此，本发明的化合物每个分子部分最多有一个二硫桥。本发明定义的化合物具有令人惊奇地体内稳定性，并且稳定于符合标记条件下，例如用锝标记中应用的条件。这些新的化合物可以用于治疗有效疗法以及用于成像目的。式I定义本发明描述的新的肽为基础的化合物或者其生理可接受盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>G代表甘氨酸，和D代表天冬氨酸，和R'代表-(CH2)n-或-(CH2)n-。H广,优选R,代表-(CH。-，和n代表1和IO之间的正整数，和h代表1或2的正整数，和X'代表氨基酸残基，其中所述氨基酸具有一个功能侧链例如酸或胺，优选天冬氨酸或谷氨酸，赖氨酸，高赖氨酸，二氨基脂环酸(alcylicacid)或二氨基丙酸，X2和X4独立地代表能形成二硫键的氨基酸残基，优选半胱氨酸或高半胱氨酸残基，和X3代表精氨酸，N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物，优选精氨酸，和Xs代表疏水性氨基酸或者其衍生物，优选酪氨酸，苯丙氨酸，3-碘-酪氨酸或萘基丙氨酸残基，更优选苯丙氨酸或3-碘-酪氨酸残基，和X6代表含有硫羟的氨基酸残基，优选半胱氨酸或高半胱氨酸残基，和X,不存在或者代表优选以单分散性PEG结构单元为基础的均相生物改性剂部分，包括1-10个所述结构单元链节，所述生物改性刑具有改变所述药物的药物动力学和血液清除率的功能。另外，X7还可以代表1-10个氨基酸残基，优选甘氨酸，赖氨酸，天冬氨酸或丝氨酸。在本发明优选的实施方案中，X，代表由单分散性PEG类似结构的聚合作用构成的生物改性剂单元，式II的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七酸oo(工i)其中n等于1-10的整数并且其中C-末端单元是酰胺部分，W,不存在或代表间隔基团部分并且优选从戊二酸和/或琥珀酸和/或聚乙二醇为基础的单元和/或式II的单元衍生出oo(II)Z!是抗肿瘤剂，螯合剂或者报道基因部分，可以用式III的螯合式e代表螯合剂的优选的实施例:13(工工I)其中各个R1，R2，R3，和r独立地是R基团；各个R基团独立地是H或C,"。烷基，C",。烷基芳基，C卜!。烷氧基烷基，C卜"羟基烷基，C卜,。烷基胺，C卜,。氟代烷基，或者两个或多个R基团，与它们连接的原子一起形成碳环，杂环，饱和的或不饱和的环，或者能代表式a，b,c或d给出的螯合剂室温下，接近中性pH有水存在的条件下，可以将包括式III的螯合剂的轭合物进行放射性标记，给出好的放射化学纯度，RCP.室温下打开肽成分的二硫桥的风险比高温小。室温下放射性标记轭合物的另一个优点是医院配药程序简便。间隔基团部分W,的作用是使相对大的螯合剂与肽成分的活性位点之间有距离。间隔基团部分W,还用于使大的抗肿瘤剂与肽的活性位点之间有距离。发现生物改性剂，X"改变化合物的药物动力学和血液清除率。生物改性剂使组织，例如肌肉，肝脏等较少吸收化合物，因此由于较少背景干扰而给出较好的诊断成像。生物改性剂的另一个优点是排泄主要通过肾。但是，式I定义的化合物还可以包括螯合剂，Zl，如表I中定义。在本发明的一些方面，Z,包括报道基因部分，其中所述报道基因部分包括放射性核素。下面的表I中列出了螯合剂的其他定义。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>Yl-5可以是H，烷基，芳基或它们的组合其中Yl-5基团包含一个或多个官能团部分，使得螯合物能与栽体偶联一例如优选地烷基胺，烷基硫化物，烷氧基，羧酸烷基酯，烷基胺，芳基硫化物或a-卣代乙酰基配体类别结构定义HYNICV-与栽体连接的连接基团或者载体本身Yl,Y2-H，烷基，芳基并且其中Yl或Y2基团包含官能团部分，使得螯合物能与载体偶联一例如优选地烷基胺，烷基硫化物，烷氧基，羧酸烷基酯，芳基胺，芳基硫化物或oc-面代乙酰基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>基，乙酰基，EOE);Y1-5=H，烷基，芳基；或者Y3是L或D氨基酸侧链或甘氨酸并且羧酸酯可以用于通过酰胺键与栽体偶联。或者Rl-5基团可以包含另外的官能团，使得螯合物能与载体偶联一例如烷基胺，烷基硫化物，烷氧基，羧酸烷基酯，芳基胺，芳基硫化物或a-卣代乙跣基在本发明式I的一些方面，Z,部分包括结合1SF同位素或Cu同位素，作为辅基或者通过取代或加成反应而掺合到试剂中.因此得到的化合物可以在正电子发射断层扫描(PET)成像中使用。在本发明式I的一个方面中，Z,代表抗肿瘤剂。在这方面，化合物定向与癌相关的血管发生位点并且将抗肿瘤剂带给病灶区。抗肺瘤剂可以是环磷酰胺，苯丁酸氮芥，二甲磺酸丁酯，甲氨喋呤，阿糖孢苷，氟尿嘧啶，长春碱，紫杉醇，阿霉素，柔红霉素，依托泊苷，替尼泊苷，顺铂，安吖啶，多西紫杉，但是也可以使用宽范围的其他抗肺瘤剂.这里描述的轭合物的肽成分优选没有自由氨基-或羧基_末端。这使得这些化合物抗酶促降解的抗性显著提高，结果它们与很多已知的自由肽相比体内稳定性提高。根据这里使用的术语"氨基酸"指它的最广义意义的蛋白质源的L-氨基酸，D-氨基酸，化学改性的氨基酸，N-甲基，Ca-甲基和氨基酸侧链模拟物和非天然氨基酸例如萘基丙氨酸，任何天然存在的氨基酸或者这样的天然存在的氨基酸的模拟物都是优选的，下面的化合物I-IV详细说明式I的化合物的一些优选实施方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化合物IIIVrViorWVVV0。。0。an，《、〉化合物IVB丄"在大多数情况下，优选的是肽中的氨基酸全部是L-型。但是，在本发明的一些实施方案中，肽中的氨基酸中的一个，两个，三个或多个优选是D-型。包含这样的D-型氨基酸对化合物的血清稳定性有显著作用。根据本发明，式I中定义的任何氨基酸残基可以优选代表天然存在的氨基酸，并且独立地是D-或L-构型之任何一种.本发明的一些化合物是高亲和性RGD为基础的栽体。根据这里使用的，术语"高亲和性RGD为基础的载体"指在对avp3整联蛋白的竟争结合测试中Ki<10nM并且优选〈5nM，并且Ki值通过与已知的高亲和性配体锯鳞血抑肽竟争而测得的化合物.实施这样的竟争测试的方法是本领域公知的。本发明还提供含有有效量的(例如在体内成像中增强成像对照的有效量)通式I的化合物或者其盐，和一种或多种药学可接受佐剂，赋形剂或稀释剂的药物组合物。本发明还提供含有有效量的通式I的化合物或者其酸加成盐，和一种或多种药学可接受佐剂，赋形剂或稀释剂的用于治疗疾病的药物组合物。其他有代表性的间隔基团(W0成分包括结构-型多糖，贮存-型多糖，多氨基酸和它的甲酯和乙酯酯，和多肽，寡糖和寡核苷酸，它们可以包含或不包含酶裂解位点。本发明造影剂中的报道基因(Z0可以是在体内诊断成像过程中能直接或间接检测的任何部分。优选地，造影剂包括一个报道基因。优选的是散发或者可被引起散发射线(例如通过放射性衰变)的部分。对于MR成像，报道基因是非零核自旋同位素(例如"F)或者具有没有配对的电子自旋因此有顺磁性，超顺磁性，铁氧体磁性或铁磁体性质的材料；对于光成像，报道基因是光散射体(例如有色的或没有色的颗粒)，光吸收体或光发射体；对于磁量成像，报道基因具有可检测磁性；对于电抗成像，报道基因影响电抗；对于闪烁成像法，SPECT，PET，等等，报道基因是放射性核素。一般来说，报道基因可以是(1)可螯合金属或包含多原子金属的离子(即TcO，等)，其中所述金属是高原子数金属(例如原子数大于37)，顺磁物质(例如过渡金属或镧系)，或放射性同位素，(2)共价键合的非金属物质，它是没有配对的电子点(例如存留自由基中的氧或碳)，高原子数非金属，或放射性同位素，(3)含有高原子数原子，显示协同的磁性性状(例如超顺磁性，铁氧体磁性或铁磁性)或者包含放射性核素的多原子簇或晶体。下面更详细描述特别优选的报道基因(Z，)的实施例.螯合金属报道基因优选选自如下"Y,"1c，mIn,"Sc，"Ga，51Cr,177mSn，"Cu，l67Tm，"Ru，'"Re，'"Lu，'"Au，2°3Pb和'"Ce。连接基团部分上的螯合基团理想的是与金属离子螯合。合适的螯合基团的其他例子公开于US-A-4647447，WO89/00557，US-A-5367080，US-A-5364613'本发明的金属与任何螯合剂螯合的方法在本领域技术人员的水平内。通过三种一般方法中的任一种，金属能与螯合剂部分结合直接结合，模板合成和/或金属转移作用。直接结合是优选的。因此期望金属离子容易与螯合剂络合，例如，只是通过使含有螯合剂部分的水溶液与优选pH范围大约4至大约11的水溶液中的金属接触或混合。所述盐可以是任何盐，但是优选所述盐是金属的水溶性盐，例如囟化物盐，更优选逸择这样的盐使得不干扰金属离子与螯合剂的结合。含有螯合剂的部分优选在pH在大约5和大约9之间，更优选pH在大约6和大约8之间水溶液中。含有螯合剂的部分能与緩冲盐例如柠檬酸盐，碳酸盐，乙酸盐，礴酸盐和硼酸盐混合，达到最佳pH。优选地，选择緩沖盐使得不干扰接着的金属离子与螯合剂的结合。下面的同位素或同位素对能被用于成像和治疗而不改变放射标记方法或螯合剂"Sen;141ces8;"eRe75;177Lu71;"Sc21;131I53;67Cu29;131I53和123I53;"0Re7S和""tc";3。Y39和87Y39;47SC21和44Sc21;5。Y33和123I53;14SSm和1S3SmS2;和"Y33和mln49优选的非金属原子报道基因包括放射性同位素例如'"I，mI和"F和非零核自旋原子例如"F,和重原子例如I。在本发明的另一个实施方案中，具体涉及碘或氟放射性同位素的使用。例如，如果肽或连接基团由能在共价键生成反应中被碘或氟化学取代的取代基组成，例如，包含羟基笨基或对硝基苯甲酰基官能团的取代基，这样的取代基可以通过本领域公知的方法分别用碘或氟的放射性同位素标记。这些基团可以用于治疗性或诊断性成像应用中。同时，在治疗性或诊断性成像应用中也可以z使用与相同的肽-连接基团上的螯合剂连接的金属。本发明优选的实施方案涉及特别用于肿瘤成像的通式(I)的放射性标记试剂，可以对患者施用足够量的得到与特定成像技术期望的对比度的本发明的诊断剂用于成像。报道基因是金属的情况下，一般情况下，每千克患者体重使用0.001至5.0毫摩尔螯合成像金属离子的剂量有效实现足够的对比度提高。对于报道基因是放射性核素，每70kg体重使用0.01至100mCi，优选0.1至50raCi的剂量一般是足够的。用于治疗用途的本发明的化合物的剂量取决于要治疗的病症，但是一般是lpmol/kg至l咖ol/kg体重级。因此，根据本发明的化合物可以使用本领域技术人员公知的生理可接受载体或赋形剂加以配制用于给药.例如，化合物，任选地加有药学可接受赋形剂，可以悬浮或溶解于含水介质，然后将得到的溶液或混悬液灭菌。式I的化合物在对病症的治疗中是治疗有效的，并且在体内成像中是可检测的。因此，例如信号基因部分上的载体具有治疗功效，例如凭借栽体部分的放射性核素报道基因的放射性治疗作用。因此认为式I的化合物在治疗组合物(药物)的制备中的用途，和对人体或动物体的治疗性疗法或预防性治疗，优选对癌症的治疗方法中的用途代表本发明的另一方面。本申请上下文中可以使用的报道基因的其他例子在W098/47541的第63-66和70-86页给出，这些页上的公开内容全部在此引作参考。因此主张上面提到的页中公开的每一个和所有报道基因或者其部分认为是本申请中包含的本发明说明书的一部分。本发明的另一方面提供式I的化合物用于制备在涉及对人体或动物体施用造影介质并且对所述人体或动物体的至少一部分成像的诊断方法中使用所述造影介质的用途。本发明的另一方面提供涉及对所述人体或动物体施用造影剂，例如施用到脉管系统，并且对所述人体或动物体的至少一部分成像的对人体或动物体成像的方法，其中所述造影剂使用闪烁法，PET或SPECT形式分布，其中所述造影剂使用式I的物质。本发明的另一方面提供对事先施用含有式I定义的化合物的造影剂组合物的人体或动物体产生增强的像的方法，所述方法包括对所述人体或动物体的至少一部分成像。本发明的另一方面提供检测使用药物例如细胞毒素物质治疗人体或动物体减轻与癌症相关的症状优选血管发生的作用的方法，所述方法包括对所述人体或动物体施用式I的物质并且检测细胞受体优选内皮细胞受体特别是avp3受体对所述物质的吸收，所述施用和检测任选地但是优选反复进行，例如用所述药物治疗之前，期间和之后。可以应用化学合成公知的所有的方法合成本发明的化合物，但是特别有用的是使用自动肽合成仪的Merrifield的固相方法(J.Ara.Chem.Soc.，85:2149(1964))。在体外筛选测试之前，肽和肽螯合物可以使用高效液相色镨法(HPLC)纯化并且通过质谱和分析HPLC表征。现在通过下面的非限制性实施例进一步详细描述本发明'具体实施例方式实施例实施例1:二硫化物[Cys2"]硫醚环[CIbC0-Lys(cPn216-戊二酰)-Cys2-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys]-NH2的合成1a)cPn216螯合物的合成对于锝螯合物cPn216合成的描述，读者参见专利申请GB0116815.2。1b)cPn216-戊二酸中间体的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>cPn216(100mg，0.29咖ol)溶解于DMF(10mL)并且搅拌下分批加入戊二酸酐(33mg，0.29mmol)。将反应搅拌23小时，使得完全转化为期望的产物。RP-HPLC之后以好的产率获得纯的酸。1c)cPn216-戊二酸的四氟苯硫酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>向cPn216-戊二酸(300iag，0.66nmiol)的DMF(2mL)溶液加入HATU(249mg，0.66mmol)和NMM(132pL，1.32mmol)。将混合物搅拌5分钟之后加入四氟苯硫酚(O."m迈ol，119mg)。将溶液搅拌10分钟之后用20%乙腈/水(8mU将反应混合物稀释，并且通过RP-HPLC将产物純化，冻干之后得到IIOmg期望的产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>使用1mmol氨基酸筒以0.25咖ol规模使用Rink酰胺AM树脂起始在ABI433A自动肽合成仪上合成肽。在偶联之前使用HBTU将氨基酸预先活化。使用氯代乙酸酐的DMF溶液将N-末端胺基氯乙酰化30分钟。在含有TIS(5%)，H20(5W和苯酚(2.5%)的TFA中同时从树脂中去除肽和侧链保护基团(除了tBu之外)，进行2小时，后处理之后获得295mg的粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B，10分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3|iC18(2)50x4.6nun;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，6.42分钟)。利用质镨进行产物的进一步表征预期值，M+H1118.5,实测值，1118.6)。1e)硫醚环[CH2C0—Lys—Cys(tBu)-Arg—Gly—Asp-Cys(tBu)-Phe—28Cys]-NH2的合成分子贵w1082.383精确质量》，08，,467分子式aC邻H75Nl3011S3295mg的ClCILCO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-NH2溶解于水/乙腈。用氨水将混合物调节至pH8并且搅拌16小时。后处理之后获得217mg的粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B,10分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3fiC18(2)50x4.6mm;流速，2mL/min'，检测，UV214nm;产物滞留时间，6.18min)利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1882.5，实测值，1882.6),1f)二硫化物[Cys26]硫醚环〖CIhCO-Lys-CysZ-Arg-Gly-Asp-Cys'Phe-Cys]-NH2的合成用茴香醚(500inL)，DMSO(2mL)和TFA(100mL)的溶液处理217mg硫醚环[CH2C(HLys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-NH260分钟，接着真空去除TFA，并且通过加入二乙基鍵将肽沉淀。对粗产物(202mg)实施制备HPLC(Phe,enexLuna10nC18(2)250x50mm柱)纯化，使用0-30%B，其中A-H20/0.1%TFA和B-CH3CN/0.1%TFA,用60分钟，流速50毫升/分钟。冻干之后得到112mg纯物质(分析HPLC:梯度，5-50%B，用10分钟，其中A=H2O/0,l%TFAB=CH3CN/0.1%TFA;柱子，Phe麵enexLuna3hC18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，5.5Q分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H968，实测值，971).1g)二硫化物[CVS2"]硫醍环[CHAO-Lys(cPn216~戊二酰)-Cys2-Arg-G1y-Asp-Cys6-Phe-Cys〗-冊2的合成HO:y洲、人分于量》，407,754精确质黃《W06,662分于式-C的H卵N10O15S39.7mg二硫化物[Cys21硫醚环[CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-29分于重"368.t50精确质量《诉7.346分子式》C38HS7M，30"S3Asp-Cys-Phe-Cys-m,9.1mg的cPn216整合物活泼酉旨和6pL的N-甲基吗啉溶解于DMF(0.5mL)。将混合物搅拌3小时，对反应混合物实施制备HPLC(Phe,enexLuna5pC18(2)250x21.20咖柱)纯化，使用0-30%B，其中A-H20/0.154TFA和B-CH3CN/0.1%TFA,用40分钟，流速IO毫升/分钟。冻干之后得到5.7mg纯物质(分析HPLC:梯度，0-30%B，用10分钟，其中A-H2O/0.1WTFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3jiCi8(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，7,32分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1407.7,实测值，1407.6)。实施例2:二硫化物[Cys3—6]硫瞇环[CH2CO-Lys(cPn216-戊二酰)-Cys2-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys〗-(PEG)n-NH2，其中n-1的合成2a)17-(Fmoc-氨基)-5-氯代-6-氮杂-3，9,12，15-四氣杂十七酸利用Fmoc化学过程使该结构单元与固相偶联。这种结构单元的偶联形式简言之是指(PEGh，其中n是正整数。1，11-二叠氮基-3,6,9-三氯杂十一烷无水THF(100ml)中的四乙二醇(19.4g，0.100mol)和甲磺酰氯(25.2g，0.220mol)的溶液保持在氩气下并且在水/水浴上冷却至0°C。用45分钟的时间向烧瓶中滴加三乙胺(22.6g，0.220mol)的无水THF(25ml)溶液。1小时之后去除冷却浴并且继续搅拌4小时。加入水(60迈l)。按顺序向混合物加入碳酸氢钠(6g,至pH8)和叠氮化钠(14.3g，0.220mmol)。蒸馏去除THF并且将水溶液回流24小时(形成两层)。将混合物冷却并且加入乙醚(IOOml)。用氯化钠将水相饱和。分离各相并且用乙醚萃取水相(4x50ml)。合并的有机相用盐水(2x50ml)洗涤并且干燥(MgSOO。过滤并且浓缩，得到22.1g(9lW黄色油状物。产物不用进一步纯化即可在下一步中使用。ll-叠氮基-3,6，9-三氣杂十一烷胺室温下经3小时向机械剧烈搅拌着的5%盐酸(200ml)中l，ll-二叠氮基-3，6，9-三氧杂十一烷(20.8g，0.085mol)的混悬液加入三苯基膦(19.9g,0.073mol)的乙醚(150ml)溶液。再将反应混合物搅拌24小时。分离各相并且用二氯甲烷萃取水相(3x40ml)。水相在冰/水浴上冷却并且通过加入KOH将pH调节至大约12。将产物萃取到二氯甲烷中(5x50ml)。干燥(MgS(M合并的有机相。过滤并蒸发，得到14.0g(88W黄色油状物。通过MALDI-TOF质谗分析(基质a-氰基-4-羟基肉桂酸)，正如所预期的，在219给出M+H峰。使用'H(500MHz)和"C(125MHz)NMR光谱学进一步表征证实结构。17-叠氮基-5-氯代-6-氮杂-3,9,12，15-四氣杂十七酸向11-叠氮基-3，6，9-三氧杂十一烷胺(IO.9g，50.0mmol)的二氯甲烷溶液(IOOml)中加入二甘醇酸酐(6,38g，55.0mmol)'将反应混合物搅拌一夜。HPLC分析(柱子Vydac218TP54;溶剂A=水/0.1%TFA和B-乙腈/0.1%TFA;梯度4-16^B，20分钟；流速1，0毫升/分钟；UV检测在214和284nm进行)，表明滞留时间18.3分钟时起始物完全转化为产物。将溶液浓缩得到定量产率的黄色浆液。通过LC-MS(ES离子化作用)分析产物，正如所预期的给出[MH]+335。'H(500MHz)和13C(125MHz)詣R光诿与结构相吻合。产物不用进一步纯化即可在下一步中使用，17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3,9,12,15-四氯杂十七酸使用H2(g)-Pd/C(10%)还原17-叠氮基-5-氧-6-氮杂-3,9,12,15-四氧杂十七酸(8.36g，25.0mmol)的水溶液(1OOml)。进行反应直到LC-MS分析表明起始物完全转化(柱子Vydac218TP54;溶剂A=水/0.1%TFA和B=乙腈/0.1%TFA;梯度4-16%B，20分钟；流速l.O毫升/分钟；UV检测在H4和284nm进行，ES离子化作用对于起始物是M+H335，对于产物是309)。将溶液过滤并且在下一步中直接使用。17-(Fmoc-氨基)-5-氯代-6-氮杂-3，9,12，15-四氣杂十七酸向上一步得到的17-氨基-5-氧-6-氮杂-3，9,12，15-四氧杂十七酸(相当于25.0m迈ol氨基酸)的水溶液加入碳酸氢钠(5.04g，60.0迈mol)和二喝烷(40ml)。滴加Fmoc-氯(7.11g，0.275mol)的二P恶烷(40ml)溶液，将反应混合物搅拌一夜。将二哺烷蒸出(旋转蒸发)并且用乙酸乙酯萃取水相。通过加入盐酸将水相酸化并且将沉淀出的物质萃取到氯仿中。将有机相千燥(MgSOO，过滤并浓缩，得到11.3g(85'/0黄色浆液。通过LC-MS分析证实结构(柱子Vydac218TP54;溶剂A-水/0.1%TFA和B-乙腈/0.UTFA;梯度40-60%B,20分钟；流速l.O毫升/分钟；UV检测在214和254nm进行，ES离子化作用对于5.8分钟峰的产物正如预期的是M+H531)。分析表明副产物含量非常低，产物不用进一步纯化即可使用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>精确质重s140Mt2分子式=CMHe6CW，50l7S3N乂HH，以0.25mmol规模开始，由HATU活化作用介导，人工使PEG单元与Rink酰胺AM树脂偶联，使用1mmol氨基酸筒在ABI433A自动肽合成仪上组装其余的肽。在偶联之前使用HBTU预先将氨基酸活化。使用氯乙酸酸酐的DMF溶液将N-末端胺基氯乙酰化30分钟。在含有TIS(5%),H20(5%)和苯酚(2.5。/,)的TFA中同时从树脂中去除肽和侧链保伊基团(除了tBu之外)，进行2小时。后处理之后获得322mg的粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B，10分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3pC18(2)50x4.6咖；流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，6.37分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1409，实测值，1415)。2c)硫瞇环[CH^CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBip-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2，其中n-1的合成O00分子量《1372,702精确质重*1371.635分于式-C58H97N1S017S3322mg的ClCFhCO-Lys-Cys(tBu)-Arg—Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-mh溶剂于水/乙腈。用氨水将混合物调节至pH8并且搅拌16小时，后处理之后获得粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B，1Q分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B=CH3CN/0,1%TFA;柱子，Pheno隨exLuna3|iC18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，6.22分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1373，实测值，1378)。2d)二硫化物[Cys2—1硫瞇环[(^(:0-Lys-Cysz-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys]-(PEG)n-NIL其中1的合成用茴香醚(200nU，DMSO(2mL)和TFA(100mL)的溶液处理硫醚环[CH2CO—Lys—Cys(tBu)-Arg—Gly-Asp-Cys(tBu)—Phe-Cys〗-(PEG)n-NH260分钟，接着真空去除TFA，并且通过加入二乙基醚将肽沉淀。对70mg粗产物实施制备HPLC(PhenomenexLuna5fiC18(2)250X21.20mm柱)纯化，使用0-30%B，其中A=H20/0,1%TFA和B=CH3CN/0.1%TFA，用40分钟，流速IO毫升/分钟。冻干之后得到46mg纯物质(分析HPLC:梯度，0-30%B,用10分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B=CH3CN/0.1%TFAj柱子，Phe麵enexLuna3&C18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，6.80分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1258.5，实测值，1258.8)。2e)二硫化物[Cys"]硫醚环[CH!CO-Lys(cPn216-戊二酰)-Cys2-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys〗-(PEG)n-亂其中n-1的合成H-OH13mg[Cys2—1环[CH!CO-Lys—Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys〗-(PEG)n-NH2，9,6mg的cPn216螯合物活泼酯和8pL的N-甲基吗啉溶解于DMF(0.5mL)。将混合物搅拌2小时30分钟。对反应混合物实施制备HPLC(Phe醒enexUna5&C18(2)250x21.20迈m柱)纯化，使用0-30%B，其中A=H20/0，1%TFA和B=CH3CN/0.1%TFA，用40分钟，流速IO毫升/分钟。冻干之后得到14.2mg纯物质(分析HPLC:梯度，0-30%B,用10分钟，其中A=H20/0-1%TFA和B-CH3CN/0-1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3fiC18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，7.87分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1697.8，实测值，1697.9)。实施例3:二硫化物[Cys卜6]硫醚环[CIhC0-Lys(cPn216-戊二酰)-Cys1-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys]—(PEG)n-NH2，其中n-2的合成3a)ClCILCO-Lys-Cys"Bu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH2，其中n-2的合成根据实施例2b)组装肽，人工偶联两个PEG单元后处理之后获得粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B，IO分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B=CILCN/0.1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3fiC18(2)50x4.6on;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，6.40分钟)。3b)硫醚环[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2,其中2的合成C1CH2C0-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-冊2，其中n=2溶剂于水/乙腈。用氨水将混合物调节至pH8并且搅拌16小时。后处理之后获得380毫克粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B,10分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B=CH3CN/0.1%TFA;柱子，Phe纖enexLuna3pC18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，6.28分钟)。利用质i普进行产物的进一步表征预期值，M+H1663,实测值，1670)。3c)二硫化物[Cys2—6〗硫酸环[CHzCO-Lys-Cys2-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys]-(PEG)n-NIL其中n=2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>精确质重*，"T.W2分子式》C8aH、01W7O23幼用茴香酸(500pL),DMS0(2mL)和TFA(100mL)的溶液处理380mg分子奮*，663,02，精确质童-WWJM分予式-C70H113N，7083S3硫醚环[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH！,其中ri-2，60分钟，接着真空去除TFA，并且通过加入二乙基醚将肽沉淀。对粗产物(345mg)实施制备HPLC(PhenomenexLuna10pC18(2)250x50mm柱)纯化，使用0-30%B，其中A-H20/0,1%TFA和B-CH3CN/0.1%TFA，用60分钟，流速50毫升/分钟。冻干之后得到146mg纯物质(分析HPLC:梯度，0-30%B，用10分钟，其中A=H20/0.14TFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，Phe誦enexLuna3jiC18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，214nm;产物滞留时间，7.42分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1548.6，实测值，1548.8),3d)二硫化物[Cys2—6]硫瞇环[CH2C0-Lys(cPn216-戊二酰)-Cys2-Arg-G1y-Asp-Cys6-Phe-C!s]一(PEG)n-NIL其中2的合成"，分子贵《1诉5,392精确质童《分子式-CWH142N22027S3146mg[Cys2—1环[C固-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)2-NH2，110mg的ePn216螯合物活泼酯和76pL的N-甲基吗啉溶解于DMF(6mL)。将混合物搅拌9小时。对反应混合物实施制备HPLC(PhenomenexLuna10iC18(2)250x50mm柱)纯化，使用0-30%B,其中A=H20/0.1%TFA和B=CILCN/0.1°/TFA,用60分钟，流速50毫升/分钟。冻干之后得到164mg纯物质(分析HPLC:梯度，0-3054B，用10分钟，其中A=H20/0.l'/。TFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3pC18(2)50x4.6迈m;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，8.13分钟)利用质谱进行产物的进一步表征预期值，M+H1988.0，实测值，1988.0)。实施例4:二硫化物[Cys2-6]硫醚环[C&C0-Lys(cPn216-戊二酰)-Cys2-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys]—(PEG)n-NH2，其中n-4的合成4a)ClC仏CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)Cys〗一(PEG)n-亂，其中n=4的合成n-Nfh,其中4的合成《h,H>。b分于责*2280,120精确质量《m78.055分干式-cwh，s4cin21035s3O0,根据实施例2b)组装肽，人工偶联所有四个PEG单元。后处理之后获得粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B，IO分钟，其中A=H20/0.1%TFA和B=CIhCN/0.1%TFA'，柱子，PhenomenexLuna3nC18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，6.50分钟)。4b)硫醚环[CH2CO—Lys-Cys(tBu)-Ars—Gly—Asp—Cys(tBu)-Phe-j-叉Phe-Cys]-(PEG)n-NIh其中4的合成"H、V^iYf(wy^oo0。Rroi》分子'f"'柳.战精确质量，2，37.W7务于式sCMH14SNJlOM抑用茴香醚(100pL)，DMSO(lmL)和TFA(50mL)的溶液处理硫醚环[CHaCO—Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp—Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)广分子lr-22仫《9精确质重s22.WB分子式-CWmWN2)03SS3ClCILCO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)广NH2溶剂于水/乙腈。用氨水将混合物调节至pH8并且搅拌16小时。后处理之后获得粗产物肽(分析HPLC:梯度，5-50%B，IO分钟，其中A-H20/0.1%TFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，PhenomenexLuna3nC18(2)50x4.6mm;流速，2毫升/分钟；检测，UV214n迈；产物滞留时间，6.37分钟)。利用质语进行产物的进一步表征预期值，[(M+2H)/2〗1122.0，实测值，1122.5)。4c)二硫化物[Cys2—l硫醚环[CH^CO"Lys-Cys7—Arg—Gly—Asp—Cys6—NH260分钟，接着真空去除TFA，并且通过加入二乙基醚将肽沉淀,对粗产物(345mg)实施制备HPLC(Phe應enexLuna5(iC18(2)250x21.20迈m柱)纯化，使用5-50%B，其中A-H20/0.1%TFA和B-CH3CN/0.1%TFA,用40分钟，流速IO毫升/分钟，冻干之后得到12mg纯物质(分析HPLC:梯度，5-50%B，用10分钟，其中A-H20/0.1XTFA和B-CH3CN/0.1%TFA;柱子，Pheno隨exLuna3jiC18(2)50x4.6m迈；流速，2毫升/分钟；检测，l/V214n迈；产物滞留时间，4.87分钟)。4d)二硫化物[Cys2—6]硫醚环[CILCO-Lys(cPn216-戊二酰)-Cys;-Arg-Gly-Asp-Cys6-Phe-Cys〗-(PEG)n-NH2其中n-4的合成12mg二硫化物[Cys'"I硫醚环[CH2CO-Lys-Cys-Arg-GIy-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)广NIL，5.2mg的cPn216螯合物活泼酯和2nL的N-甲基吗啉溶解于DMF(0.5mL)。将混合物搅拌7小时。对反应混合物实施制备HPLC(Phe,enexLuna5jiC18(2)250x21.20mm柱)純化，使用5-50%B，其中A1%TFA和B-CH;CN/0.1%TFA，用40分钟，流速IO毫升/分钟。冻干之后得到8mg純物质(分析HPLC:梯度，5-50%B，用IO分钟，其中A=H20/0,1%TFA和B=CH3CN/0.1%TFA.'柱子，Phe議enexLuna3jiC18(2)50x4.6m依流速，2毫升/分钟；检测，UV214nm;产物滞留时间，5.17分钟)。利用质谱进行产物的进一步表征预期值，[(M+2H)/21284.6,实测值，1284.9)。序列表<110>AmershamHealthAS<120>肽基化合物<130>NO20014954<150>顧00:U9S4<151>2001-10-U<170>Patentlnversion3,1《2U>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>合成肽<220><222>(2)-(5)《223>氨基酸残基2和5之间的二疏桥<220><221>THIOETH<222>U),,(8)<223>氨基酸残基1和8之间的疏瞇桥<400>1LysCysArgGlyAspCysPhecys1权利要求1.通式(I)的化合物或者其药学可接受盐其中G代表甘氨酸，D代表天冬氨酸，R1代表-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-，其中n代表正整数1-10，h代表1或2的正整数，X1代表氨基酸残基，其中所述氨基酸具有一个功能侧链，X2和X4独立地代表能形成二硫键的氨基酸残基，X3代表精氨酸，N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物，X5代表疏水性氨基酸或者其衍生物，和X6代表含有硫羟的氨基酸残基，和X7不存在或者代表生物改性剂部分，Z1代表抗肿瘤剂，螯合剂或者报道基因部分和W1不存在或代表间隔基团部分。2.权利要求1要求的化合物，其中任何氨基酸残基独立地是D或L构型。3.权利要求l要求的化合物，其中R!代表-(CH》-。4.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中X!代表天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，高赖氨酸，二氨基脂环酸或其衍生物。5.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中X"X4和Xs独立地代表半胱氨酸或高半胱氨酸残基。6.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中X3代表精氨酸残基。7.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中Xs代表酪氨酸，苯丙氨酸，3-碘-酪氨酸或萘基丙氨酸残基。8.权利要求l-3任一项要求的化合物，其中X7不存在或者包括l-10单元的单分散PEG结构单元。9.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中x7不存在或者包括l-10单元的式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中X代表1-10个^酸残基。11.权利要求l-3任一项要求的化合物，其中X7代表甘氨酸，赖氨酸，天冬氨酸或丝氨酸残基。12.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中Z,是式III的螯合剂(iii)其中各个R1，R2，R3，和W独立地是R基团；各个R基团独立地是H或C！-10烷基，"烷基芳基，ch。烷猛烷基，d—10羟基烷基，cho烷基胺，d-lfl氟代烷基，或者两个或多个R基团，与它们连接的原子一起形成碳环，杂环，饱和的或不饱和的环。13.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中Z,是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>14.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中Z包括报道基因部分。15.权利要求14要求的化合物，其中报道基因部分包括金属放射性核素，顺磁性金属离子，荧光金属离子，重金属离子或簇离子。16.权利要求14和15要求的化合物，其中报道基因部分包括，，99raTc，mIn，47Sc，67Ga,51Cr，177raSn，67Cu，167Tm，97Ru，mRe，177Lu,199Au，203Pb，'"Ce或"F。17.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中报道基因部分是99raTc。18.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中Z，是抗肿瘤剂。19.权利要求18要求的化合物，其中Z!代表环磷酰胺，苯丁酸氮芥，二甲磺酸丁酯，甲氨喋呤，阿糖孢苷，氟尿嘧啶，长春碱，紫杉醇，阿霉素，柔红霉素，依托泊苷，替尼泊苷，顺铂，安吖啶或多西紫杉。20.权利要求1-3任一项要求的化合物，其中W!是戊二酸或琥珀酸。21.权利要求1要求的化合物，其由下式所定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>化合物III22.—种药物组合物，它含有有效量的通式(I)的化合物或者其盐，和一种或多种药学可接受佐剂、赋形剂或稀释剂。23.权利要求1-21任一项要求的化合物在制备造影介质中的用途。24.权利要求1-21任一项要求的化合物在制备用于对事先施用造影剂的人体或动物体进行成像的造影剂方面的用途。25.权利要求1要求的化合物在制备用于对事先施用造影剂组合物的人体或动物体产生增强成像的造影剂组合物方面的用途。26.权利要求1-22任一项要求的化合物或组合物在制备用于监测一种药物对人体或动物体与癌症相关的症状的治疗效果的药物方面的用途，其中所述人体或动物体事先施用权利要求1-22任一项要求的化合物或组合物，所述用途包括检测细胞受体对所述化合物或组合物的摄取，其中所述施用和检测任选地反复进行，在用所述化合物或组合物治疗之前、期间和之后。27.权利要求1-12和权利要求18-19中任一项要求的化合物用于制备用于对人或动物的癌症或相关疾病的治疗性或预防性治疗的药物的用途。全文摘要本发明涉及用作诊断成像剂或者治疗药物的新的肽基化合物，其中所述物质包括与整联蛋白受体结合的导向载体。文档编号C07C211/13GK101537190SQ20091012785公开日2009年9月23日申请日期2002年7月8日优先权日2001年7月10日发明者A·库斯伯特森,B·因德雷沃尔,C·M·阿歇尔,H·J·瓦德斯沃斯,M·索尔巴肯,T·恩格尔申请人:通用电气医疗集团股份有限公司