治疗炎症性关节炎的组合物和方法
【专利说明】治疗炎症性关节炎的组合物和方法
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2010年5月17日；【申请号】 201080021634. 5 ;发明名称：同上。
[0002] 发明领域
[0003] 当前的公开一般地涉及利用三氧化二砷治疗类风湿性关节炎和其他炎症性关节 炎的方法的领域。
[0004] 发明背景 类风湿性关节炎（RA)是与全身的炎症性表现相关的自体免疫性关节病。在RA中，滑 膜关节的内衬，滑膜是异常的。存在着急性炎性细胞在滑膜中的浸润，其经历过度生长，弓丨 起关节的渗漏。增生的滑膜还可能导致邻近的软骨和骨的侵蚀，引起关节破坏。最终结果 是关节炎症、渗漏、关节和邻近韧带的破坏、关节变形以及最后功能的损失。RA是最常见的 炎症性关节疾病，在世界上影响了基本上所有的群体。它是严重的世界范围的健康难题。
[0005] 传统的RA治疗集中于使用抗炎性药物来抑制关节炎症和细胞因子的产生。免 疫调节药物也可能是有效的，包括免疫抑制药物，例如皮质类固醇、甲氨蝶呤和环孢霉素 (Tarner, et al·，Tfei. 热<9^皿3:336-45 (2007))。也可以使用其 他疾病调修药物，包括青霉胺和金。
[0006] RA的病理是复杂的，没有被完全确定。然而，许多细胞因子，包括白细胞介素 (IL)-6、IL-15、IL-17和肿瘤坏死因子已经与引起关节和全身性炎症相联系（Tarner, et al.，腫aio/.，3:336-45 (2007))。涉及 RA 病理的细胞因子信号 转导途径包括肿瘤坏死因子a (TNF-α )途径、分裂素活化的蛋白激酶(MPK)途径、Janus 激酶（JAK)途径、以及转录作用的信号转导物和激活物（STAT)途径。TNF-α途径的重要的 下游分子是转录因子核因子kappa B (NFk B)。这些途径在RA特征性的滑膜增殖以及随 后的关节破坏中起到重要的作用。（Tarner, et al·，Tfei. 热<9^皿aio乂， 3:336-45 (2007))〇
[0007] 近来，还已经显示的是滑膜在关节炎症中起到活跃作用。成纤维细胞样滑膜细胞 是滑膜的最重要的细胞成分。滑膜细胞是RA中观察到的炎症的起始和增殖所必需的，调节 软骨破坏以及急性和慢性炎症（Lipsky，Λ份取/. J ifei/.，356:2419-20 (2007))。滑 膜细胞的重要性由以下发现进一步显示，其中功能性滑膜有缺陷的小鼠模型对实验性关节 炎有抗性（Amano, et al·，ifeF·，17:2436-49 (2003) ;Lee, et al·，5bi<9/?c<9， 315:1006-10 (2007))〇
[0008] 推测地涉及RA病理的两个关键途径的靶向显示了这可能是潜在的治疗策略 (Choy, et al·，J ifet/·，344:907-16(2001))。用英夫利昔单抗（infliximab)， 一种针对TNF-α的嵌合单克隆抗体治疗，引起了关节炎症的显著改善，停止了关节破坏的 发展（Lisky, et al.，Λ J JfetZ，343:1594-602(2000))。用 tocilizumab，一种 针对IL-6受体（IL-6R)的抗体治疗，引起了 RA患者中症状的显著的控制（Smolen，et al.， Lancet, 371:987-97 (2008))〇
[0009] 然而，英夫利昔单抗的使用已经与肺结核（Keane, et al.，Λ万/從乂 7； ， 345:1098-104(2001))和其他机会性感染包括卡氏肺囊虫病（Harigai，etal.，Λ(份取/. 7；#￡^，357:1874-6 (2007))以及脑弓形体病（￥〇11耶，6七&1.，况份^7.7；#￡^， 353:1530-1(2005))相关联。tocilizumab治疗的患者碰巧也具有严重的感染（Nishimoto, et al.，J/?/?. TPAewffiiTi1S.，（2008))。这些药物也是昂贵的。此外，由于它们是静脉内地 给予的，它们对于患者是昂贵的和麻烦的。
[0010] 因此，本发明的目的是提供用于抑制类风湿性关节炎中滑膜细胞的生长和活性的 组合物和方法。由于滑膜细胞还在其他炎症性关节炎中起到重要的致病作用，本发明的另 一个目的是提供用于抑制其他炎症性关节炎中滑膜细胞的生长和活性的组合物和方法。 [0011] 本发明的又一个目的是提供用于治疗炎症性关节炎的组合物和方法。
[0012] 发明概述 已经发现的是，As2O3降低与类风湿性关节炎相关的滑膜细胞的生长。通过将gpl30靶 向溶酶体中破坏，As2O3引起gpl30水平的降低，gpl30是IL-6受体复合物的成分，从而破 坏滑膜细胞中自分泌IL-6环路。提供了使用As 2O3抑制或降低滑膜细胞生长的方法。还 提供的是使用含有As2O 3的组合物治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种 或更多种症状的方法。
[0013] 具体地，当前的应用提供了以下的实施方式： 实施方式1. 一种治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多种症 状的方法，包括向需要它的受试者以有效量施用包含三氧化二砷的组合物，来降低或治疗 类风湿性关节炎的一种或更多种症状。
[0014] 实施方式2. -种降低或抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡的方 法，包括使滑膜细胞与有效地降低或抑制它们的增殖或促进它们的细胞凋亡的量的三氧化 二砷接触。
[0015] 实施方式3. -种降低细胞中IL-6受体的细胞表面表达的方法，包括使所述细胞 与通过将IL-6受体靶向溶酶体而有效地促进IL-6受体降解的量的三氧化二砷接触。
[0016] 实施方式4.实施方式3的方法，其中所述IL-6受体在滑膜细胞中表达。
[0017] 实施方式5.实施方式2或4的方法，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎 的患者中。
[0018] 实施方式6.实施方式2或4的方法，其中所述滑膜细胞处在患有炎症性关节炎的 患者中。
[0019] 实施方式7.实施方式5的方法，其中所述三氧化二砷口服地施用给所述患者。
[0020] 实施方式8.实施方式5的方法，其中所述三氧化二砷向滑膜关节局部地施用。
[0021] 实施方式9.实施方式1的方法，进一步包括施用留族的或非留族的抗炎症试剂。
[0022] 实施方式10. -种用于治疗受试者中类风湿性关节炎或其他炎症性关节炎的一 种或更多种症状的药物组合物，包括抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡有效 量的三氧化二砷，以及任选地，药学上可接受的赋形剂。
[0023] 实施方式11.实施方式10的药物组合物，其中所述三氧化二砷处于用于口服施 用的药学上可接受的载体中。
[0024] 实施方式12.实施方式10的药物组合物，其中所述三氧化二砷处于用于向滑膜 关节局部施用的药学上可接受的载体中。
[0025] 实施方式13.实施方式10-12的任一项的药物组合物，其中所述三氧化二砷以1 到10 mg的量存在。
[0026] 实施方式14.实施方式13的药物组合物，其中所述三氧化二砷以5到10 mg的量 存在。
[0027] 实施方式15.实施方式10的药物组合物，处于用于口服施用的单位剂型中，其中 所述单位剂型选自由溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、片剂和胶囊构成的组。
[0028] 实施方式16.三氧化二砷在制备用于治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性 关节炎的一种或更多种症状的药物中的用途。
[0029] 实施方式17.三氧化二砷在制备用于降低或抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细 胞的细胞凋亡的药物中的用途。
[0030] 实施方式18.三氧化二砷在制备用于降低细胞中IL-6受体的细胞表面表达的药 物中的用途。
[0031] 实施方式19.实施方式18的用途，其中所述IL-6受体在滑膜细胞中表达。
[0032] 实施方式20.实施方式17或19的用途，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关 节炎的患者中。
[0033] 本发明提供一种治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多 种症状的方法，包括向需要它的受试者以有效量施用包含三氧化二砷的组合物，来降低或 治疗类风湿性关节炎的一种或更多种症状。
[0034] 本发明提供一种降低或抑制滑膜细胞的增殖或促进滑膜细胞的细胞凋亡的方法， 包括使滑膜细胞与有效地降低或抑制它们的增殖或促进它们的细胞凋亡的量的三氧化二 砷接触。
[0035] 本发明提供一种降低细胞中IL-6受体的细胞表面表达的方法，包括使所述细胞 与通过将IL-6受体靶向溶酶体而有效地促进IL-6受体降解的量的三氧化二砷接触。
[0036] 在本发明的方法中，其中所述IL-6受体在滑膜细胞中表达。
[0037] 在本发明的方法中，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎的患者中