br>[0076] 1.胃肠外的组合物 可注射的药物递送系统包括药学上可接受的溶液、悬浮液、凝胶、微球体和植入物。一 般地，这些将是蒸馏水、磷酸盐缓冲盐水或用于静脉内或皮下注射的其他载体的形式。
[0077] 2.肠内的组合物 口服递送系统包括溶液、悬浮液和固体剂型，例如片剂(例如，压制片剂、糖包被的片 剂、膜包被的片剂和肠溶包被的片剂)、胶囊剂(例如，硬或软的明胶或非明胶胶囊)、发泡药 和扁囊剂。这些可以含有赋形剂，例如粘合剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、 其他纤维素材料和淀粉)、稀释剂(例如，乳糖和其他糖类、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)、 崩解剂(例如，淀粉聚合物和纤维素材料)以及润滑剂(例如，硬脂酸酯和滑石粉)。固体剂型 可以使用本领域公知的包被物和技术来包被。
[0078] 口服液体剂型包括溶液、糖浆、悬浮液、乳剂、酏剂(例如，水醇的溶液）以及用于 可重建的递送系统的粉剂。组合物可以含有一种或更多种载体或赋形剂，例如，悬浮剂(例 如，胶、zanthans、纤维素塑料和糖类)、湿润剂(例如，山梨醇)、增溶剂(例如，乙醇、水、PEG、 甘油和丙二醇)、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、Spans、TWEENs和十六烷基吡啶)、乳化 剂、防腐剂、和抗氧化剂(例如，对羟苯甲酸、维生素E和C、以及抗坏血酸)、抗结块试剂、包 被试剂、螯合剂(例如，EDTA)、香味素、着色剂，以及其组合。
[0079] 3.外用（topical)组合物 穿粘膜的递送系统包括贴片、片剂、栓剂、阴道栓剂、凝胶和乳膏剂，可以含有赋形剂例 如增溶剂和增强剂(例如，丙二醇、胆汁盐和氨基酸）以及其他载体(例如，聚乙二醇、脂肪酸 酯和衍生物，以及亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素和透明质酸)。
[0080] 真皮的递送系统包括，例如，水性和非水性的凝胶、乳膏剂、多重乳剂、微乳剂、月旨 质体、软膏剂、水性和非水性的溶液、洗液、气雾剂、烃基质和粉剂，可以含有赋形剂例如增 溶剂、渗透增强剂(例如，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸）以及亲水性聚合物(例如，聚 卡波非和聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施方式中，所述药学上可接受的载体是脂质体或穿表 皮的增强剂。
[0081] II.处理方法 A.类风湿性关节炎的处理 包含As2O3的组合物以有效量施用给患有RA的个体来抑制或降低滑膜细胞的增殖、抑 制或降低滑膜细胞中IL-6受体的细胞表面表达，或以有效量来处理或降低发生类风湿性 关节炎的一种或更多种症状的风险。包含As 2O3的公开的组合物可以治疗性地或预防性地 施用。
[0082] 包含As2O3的公开的组合物的治疗有效量是指有效延迟发展、加快症状缓解、诱导 症状缓解、加强症状缓解、加快恢复、提高可选择的治疗剂的效力或降低对其的抗性或这些 的组合的量。治疗有效量可以是在降低症状的严重度、降低急性发作的严重度、减低症状的 量、降低疾病相关症状的发生率、降低症状的潜伏期、改善症状、降低次级症状、降低次级感 染、延长患者存活、或这些的组合方面有效的。
[0083] 包含As2O3的组合物的预防有效量是指延迟症状的发作、阻止疾病的复发、降低复 发发作的量或频率、提高症状发作之间的潜伏期、或它们的组合的有效量。
[0084] 以下的实施例使用MH7A作为RA滑膜的模型，因为MH7A保持了成纤维细胞样滑 膜细胞的大部分生物学性质，包括表面免疫表型和对细胞因子的应答（Miyazawa，et al.， 7；沿ocAe?.，124:1153-62(1998))。MH7A细胞的细胞信号转导和基因表达模式也类似于 原代 RA 滑膜细胞（Kitano, et al·，AriAriii1S 热<9^皿，54:742-53 (2006))。使用这个 模型，发现的是，As2O3对抑制类风湿性关节炎的发生中涉及的成纤维细胞滑膜细胞的增殖 是有效的。
[0085] 以下的实施例也展现了，通过IL-6和IL-6受体两者的表达所显示的，在MH7A细 胞中自分泌IL-6循环起作用，以及IL-6中和显著地抑制MH7A细胞增殖。IL-6通过与IL-6 受体复合物结合来发出信号，IL-6受体复合物包含80-kDa的IL-6结合蛋白（IL-6受体 α )和 130 kDa 的信号转导物 gpl30 (Naka and Kishimoto, Arthritis Res., 4:154-6 (2002))〇
[0086] 实施例还展现了，通过IL-6和IL-6受体两者的表达所显示的，在MH7A细胞中自 分泌IL-6循环起作用，以及IL-6中和显著地抑制MH7A细胞增殖。IL-6通过与IL-6受体复 合物结合来发出信号，IL-6受体复合物包含80-kDa的IL-6结合蛋白（IL-6受体α )和130 kDa 的信号转导物 gpl30 (Naka and Kishimoto, Arthritis Res.，4:154-6 (2002))。实 施例展现了，As2O3处理引起转录后gpl30细胞表面表达的时间和剂量依赖性的降低。通过 使用特异性抑制物，实施例显示了，As 2O3介导的gpl30降低受到溶酶体的调节，不受蛋白酶 体或胱天蛋白酶系统的调节。实施例还显示了，gpl30降解由单-遍在化所启动，单-遍在化 是一种提供生物信号的过程，引起对于溶酶体中的降解的受体分选(Marmor and Yarden, Oncogene, 23:2057-70 (2004))〇
[0087] 施用方法 包含As2O3的组合物可以在与类风湿性关节炎相关的症状开始之前、期间或之后施用。 本领域普通技术人员已知的任何可接受的方法可以用于向受试者施用所公开的包含As2O3 的组合物。
[0088] 施用可以是局部的（localized) (即，向特定的区域、生理学系统、组织、器官或细 胞类型）或全身性的。包含As2O3的组合物可以通过不同的途径，例如，口服、胃肠外和外用 的途径来施用。包含As 2O3的组合物还可以直接向关节，特别是滑膜关节施用。选择的特定 施用途径将取决于一些因素，例如，特定的组合物、要治疗的受试者的状态的严重度，以及 诱导有效的免疫反应所需的剂量。在优选的实施方式中，包含As 2O3的组合物口服地施用。 As2O3的实际口服剂量从约0. 5 mg到约1到10 mg，一般地约5到10 mg，取决于年龄，如果 受试者和他们的肾脏有功能。As2O3通过肾脏分泌，因而必需根据肾脏的功能调整As 203剂 量，当患者的肾脏功能受损时降低剂量。
[0089] 包含As2O3的组合物的有效水平理想地可以在单次施用之后获得。在某些情况下， 有益地是施用两次或更多次剂量的包含As 2O3的组合物。
[0090] C.组合治疗 包含As2O3的组合物可以单独地或与一种或更多种其他治疗或预防试剂组合地施用， 或可以与外科的、放射的或其他疗法组合以实现处理。例如，包含As2O3的组合物可以与一 种或更多种抗炎症试剂组合施用。
[0091] 抗炎症试剂可以是非留族的、留族的，或其组合。非留族抗炎症试剂的代表性的实 施例包括，无限制地，昔康类，例如，吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康；水杨酸类，例 如，阿司匹林、disalcid、扑炎痛、曲利塞特、83€3口巧]1、8〇]^1'；[11、二氟尼柳和芬度柳；乙酸衍 生物，例如，双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐 多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、clindanac、奥昔平酸、联苯乙酸和酮咯酸；芬那酯类，例 如，甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸；丙酸衍生物，例如，布洛芬、萘普 生、苯1?洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、indopropfen、吡洛芬、卡洛芬、奥沙 普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫I?洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和tiaprofenic ;吡唑类，，例如，保 泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和三甲保泰松。也可以采用这些非留族抗炎症试剂的混 合物。
[0092]留族抗炎性药物的代表性的实例包括，无限制地，皮质类固醇类，例如氢化可 的松、羟基-曲安西龙、α -甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松、戊酸氯倍他 索、地奈德、去氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋酸二氟拉松、戊酸二氟 可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、戊酸氟米松特、fIuosinolone丙酮化合 物、氟新诺龙醋、flucortine butylesters、氟可龙、乙酸氟泼尼定（氟泼尼立定)、氟氢 缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托 多松、flucetonide、氟氢可的松、双醋酸difluorosone、fluradrenolone、氟氢可的松、 双醋酸diflurosone、fluradrenolone丙酮化合物、甲轻松、amcinafel、安西非特、倍他 米松和其醋的平衡物、氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、clocortelone、clescinolone、二氯松、 diflurprednate、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基 丙酸氢化可的松、氢可他醋、甲泼尼