将处方量的盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸法舒地尔和微晶纤维素以等量递增法混合； 4) 总混：将预混合的颗粒和其他处方量的原辅料预胶化淀粉、磷酸氢钙、微粉硅胶加入 到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合25分钟； 5) 压片：将颗粒加入到高速压片机上，调节压力使片子能成型且硬度在6-10kgf，装量 差异符合内控； 6) 包装。
[0021] 实施例4:盐酸法舒地尔片剂的制备，步骤如下： 处方：以重量份计如表3 表3盐酸法舒地尔组合物处方
制备方法： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将处方量的盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸法舒地尔和微晶纤维素以等量递增法混合； 4) 总混：将预混合的颗粒和其他处方量的原辅料预胶化淀粉、磷酸氢钙、微粉硅胶加入 到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合25分钟； 5) 压片：将颗粒加入到高速压片机上，调节压力使片子能成型且硬度在6-10kgf，装量 差异符合内控； 6) 包装。
[0022] 实验例1:流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸法舒地尔晶体的流动性进行了检测。
[0023] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸法舒地尔（批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸法舒地尔中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸法舒地尔晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸法舒地尔堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角Θ)。结果见表4: 表4盐酸法舒地尔的流动性试验结果
从表4的实验结果分析，本发明的盐酸法舒地尔晶体的流动性很好。
[0024] 实验例2:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 于40 ± 2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与〇天比较。
[0025] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测，试验结果与O天比较。
[0026] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 置于照度为45001X的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，结果与0天比较。结果见表5: 表5影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0027] 实验例3:加速实验 取实施例1制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密 封洁净容器中，于40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、 2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表6。
[0028] 表6加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸法舒地尔晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定 性好，总杂含量低。
[0029] 实验例4:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0030] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X 100%。结果如表7 : 表7吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸法舒地尔晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂，其特征在于：所述的组合物 由盐酸法舒地尔、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微粉硅胶制成；所述的盐酸法舒地尔 为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂，其特征 在于：以重量份计，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、12-13重量份的微晶纤维素、 6. 6-6. 7重量份的预胶化淀粉、8-12重量份的磷酸氢钙、0. 2-0. 4重量份的微粉硅胶制成。3. 根据权利要求2所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂，其特征在 于：以重量份计，所述组合物由3重量份的盐酸法舒地尔、12. 5重量份的微晶纤维素、6. 65 重量份的预胶化淀粉、10重量份的磷酸氢钙、〇. 3重量份的微粉硅胶制成。4. 根据权利要求1-3任一所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂，其 特征在于，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 原辅料处理：将处方量的盐酸法舒地尔过100目筛； 3) 预混合：将处方量的盐酸法舒地尔和微晶纤维素以等量递增法混合； 4) 总混：将预混合的颗粒和其他处方量的原辅料预胶化淀粉、磷酸氢钙、微粉硅胶加入 到三维运动混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合25分钟； 5) 压片：将颗粒加入到高速压片机上，调节压力使片子能成型且硬度在6-10kgf，装量 差异符合内控； 6) 包装。5. 根据权利要求1所述的改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂，其特征在 于，所述的盐酸法舒地尔的晶体的制备方法包括以下步骤： 配制30°C的盐酸法舒地尔粗品饱和乙醇溶液，然后加入体积为饱和乙醇溶液体积的8 倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:1.5,搅拌均匀后，边 降温边搅拌，降温速度为KTC /小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和 石油醚的混合溶剂体积2倍的乙醚，降温至0°C后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干 燥后得到盐酸法舒地尔晶体化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂，属于医药技术领域。该组合物由盐酸法舒地尔、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微粉硅胶制成。所述的盐酸法舒地尔为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的盐酸法舒地尔，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的片剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K9/20, C07D401/12, A61K31/551, A61P9/10
【公开号】CN104983704
【申请号】CN201510495169
【发明人】刘学键
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年8月13日