使液体滴垂程度的粘性的情况，粘度在室温（25°C)下优 选为100~1000 OOmPa · S。更优选的粘度为500~60000mPa · S。
[0059] 除了上述以外，微针涂敷用组合物10中还可根据需要添加：作为助溶剂或吸收促 进剂的碳酸丙烯酯、克罗米通、L-薄荷脑、薄荷油、柠檬烯、己二酸二异丙酯等、或作为药效 补充剂的水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、L-薄荷脑、百里酚、薄荷油、壬酸香草酰胺、辣椒提 取物等。
[0060] 进而，还可根据需要添加稳定剂、抗氧化剂、乳化剂、表面活性剂、盐类等化合物。 表面活性剂可以是非离子型表面活性剂、离子表面活性剂（阳离子、阴离子、两性）的任一 者，然而从安全性的方面考虑，希望为通常用于药物基剂的非离子型表面活性剂。这样的化 合物可举出例如蔗糖脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂 肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻 油。
[0061] 其他已知的制剂补充物质，只要不对微针涂敷用组合物10的溶解性和粘度提高 效果及附着在干燥后的微针3上的微针涂敷用组合物10的性状和物性带来不良影响，就可 以将它们添加到微针涂敷用组合物10中。
[0062] 微针涂敷用组合物10必须具有某程度的粘性，以使涂敷后的微针3上不发生液体 滴垂。在本发明中，通过在碱性氨基酸中添加酸，能够以高浓度（例如20% w/w以上）配合 在微针涂敷用组合物10中而提高粘度。粘度具体而言为100~45000mPa ·s左右，通过将 微针涂敷用组合物10的粘度设设定在该范围，无需依赖微针3的材质，即可一次性附着期 望量的微针涂敷用组合物10,并集中存在于微针3的尖端部分。此外，通过设设定为这样的 粘度，在微针3的尖端部分可形成大致球状或泪滴状的涂层5,能够使生理活性物质保持充 足的量。
[0063] 微针涂敷用组合物10在25°C时的粘度为45000mPa · s以下的情况，带来剪切应 力的上升，对物质间剥离的抵抗性增大。因此，在以浸渍法涂敷药液的情况，用于抵抗微针 解离的个体的性质（凝集性）增强，而可在微针上保持更多的涂敷组合物。另一方面，若大 于45000mPa · s，则附着在微针上的涂敷组合物中的生理活性物质的含量降低，从经济性上 考虑不优选。在涂敷组合物的粘度为IOOmPa · s以上的情况，凝集性强，因此可在微针上保 持更多的涂敷组合物。从这样的特征考虑，微针涂敷用组合物10在25°C时的粘度以100~ 45000mPa · s为优选，以300~35000mPa · s为更优选，以500~30000mPa · s为进一步优 选，以600~15000mPa · s为特别优选。 实施例
[0064] 以下示出本发明的实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例限 定，在不脱离本发明技术思想的范围内可作各种变更。
[0065] <精氨酸和酸的混合物对水的溶解性>
[0066] 将精氨酸与表1~3所示的酸（N价）以精氨酸：酸=N:1的比率混合，并添加纯 化水，调制成20% w/w的精氨酸-酸的稀释液，然后通过冷冻干燥使水分蒸发，制作冻干固 体。以精氨酸和酸的混合物（Arg+酸）：水=7:3的比率向该冻干固体中添加纯化水，制成 精氨酸和酸的混合物（Arg+酸）的高浓度溶液。表中的"溶解性"表示其结果，将完全溶解 而能够调制出高浓度溶液的情况评价为"〇"，将部分溶解的情况评价为"Λ"。
[0067] [表 1]
[0073] <不同配比的精氨酸和酸的混合物对水的溶解性和粘度特性>
[0074] 将精氨酸和酸以表4、5所示的摩尔比混合，并添加纯化水，调制成20% w/w的精 氨酸-酸的稀释液，然后通过冷冻干燥使水分蒸发，制作冻干固体。以精氨酸和酸的混合物 (Arg+酸）：水=7 :3的比率向该冻干固体中添加纯化水，制成精氨酸和酸的混合物（Arg+ 酸）的高浓度溶液。表中的"溶解性"表示其结果，将完全溶解而能够调制出高浓度溶液 的情况评价为"〇"、将部分溶解的情况评价为" Λ "，将几乎不溶解的情况评价为" X "。另 外，表中的"粘度"是使用微量样品粘度计（VROC，RheoSense公司制）测得的值，单位为 "mPa · s'，。
[0075] 另外，将上述精氨酸和酸的混合物（Arg+酸、精氨酸：磷酸=2 :1、精氨酸：柠檬酸 =3 :1、精氨酸：酒石酸=2 :1)的高浓度溶液涂敷在微针（高度约500 μ m，密度640根/ cm2,四角锥形）上，使用显微镜（VH-8000，KEYENCE公司制）观察微针的针尖。由观察的结 果确认，涂层形成在微针的尖端部分，判明精氨酸和酸的混合物适于涂敷针尖。
[0076] 予以说明，饱和精氨酸水溶液（15质量％的精氨酸）在25°C时的粘度仅为 I. 7mPa ·s，若将饱和精氨酸水溶液涂敷在微针上，则发生液体滴垂，而无法在微针的尖端部 分形成涂层。
[0077] [表 4]
[0081] <碱性氨基酸和酸的混合物对水的溶解性>
[0082] 碱性氨基酸采用组氨酸（His)和赖氨酸（Lys)。按照上述精氨酸和酸的混合物 (Arg+酸）的高浓度溶液的调制顺序，将碱性氨基酸和酸以1 :1的摩尔比混合，调制成组氨 酸和酸的混合物（His+酸）的高浓度溶液、以及赖氨酸和酸的混合物（Lys+酸）的高浓度 溶液。表6、7中的"溶解性"表示其结果，"〇"表示完全溶解，从而可调制出高浓度溶液。 [0083][表 6]
[0087] <生理活性物质的稳定性评价>
[0088] 按照以下步骤，对含有精氨酸（碱性氨基酸）和酸的水溶液中的生理活性物质的 稳定性进行评价试验。
[0089] 首先，将精氨酸和酸以特定摩尔比混合，添加水使该混合物的浓度为55. 6% w/w， 调制涂敷组合物。接着，分别添加作为生理活性物质的胰岛素（IRI) 500 μ g/mL、人生长激素 (hGH)5mg/mL的水溶液，使上述混合水溶液与生理活性物质的水溶液的质量比为9 :1，得到 上述混合物的浓度为50% w/w的含生理活性物质的涂敷组合物。接着，将该含有生理活性 物质的涂敷组合物涂敷于微针（高度约500 μ m，密度640根/cm2,四角锥形），使每枚微针 上的IRI为2. 5ng、hGH为10ng，然后在37°C下干燥30分钟，由此制作出涂敷有生理活性物 质的微针装置。将该微针装置包装在铝包材中，在50°C的条件下保管1周，由此进行生理活 性物质的稳定性评价。
[0090] 生理活性物质的稳定性评价试验使用AIA (全自动酶免疫装置，东曹株式会社制） 进行，将试验开始前的生理活性物质的初始含量设为100质量％，测定1周后的相对含量， 由此进行评价。图4是表示以特定摩尔比含有精氨酸和酸的水溶液中的胰岛素的稳定性的 图。图5是表示以特定摩尔比含有精氨酸和酸的水溶液中的生长激素的稳定性的图。酸分 别采用磷酸（3价）、酒石酸（2价）、和乳酸（1价）。
[0091] 符号说明
[0092] 1 ： 微针装置
[0093] 2 ：基板
[0094] 3 ：微针
[0095] 5 ：涂层
[0096] 10 ：微针涂敷用组合物
[0097] 11 :遮板
[0098] 12 :刮刀
[0099] 13:开口部
【主权项】
1. 微针涂敷用组合物，其含有除了日本脑炎疫苗抗原以外的生理活性物质、碱性氨基 酸和酸， 在将上述酸的价数设为N时，相对于上述碱性氨基酸1摩尔，上述酸的摩尔数大于1/ (N+1)且小于2。2. 权利要求1所述的微针涂敷用组合物，其中，上述酸为熔点在40°C以上的酸。3. 权利要求1或2所述的微针涂敷用组合物，其中，上述酸为选自磷酸、乳酸、苯甲酸、 马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和天冬氨酸中的至少1种酸。4. 权利要求1~3任一项所述的微针涂敷用组合物，其中，上述碱性氨基酸为精氨酸。5. 权利要求1~4任一项所述的微针涂敷用组合物，其中，上述碱性氨基酸的浓度以微 针涂敷用组合物的总质量为基准，为20% w/w以上。6. 权利要求1~5任一项所述的微针涂敷用组合物，其中，在25°C时的粘度为100~ 45000mPa ? s〇7. 微针装置，其在微针上具备由权利要求1~6任一项所述的微针涂敷用组合物形成 的涂层。8. 权利要求7所述的微针装置，其中在上述微针的尖端部分形成上述涂层。
【专利摘要】本发明公开了一种微针涂敷用组合物，其含有生理活性物质(除了日本脑炎疫苗抗原以外)、碱性氨基酸和酸，在将酸的价数设为N时，相对于碱性氨基酸1摩尔，酸的摩尔数大于1/(N+1)且小于2。
【IPC分类】A61K47/18, A61K9/70, A61K47/12, A61K38/00
【公开号】CN104994881
【申请号】CN201480008787
【发明人】菅原卓哉, 町田一哉
【申请人】久光制药株式会社
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2014年2月12日
【公告号】EP2957297A1, WO2014126104A1