3,4,5-三甲氧基苯酚在制备防治糖尿病肾病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药技术领域，特别是涉及3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制备防治糖 尿病肾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN)是糖尿病最主要的微血管并发症之一， 是目前引起终末期肾病（ESRD)的首要原因。临床上，糖尿病肾病主要表现为蛋白尿、高血 压、进行性肾功能损害，其标志物为尿微白蛋白的出现。肾小球毛细血管氧化应激增加进而 凋亡，以及轻微炎症的反复发作，是该病发展过程中的一个重要病理改变。同时，越来越多 的研究表明，晚期糖基化终末产物（AGEs)参与了糖尿病及其并发症的整个发病过程，是极 其重要的致病因素。AGEs参与多个发病进程，启动并诱发一系列促炎、氧化应激反应，最终 造成血管病变。
[0003] 国外研究资料显示，20年以上病程的糖尿病肾病患者发展为ESRD的发生率为 40. 8/1000人年，需要进行透析或移植等肾脏替代治疗。我国糖尿病肾病的患病率亦呈快 速增长趋势，2009至2012年我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在社区患者中为 30% -50%，在住院患者中为40%左右。糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后， 进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍，因此早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的 发生发展对提高糖尿病患者存活率、改善其生活质量具有重要意义。然而，目前糖尿病肾病 的治疗主要通过控制病人血糖、血压、调节脂质代谢，都不曾达到理想的治疗效果，到病情 发展至肾功能衰竭阶段时，只能采取透析治疗维持生命。
[0004] 而3, 4, 5-三甲氧基苯酸（3, 4, 5-Trimethoxyphenol)是一种重要的医药中间体， 被广泛应用于消炎、抗癌药物的合成，同时其本身也是黄酮类中药的主要合成原料，但其在 糖尿病肾病药物中的应用，尚未见有报道。其分子式为C9H12O4,CAS号为642-71-7,可以从 桑白皮中分离得到，化学结构式为：
[0005]
【发明内容】
[0006] 基于此，本发明的目的之一在于提供3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制备防治糖尿病肾 病的药物中的应用。
[0007] 具体技术方案如下。
[0008] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制备防治糖尿病肾病的药物中的应用。
[0009] 本发明的另一目的在于提供一种防治糖尿病肾病的药物组合物。
[0010] 具体技术方案如下。
[0011] 一种防治糖尿病肾病的药物组合物，所述药物组合物由作为活性成分的 3, 4, 5-三甲氧基苯酚与载体制备而成，所述药物组合物中3, 4, 5-三甲氧基苯酚的含量为 0. 1-99. 5wt%〇
[0012] 在其中一个实施例中，所述药物组合物中3, 4, 5-三甲氧基苯酚的含量为 10. 0-90.Owt%。
[0013] 在其中一个实施例中，所述药物组合物的剂型包括口服剂、片剂、颗粒剂、丸剂、粉 剂、胶囊剂、悬浮剂、酏剂。
[0014] 本发明3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制备防治糖尿病肾病的药物中的应用具有以下优 点和有益效果：
[0015] 发明人通过大量实验和研究发现，3, 4, 5-三甲氧基苯酚具有防治糖尿病肾病的新 医药用途，为糖尿病肾病患者提供了新的治疗候选药物。
[0016] 发明人经过大量实验发现，3, 4, 5-三甲氧基苯酚可以抑制AGEs所致内皮细胞凋 亡，降低AGEs所致系膜细胞氧应激水平，抑制AGEs所致巨噬细胞趋化增加，并可改善STZ 所致糖尿病肾病模型大鼠尿微白蛋白、血压、血糖异常，从而也证实了 3, 4, 5-三甲氧基苯 酚对糖尿病肾病具有防治作用。
[0017] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚为从桑白皮中分离得到的天然活性成分，可以和药物载体制 备成药物组合物，进而制备成各种口服剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂等，使用方便，安 全可靠。
【附图说明】
[0018] 图1为实施例6中3, 4, 5-三甲氧基苯酚对HUVEC细胞凋亡AO-EB染色的荧光显 微镜摄片图（X200);
[0019] 图2为实施例6中3, 4, 5-三甲氧基苯酚对HUVEC细胞凋亡百分率的影响实验结 果图（与AGEs组相比：#p〈0. 01);
[0020] 图3为实施例7中3, 4, 5-三甲氧基苯酚对HBZY-I细胞DHE染色的荧光显微镜摄 片图（X200);
[0021] 图4为实施例7中3, 4, 5-三甲氧基苯酚对HBZY-I细胞相对氧化应激系数的影响 实验结果图（设正常组氧化应激系数为1，与AGEs组相比**p〈0. 01);
[0022] 图5为实施例8中3, 4, 5-三甲氧基苯酚对巨噬细胞趋化的影响实验结果图（与 AGEs组相比**p〈0. 01)，A:趋化过膜细胞染色后洗脱读数；B:趋化过膜细胞计数；
[0023] 图中，Low、Middle、High分别表示3, 4,5-三甲氧基苯酚的浓度为5ymol/L、 50ymol/L、500ymol/L〇
【具体实施方式】
[0024] 本实施方式提供了 3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应 用。
[0025] 本实施方式还提供了一种防治糖尿病肾病的药物组合物，所述药物组合物由作为 活性成分的3, 4, 5-三甲氧基苯酚与药学上可接受的载体制备而成。
[0026] 所述载体为稀释剂、赋形剂，如水；填充剂，如淀粉、蔗糖；粘合剂，如纤维素衍生 物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠； 吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑 剂，如滑石粉、硬脂酸钙和镁、和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味 剂、甜味剂等。
[0027] 所述药物组合物可以通过常规制剂方法制备成常规的剂型，主要为口服制剂，固 体制剂如片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、胶囊剂等，液体制剂水或油悬浮剂或其它液体制剂如酏 剂等。
[0028] 所述药物组合物的使用剂量可随特定的给药方式、病症的严重程度等而相应调 整。一般情况下，3, 4, 5-三甲氧基苯酚的临床口服用量根据动物（大鼠）体内实验的治疗 最低起效量〇.lmg/kg体重/日，按照体表面积换算得到人体的用药剂量为20-200yg/kg 体重/日。
[0029] 以下通过具体实施例对本发明做进一步的阐述。
[0030] 实施例13, 4, 5-三甲氧基苯酚的制备
[0031] 按照常规制备方法，从桑白皮中，提取分离纯化制得3, 4, 5-三甲氧基苯酚：
[0032] 称取桑白皮10kg，切碎磨成粗粉，加100L水煎煮提取三次，每次lh，合并提取液， 减压浓缩至适量体积，加至DlOl大孔树脂中，先用水洗脱，再用95%乙醇溶液洗脱，收集 95%乙醇部分溶液洗脱液，减压浓缩得浸膏150g，取130g浸膏以硅胶层析柱分离，以石油 醚-乙酸乙酯洗脱，经正相硅胶和SephadexLH-20反复纯化得50mg无色片状结晶，经鉴定 为3, 4, 5-三甲氧基苯酚，HPLC检测其纯度>98%。
[0033]理化及波谱数据如下：mp. 141-142 °C，ESI-MSm/z: 185 [M+H]+;IHNMR(CD30D， 400MHz) 8 : 6. 09 (2H,s, 2, 6-H) , 3. 76 (6H,s, 2X-OCH3) , 3. 66 (3H,s, -OCH3)； 13CNMR((CD3)2O), 100MHz)S:155. 4 (C-I)，155.0 (C-3), 132.3 (C-4), 94.0 (C-2), 61.3 (4-OCH 3), 56. 4 (3, 5-0CH3)o
[0034] 化合物结构式为：
[0035]
[0036] 实施例2防治糖尿病肾病的药物组合物颗粒剂
[0037] 本实施例提供一种防治糖尿病肾病的药物组合物颗粒剂，每包颗粒剂包括以下质 量数的组分：
[0038] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚5.Omg
[0039]淀粉 2497. 5mg
[0040] 微晶纤维素 2497. 5mg
[0041] 所述药物组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
[0042] 将3, 4, 5-三甲氧基苯酚过80目筛，再与淀粉、微晶纤维素混合均匀后，用适量水 制成软材，制粒、干燥、整粒、分装即得。
[0043] 实施例3防治糖尿病肾病的药物组合物片剂
[0044] 本实施例提供一种防治糖尿病肾病的药物组合物片剂，每片片剂包括以下质量数 的组分：
[0045]
[0046] 所述药物组合物片剂的制备方法包括以下步骤：
[0047] 将3, 4, 5-三甲氧基苯酚过80目筛，与乳糖和玉米淀粉混合均匀，加入适量的水并 将粉末制粒，干燥后，将此颗粒过筛并与其余赋形剂混合，压片即得。
[0048] 实施例4防治糖尿病肾病的药物组合物胶囊剂
[0049] 本实施例提供一种防治糖尿病肾病的药物组合物胶囊剂，每粒胶囊剂包括以下质 量数的组分：
[0050] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚 199.Omg
[0051]糊精 LOmg
[0052]3%羟丙甲纤维素 适量
[0053] 所述药物组合物胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
[0054] 将3, 4, 5-三甲氧基苯酚过80目筛，与糊精按等量倍增法混合均匀，加入预先配好 的羟丙甲纤维素溶液（浓度为：3g羟丙甲纤维素/100mL乙醇）制成软材，制粒，干燥，整粒， 装胶囊即得。
[0055] 实施例5防治糖尿病肾病的药物组合物滴丸
[0056] 本实施例提供一种防治糖尿病肾病的药物组合物滴丸，每粒滴丸包括以下质量数 的组分：
[0057] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚15.Og
[0058]聚乙二醇 4000 15.Og
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