一种盐酸美金刚口溶膜制剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种刺激性味道被遮蔽、外观良好的盐酸美金刚口溶膜制剂，属医药
技术领域。本发明还涉及一种盐酸美金刚口溶膜制剂的制备方法及用途。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆症（阿尔茨海默症）是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及 识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。国内外大量研究资料表明，每十个 老年人就有一个显现不同程度的痴呆症状，严重影响人们的健康和生活质量。老年痴呆症 已经成为继心血管疾病、癌症和中风后人类的第四号杀手，目前因本病的病因尚未得到充 分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题。近年来，抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国 医药界的高度重视，随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，相关药物 的开发研究也在不断取得进展。
[0003] 盐酸美金刚为NMDA受体拮抗剂，可以有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程， 是目前唯一一种针对中重度老年痴呆症的药物。使用本品还可使患者对护理的依赖减少， 从而减轻患者家庭的经济负担和时间人员负担。目前，老年痴呆已越来越受到国家和社会 的高度重视，而且由于该类疾病同糖尿病等富贵病一样需要长期服用药物治疗，因此其随 着人口老龄化加剧其用药市场逐渐扩大，因此，作为目前唯一一种治疗中重度老年痴呆患 者的盐酸美金刚的市场前景被一致看好，开发前途极好。
[0004] 由于老年痴呆患者日常生活能力减退和行为异常，因此治疗过程中常常出现患者 拒绝服药、吞咽困难、口腔中藏药及吐药等问题，老年痴呆患者用药依从性问题普遍存在， 因此，片剂、胶囊、口服液等剂型常常无法对这类患者发挥作用。
[0005] 最近研究趋于聚焦在制备一种速溶口服薄膜，其包括作为药物有效成分的盐酸美 金刚，以治疗阿尔茨海默症。口服薄膜制剂形式的优点是：剂量准确、易于吞咽、起效快、无 需水服送等，结合了传统片剂和口服液的所有特点。然而，由于盐酸美金刚口感苦且有强 烈的麻感，在该药物给药后，需要不断地摄入水来冲洗其苦味和麻感，给服药患者带来了不 便。本发明人曾尝试采用明胶、阿拉伯胶、硅酸镁铝、巴西棕榈蜡、各种香精、三氯蔗糖、木糖 醇和环糊精等传统矫味剂遮蔽所述刺激性口味，效果均不佳。
[0006] 盐酸美金刚原料药属于BCSI类药物，本发明人在研究过程中发现，当原料药含 量少于20%时，在制备胶液过程中大部分原料药呈溶解状态，在干燥过程中原料药随水分 的减少而析出，析出的晶体以附近未溶解的原料药为中心而迀移聚集，形成团聚现象，由此 所制备得到的膜剂表面有冰花状斑点，外观不易被接受；且这种情况导致盐酸美金刚主药 含量均匀度较差，影响临床的有效性和安全性。同时，当原料药含量少于20%时，IOmg规格 的膜剂单片重量会超过50mg，膜厚度较大，口腔内不易快速溶解，患者顺应性较差。因此，制 备出一种口味良好的膜剂、解决盐酸美金刚在烘干过程中的分散团聚现象、提高患者顺应 性等问题是该剂型需要亟待解决的技术问题。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术存在的问题及不足之处，本发明提供了一种盐酸美金刚口腔速溶 膜。该口溶膜无刺激性口味、表面光滑、药物含量均匀、崩解速度快、吸收快、方便服用、提高 了患者的依从性。
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，包含 如下占膜剂重量百分比的各组分：
[0009]
[0010] 所述其它辅料包括色素、芳香剂中的一种或两种。
[0011] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，其中所述矫味剂选自无水枸橼酸和至少一 种其他甜味剂；其中所述无水枸橼酸在膜剂中的重量百分比为至少2%;所述其他甜味剂选 自甘露醇、葡聚糖、蔗糖或三氯蔗糖，优选三氯蔗糖。
[0012] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维 素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、明胶、阿拉伯胶、改性淀粉、鹿角菜胶、阿拉伯树 胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂中的一种或几种；所述增塑剂选自聚乙二 醇、丙三醇或吐温80。
[0013] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述口溶膜中的组分盐酸美金刚的平均粒 径在12ym以下。
[0014] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述其它辅料中的色素选自色淀，其它辅料 中各组分占膜剂的重量百分比如下：
[0015] 色淀 0%-1%
[0016] 芳香剂 0%_4%
[0017] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，能在水中快速溶解、分散。
[0018] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，所述口溶膜在25°C水中60秒内能完全溶解，将主药 盐酸美金刚分散开来。
[0019] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，优选地，所述口溶膜2XIOcm2的膜剂的拉断力大于 10牛顿，有一定的韧性。
[0020] 本发明的盐酸美金刚口溶膜，具有如下优点或有益效果：
[0021] (1)速溶，服用方便，60秒内在25°C水中完全溶解，主药分散开。
[0022] (2) 口味良好，完全掩盖原料药的刺激性味道，具有酸甜口味，提高患者依从性。
[0023] (3)有合适的强度及韧性，方便取用、运输和储存。
[0024] (4)表面光滑且载药量均匀。
[0025] 本发明所提供的非黏膜黏着性的盐酸美金刚口腔速溶膜剂型，当其暴露于唾液中 时，可在口腔中快速溶解；主药盐酸美金刚通过肠胃吸收。所述的膜剂产品具有与盐酸美金 刚片剂基本相同的生物利用度。
[0026] 相对于那些吞咽片剂有困难的个体而言，盐酸美金刚口腔速溶膜能大大改善给药 的依从性。盐酸美金刚口腔速溶膜入口后无需用水送服，在唾液的作用下可在数秒内溶解， 进而随着唾液进入胃内。同时避免了老年痴呆患者口腔中藏药、吐药及出现呛药的情况，片 剂可以含在使用者口中不吞咽，之后取出，或者吞咽时出现呛药，导致室息。此种口腔速溶 膜能粘附在使用者口腔黏膜上，并快速溶解，从而限制或完全防止使用者取出。
[0027] 本发明还提供一种制备上述任一项盐酸美金刚口溶膜的方法，包括如下步骤：
[0028] (1)采用研磨、过筛或气流粉碎方式将盐酸美金刚粉碎，平均粒径D50控制在 12ym以下；
[0029] (2)将步骤（1)所得盐酸美金刚分散于纯化水或溶剂-水中，加入矫味剂后搅拌均 匀，然后加入高分子成膜材料，混合均匀，即得到胶液；
[0030] (3)将步骤（2)所得胶液，在真空条件下离心或静止脱泡；
[0031 ] (4)将步骤（3)所得胶液涂至PET带上，干燥，得膜剂，将所述膜剂从PET带上剥 离，切割成一定的尺寸后，密封包装，即得盐酸美金刚口溶膜。
[0032] 通过上述方法，使得盐酸美金刚得以均匀地分散在基质胶液中，制备得到一种载 药量均匀的盐酸美金刚口溶膜剂。
[0033] 此外，本发明还提供一种所述盐酸美金刚口腔速溶膜剂用于治疗阿尔茨海默症的 用途，其在治疗中重度至重度老年痴呆症中效果甚佳。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于 说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单 改进均属于本发明的保护范围。
[0035] 注：本文实施例、对比例和空白样品，所用原料药未加说明的均为采用气流粉碎机 粉碎后的原料药，平均粒径小于12ym。当然也可以通过研磨、过筛的方式来控制粒径小于 12um〇
[0036] 实施例1 :
[0037] 本实施例中：1)采用无水枸橼酸和三氯蔗糖作为矫味剂，可有效掩盖苦味和麻 感；2)主药含量30%，制备的膜剂表面无冰花状圆点；3)原料药平均粒径小于12ym，制备 的膜剂表面光滑，无粗糙感；4)成膜材料采用羟丙甲纤维素，成膜性良好；5)亮蓝色淀作为 着色剂，用量〇. 1%，外观良好。
[0038] 处方量为600片（规格5mg)或300片（规格IOmg)
[0039] 处方：
[0040] 盐酸美金刚：3.Og(3〇% )
[0041] 羟丙甲纤维素：5. 5g(55 % )
[0042] 二氧化钛