刺激性口味
[0214] 如上表所示，对比例4和5使用了公知的矫味剂，即三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、 樱桃香精作为他们的成分，口味在〇秒钟和完全溶解Imin后有轻微的降低，然而，该改变值 是最低的，这表明安赛蜜、阿斯巴甜，樱桃香精不能完全消除盐酸美金刚的刺激性味道。
[0215] 另一方面，采用本发明的实施例1-3得到了意想不到的效果，在一般药物中通常 作为稳定剂和PH调节剂的无水枸橼酸和任一种甜味剂在Os和溶解Imin后几乎均消除了 盐酸美金刚的刺激性口味。
[0216] 相反，对比例1-3表明，通常在药物中用作稳定剂和PH调节剂的苹果酸、酒石酸和 枸橼酸钠在Os和完全溶解后Imin对盐酸美金刚的口味有降低作用，但不能有效消除。
[0217] 因此证明，与含有传统的调味剂的膜制剂相比，本发明的口服薄膜制剂对苦味遮 蔽的效果更佳；并且还证明，并不是所有常规使用的稳定剂、PH调节剂都具有作为刺激性 口味遮蔽的能力。
[0218] 实验例2 :溶化时限的测定
[0219] 将上述6个实施例制备的得到的膜剂切割成既定规格大小，进行溶化时限的测 定。
[0220] 取本品，剪成6cm2大小的薄膜6片，分别用两层筛孔内径为2.Omm的不锈钢筛网 夹住，浸入100mL烧杯中，杯内盛有温度37°C±1°C的水约50ml，调节不锈钢筛网高度使下 表面距离烧杯底部不得小于l〇mm，不锈钢筛网上表面没入水下面，将烧杯置于振荡器中，震 荡频率为每分钟30次。观察记录本品完全溶化并通过筛网的时间。测定结果如表2:
[0221] 表2实施例1-5的膜剂溶化时限的测定结果
[0222]
[0223] 由上表可知，使用羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮作为膜剂的成膜材料，溶出效 果表现突出，得到的膜剂在水中快速溶解，释放出药物。
[0224] 实验例3:拉伸性能的测试
[0225] 取实施例1-6制备的未经切割的盐酸美金刚口腔速溶膜适量，裁取2.OX10.Ocm2 尺寸的样品6个进行测定。首先测定膜剂厚度，然后测定拉伸性能。
[0226] 将膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使样品与上下夹具的中心连线重合、 夹具松紧适宜，两夹具间距离为60mm。以100±lOmm/min的速度开动试验机，试样断裂后， 读取拉伸强度。测定结果如表3:
[0227] 表3实施例1-6的膜剂拉伸性能测试结果
[0228]
[0229] 由上述数据可知，上述实施例得到的膜剂拉伸强度均大于10N。
[0230] 实验例4 :含量均匀度的测定和外观的比较（结果见表4):
[0231] 表4含量均匀度的测定和外观的比较
[0232]
[0233] 如上表所述，对比例6采用原料药为未经气流粉碎机粉碎，其平均粒径为29ym， 药含量分为30% (w/w)，其制备膜剂表面粗糙，有较大颗粒，含量均匀度较差。这表明，原料 药未经过气流粉碎，其制备的膜剂含量均匀度差，外观不易被患者接受。对比例7采用粉碎 过的原料药制备膜剂，原料药平均粒径为12ym，含量为20% (w/w)，所制备盐酸美金刚口 腔速溶膜表面呈现冰花状圆点，外观不能被患者接受，含量均匀度差，不能保证患者用药的 安全性。
[0234] 另一方面，采用本发明的实施例1和实施例6,分别采用气流粉碎机粉碎过的原料 药，平均粒径12ym，含量分别为30%和50% (w/w)，其制备的口腔速溶膜剂外表光滑，含量 均匀度良好，在患者依从性和用药安全性均符合要求。
[0235] 因此证明，原料药平均粒径小于12ym，含量范围30% -50% (w/w)制备的膜剂含 量均匀度良好，外观光滑，易被患者接受，增加了患者依从性和用药安全性。
[0236] 实验例5生物利用度比较
[0237] 考察了盐酸美金刚口溶膜（受试制剂，IOmg/片，实施例1中制备）与盐酸美金刚 片（参比制剂，IOmg/片，丹麦灵北药厂）和盐酸美金刚口服液（参比制剂，2mg/mL，美国森 林制药）在比格犬体内的相对生物利用度。试验采用三周期交叉试验设计，周期间清洗期 为5天。收集给药后不同时间点血浆样本，采用完全确证后的LC-MS/MS法分析血浆中美金 刚浓度。获得结果如表5所示：
[0238] 表5盐酸美金刚口溶膜主要药动学参数比较
[0239]
[0240] 注：*自制品为盐酸美金刚口溶膜**参比制剂1为盐酸美金刚口服溶液***参 比制剂2为盐酸美金刚片
[0241] 试验结果：双单侧t检验显示In(AUC。t)、In(Cniax)和t1/2的p值均大于0?05,非参 数检验显示Tniax在制剂间亦无统计学差异，待测制剂相对于参比制剂1的相对生物利用度 为111. 2923±19. 4714%，相对于参比制剂2的相对生物利用度为104. 7854±18. 7979%， 提示三种制剂在比格犬体内具有相似的药代动力学行为。
【主权项】
1. 一种盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，包含如下占膜剂重量百分比的各组分：所述其它辅料包括色素、芳香剂中的一种或两种。2. 根据权利要求1所述的盐酸美金刚口溶膜，其特征在于，所述矫味剂选自无水枸橼 酸和至少一种其他甜味剂；其中所述无水枸橼酸在膜剂中的重量百分比为至少2%;所述其 他甜味剂选自甘露醇、葡聚糖、蔗糖或三氯蔗糖，优选三氯蔗糖。3. 根据权利要求1所述的盐酸美金刚口溶膜，其特征在于，所述高分子成膜材料选自 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、明胶、阿拉伯胶、改性淀粉、鹿角 菜胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂中的一种或几种；所述增 塑剂选自聚乙二醇、丙三醇或吐温80。4. 根据权利要求1所述的盐酸美金刚口溶膜，其特征在于，所述口溶膜中的组分盐酸 美金刚的平均粒径在12ym以下。5. 根据权利要求1所述的盐酸美金刚口溶膜剂，其特征在于，所述其它辅料中的色素 选自色淀，其它辅料中各组分占膜剂的重量百分比如下： 色淀 0%-1% 芳香剂〇% -4 %。6. 根据权利要求1~5任意一项所述的盐酸美金刚口溶膜，其特征在于，所述口溶膜能 在水中快速溶解、分散。7. 根据权利要求6所述的盐酸美金刚口溶膜，其特征在于，所述口溶膜在25°C水中60 秒内能完全溶解，将主药盐酸美金刚分散开来。8. 根据权利要求7所述的盐酸美金刚口溶膜，其特征在于，所述口溶膜2XIOcm2的膜 剂的拉断力大于10牛顿。9. 一种制备权利要求1-8任意一项所述盐酸美金刚口溶膜的方法，包括如下步骤： (1) 采用研磨、过筛或气流粉碎方式将盐酸美金刚粉碎，平均粒径D50控制在12ym以 下； (2) 将步骤（1)所得盐酸美金刚分散于纯化水或溶剂-水中，加入矫味剂后搅拌均匀， 然后加入高分子成膜材料，混合均匀，即得到胶液； (3) 将步骤（2)所得胶液，在真空条件下离心或静止脱泡； (4) 将步骤⑶所得胶液涂至PET带上，干燥，得膜剂，将所述膜剂从PET带上剥离，切 割成一定的尺寸后，密封包装，即得盐酸美金刚口溶膜。10. 权利要求1~9中任意一项所述盐酸美金刚口腔速溶膜剂用于治疗阿尔茨海默症 的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种刺激性口味被遮蔽、外观良好的盐酸美金刚口溶膜制剂。一种盐酸美金刚口溶膜剂，包含如下占膜剂重量百分比的各组分：a)盐酸美金刚30％～50％，优选30％-40％；b)高分子成膜材料35％～55％；c)矫味剂3.0％～15％；d)增塑剂2％～20％；e)其他辅料0％～5％；所述其它辅料包括色素、芳香剂中的一种或两种。本发明的膜剂通过提高原料药含量、选用合适的矫味剂、成膜材料，并控制原料药粒径，得到了一种无刺激性口味、表面光滑、药物含量均匀、崩解速度快、吸收快的薄膜制剂，方便服用、提高了患者的依从性。本发明还提供一种制备上述膜剂的方法，以及其用于治疗阿尔茨海默症的用途。
【IPC分类】A61K9/70, A61K31/13, A61P25/28
【公开号】CN105030735
【申请号】CN201510476685
【发明人】杨清敏, 李延志, 王栋海, 张明会, 张勇, 周志超
【申请人】齐鲁制药有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年8月1日