用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年12月21日提交的美国临时申请号61/745, 513的权益，该申 请通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明通常涉及用于使用微结构的阵列透皮给予治疗剂或药物活疫苗的方法和 递送系统，以及其相关特征。
【背景技术】
[0004] 在20世纪70年代提出微针阵列作为一种通过皮肤给予药物的方法，例如在到期 的美国专利号3, 964, 482中。微针或微结构阵列可在常规透皮给药不适用的情况下促进药 物通过或进入人皮肤和其他生物膜。微结构阵列还可用于对生物膜附近发现的样品流体 (如组织间液）进行取样，随后测试其中是否存在生物标记物。
[0005] 近年来，以使其广泛应用财务上可行的方式制造微结构阵列变得越来越可行。美 国专利号6, 451，240公开了一些制造微针阵列的方法。例如，如果阵列足够便宜，其可以一 次性装置的方式销售。对于重复使用的装置而言，一次性装置是优选的以避免先前使用损 害装置完整性的问题并避免各次使用后重新消毒装置并将其维持在受控的储存中的潜在 需要。
[0006] 虽然最初的许多工作以硅或金属制造微针阵列，但聚合物阵列具有显著优势。美 国专利号6, 451，240公开了一些制造聚合物微针阵列的方法。主要由生物可降解聚合物制 备的阵列还具有一些优势。美国专利号6, 945, 952和美国公开专利申请号2002/0082543 和2005/0197308中有一些关于生物可降解聚合物值得的微针阵列的讨论。由聚乙醇酸制 备的微针阵列的制造的详细描述参见Jung-HwanPark等，"Biodegradablepolymermicr oneedles:Fabrication,mechanics,andtransdermaldrugdelivery(生物可降角军聚合物 微针：制造、结构和透皮药物递送）"J.ofControlledRelease, 104:51-66(2005)。
[0007] 已描述了用于hPTH递送的分层微结构阵列（美国专利号2011/0276028)，其包含 快速溶解的顶端药物（drug-in-tip)远端层和由不可溶的生物可降解聚合物形成的背衬 层。
[0008] 许多药物需要持续延长的时间（包括数小时、数天、数周等）的缓释递送。穿带来 自阵列的缓释或完全药物递送所需延长的持续时间的药物递送装置是不方便和/或疼痛 的。需要能够以最小的不方便和/或疼痛有效地提高治疗剂递送的装置，该治疗剂是缓释 的和/或持续延长的时间。
[0009] 前述相关领域的实施例及其相关限制旨在是说明性而非排除性的。在阅读了附图 的研究和说明书后，相关领域的其他限制对于本领域技术人员而言显而易见。
【发明内容】
[0010] 以下方面以及下文描述和说明的其实施方式是示例性和说明性的，不限制范围。
[0011] 在本发明的一个方面中，提供了一种微结构的阵列，其包含大致平的基底和多个 微结构。在一个实施方式中，该微结构的至少部分包含一个或多个与基底平面大致平行排 列的层。在一个实施方式中，该微结构的至少部分配置为与基底脱离、分离或断开。
[0012] 在本发明的另一个方面中，通过以下方法形成微凸起的阵列：(a)在模具上方分 散经选择的制剂，该模具的多个空腔对应于微凸起的凹模（negative)，（b)将制剂转移至 多个空腔中，（c)将制剂干燥至空腔中，以及（d)将所得阵列与模具脱模。
[0013] 在一个方面中考虑微结构设备。在一个实施方式中，该微结构设备包含具有第一 表面和与其相对的第二表面的背衬；包含从背衬的第一表面向外延伸的多个微结构的微结 构阵列；该微结构包含生物可降解的远端层和位于远端层与背衬的第一表面之间的至少一 个近端层；该远端层包含至少一种治疗剂和至少一种聚合物；且该远端层的至少部分在阵 列插入皮肤后容易地脱离。
[0014] 在一些实施方式中，该远端层包含至少一种疏水性聚合物。在其他实施方式中，该 远端层包含至少一种聚合物，该至少一种聚合物包含至少一种疏水性聚合物和约0-99%的 至少一种亲水性聚合物。在其他实施方式中，该远端层包含至少一种聚合物，该至少一种聚 合物包含至少一种疏水性聚合物和约0-50%的亲水性聚合物。在其他实施方式中，该远端 层包含至少一种聚合物，该至少一种聚合物包含至少一种疏水性聚合物和约0-20%的亲水 性聚合物。
[0015] 在其他实施方式中，至少一种治疗剂是小分子药物，其与至少一种聚合物至少部 分溶于溶剂或共溶剂中。在一些实施方式中，该远端层包含约1-99%的小分子药物。在其 他实施方式中，该远端层包含约1-50%的小分子药物。在其他实施方式中，该远端层包含约 5-40 %的小分子药物。在其他实施方式中，该远端层包含约10-30 %的小分子药物。
[0016] 在其他实施方式中，至少一种治疗剂分散在远端层中。在各实施方式中，该远端层 包含约1-90%的分散的治疗剂。在其他实施方式中，该远端层包含约1-50%的分散的治疗 剂。在其他实施方式中，该远端层包含约10-40%的分散的治疗剂。在其他实施方式中，该 远端层包含约20-30%的分散的治疗剂。
[0017] 在一些实施方式中，该至少一种聚合物在室温下是玻璃态。在其他实施方式中，该 至少一种聚合物的玻璃化转变温度（Tg)等于或高于约体温。
[0018] 在一些实施方式中，至少约10%的远端层在阵列插入皮肤后容易地脱离。在其他 实施方式中，至少约50%的远端层在阵列插入皮肤后容易地脱离。在其他实施方式中，至少 约70%的远端层在阵列插入皮肤后容易地脱离。在其他实施方式中，至少约90%的远端层 在阵列插入皮肤后容易地脱离。在其他实施方式中，约100%的远端层在阵列插入皮肤后容 易地脱离。
[0019] 在一些实施方式中，该微结构的至少部分的第一截面直径大于第二截面直径。在 其他实施方式中，该微结构的至少部分的截面形状选自：钻石形、矩形和卵形。在其他实施 方式中，该微结构的至少部分具有不对称截面形状。
[0020] 在一些实施方式中，用于形成微结构的聚合物浇铸溶液中的至少一种聚合物的浓 度低于该聚合物的缠结浓度（CE)。在其他实施方式中，用于形成微结构的聚合物浇铸溶液 中的至少一种聚合物的浓度为该聚合物的CE。
[0021] 在一些实施方式中，该近端和/或远端层的至少部分具有漏斗形。
[0022] 在其他实施方式中，该微结构的至少部分固定于背衬的第一表面。
[0023] 在其他实施方式中，该背衬的至少部分形成近端层。在一些实施方式中，该微结构 设备包含具有第一表面和与其相对的第二表面的基材，其中，背衬的第二表面固定于基材 的第一表面。
[0024] 在其他实施方式中，该微结构设备包含具有第一表面和与其相对的第二表面的基 材；包含多个微结构的微结构阵列，所述多个微结构固定于基材的第一表面并从其中向外 延伸；其中，该微结构包含生物可降解的远端层和位于远端层与基材的第一表面之间的近 端层；该远端层包含至少一种疏水性聚合物和至少一种治疗剂；且该远端层的至少部分在 阵列插入皮肤后容易地脱离。
[0025] 在其他实施方式中，该微结构设备包含具有第一表面和与其相对的第二表面的背 衬；包含多个微结构的微结构阵列，所述多个微结构固定于背衬的第一表面并从其中向外 延伸；该微结构包含生物可降解的远端层和位于远端层与背衬的第一表面之间的近端层； 该远端层包含至少一种聚合物和约1-90%的治疗剂；且该远端层的至少部分在阵列插入 皮肤后容易地脱离。
[0026] 在其他实施方式中，该微结构设备包含具有第一表面和与其相对的第二表面的背 衬；包含多个微结构的微结构阵列，所述多个微结构固定于背衬的第一表面并从其中向外 延伸；该微结构包含生物可降解的远端层和位于远端层与背衬的第一表面之间的近端层； 该远端层包含至少一种聚合物和治疗剂；该至少一种聚合物的玻璃化转变温度（Tg)至少 高于约体温；且该远端层的至少部分在阵列插入皮肤后容易地脱离。
[0027] 在其他实施方式中，该微结构设备包含具有第一表面和与其相对的第二表面的背 衬；包含多个微结构的微结构阵列，所述多个微结构固定于背衬的第一表面并从其中向外 延伸；该微结构包含生物可降解的远端层和位于远端层与背衬的第一表面之间的近端层； 该远端层包含至少一种分子量为约1-100KDa的聚合物和治疗剂；且该远端层的至少部分 在阵列插入皮肤后容易地脱离。
[0028] 在其他实施方式中，该微结构设备包含具有第一表面和与其相对的第二表面的背 衬；包含多个微结构的微结构阵列，所述多个微结构固定于背衬的第一表面并从其中向外 延伸；该微结构包含生物可降解的远端层和位于远端层与背衬的第一表面之间的近端层； 该远端层包含至少一种聚合物和治疗剂；且该远端层的至少约10-100%在阵列插入皮肤 后容易地脱离。
[0029] 在另一个实施方式中，该微结构设备包含具有第一表面和与其相对的第二表面的 基材；包含多个微结构的微结构阵列，所述多个微结构固定于背衬的第一表面并从其中向 外延伸；该微结构包含生物可降解的远端层和位于远端层与背衬的第一表面之间的近端 层；该远端层包含至少一种聚合物和治疗剂，该远端层的第一截面直径大于第二截面直径； 且该远端层的至少部分在阵列插入皮肤后容易地脱离。
[0030] 在另一个方面，考虑制备微结构设备的方法。在一个实施方式中，该方法包括在溶 剂中溶解或悬浮治疗剂以形成治疗剂溶液或悬浮液；在溶剂中溶解至少一种聚合物以形成 聚合物溶液；混合治疗剂溶液或悬浮液与聚合物溶液或悬浮液以形成聚合物基质溶液或悬 浮液；在具有微结构空腔的阵列的模具上分散该聚合物基质溶液或悬浮液；随后加压；除 去模具表面上的过量的溶液或悬浮液聚合物基质；并干燥基质；并在模具表面上分散基底 或背衬层；并干燥该基底或背衬层。在一个实施方式中，该方法还包括将基底或背衬层固定 于基材。在其他实施方式中，该方法包括使用双重涂覆有粘合剂的无纺或多孔膜来将基底 或背衬层固定于基材。
[0031] 从以下说明书、附图、实施例和权利要求中，该微结构、阵列、方法等的其他实施方 式显而易见。应从前述和后文的说明书中理解，本文所述各特征和两种或多种这类特征的 各组合都包括在本发明的范围内，前提是这类组合中包含的特征不会相互矛盾。此外，任何 特征或特征组合可以特定地排除在本发明的任何实施方式外。本发明的其他方面和优势列 于以下说明书和权利要求中，特别是与所附实施例和附图一起考虑时。
【附图说明】
[0032] 图1是一种示例性微结构阵列的显微图。
[0033] 图2显示一种示例性微结构阵列，显示在基材上具有至少一个远端层和近端层的 微结构。
[0034] 图3A-3B是施用于皮肤前（图3A)和施用于皮肤后五分钟（图3B)的示例性微结 构阵列的显微图。
[0035] 图4是施用微结构阵列五分钟后猪皮肤的显微图，显示微结构顶端植入皮肤中。
[0036] 图5A-5B显示具有漏斗形的示例性微结构。图5A是微结构的前视图而图5B是微 结构的侧视图。
[0037] 图6是微结构阵列的显微图，其中该微结构具有圆柱漏斗形。
[0038] 图7A-7C显示本文所述阵列的微结构的示例性形状。