淫羊藿次苷Ⅱ在制备防治生殖功能障碍的产品中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及淫羊藿次苷II的用途，具体涉及淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐 在制备预防和/或治疗生殖功能障碍、预防和/或治疗精液质量异常、预防和/或治疗选自 少精症、弱精症、畸形精子症中的一种或多种所引起的不育症、或者用于改善辜丸生殖功能 障碍及其病理变化、提高精子数量和/或精子活动力的产品中的用途。
【背景技术】
[0002] 国际卫生组织（WHO)对生殖功能障碍的定义是夫妻未采取避孕措施而有规律性 生活一年以上配偶未怀孕，也称为不育症。男性不育症发病原因包括精液输出障碍以及 各种原因导致的睾丸精子发生功能障碍及精液质量异常。除了精液量和精浆理化成分异 常，精子质量异常的主要原因包括精子数量减少〈2000万/毫升）、精子活动力下降 (< 50% )、畸形精子数量多（> 30% )以及同时合并上述精子数量减少、活力降低、畸形 三联症等。流行病学调查表明大约13-18%的夫妇由于生殖功能障碍而困惑。传统观念将 其归咎为女方的原因，但现代研究表明由男方原因导致的不育大约占所有不育症占总体的 30-50%。
[0003] 生殖功能障碍的主要原因包括遗传性疾病、内分泌性疾病、糖尿病、高血压等疾 病、精索静脉曲张等原因导致睾丸血液循环障碍，细菌病毒感染、环境污染毒性物质、食物 饮料中毒性物质、放射线、磁场、化学物质及化学药物毒性作用等原因引起睾丸、附睾及精 囊腺损伤性病理变化引起其结构和功能障碍，特别是睾丸间质细胞、支持细胞以及精原细 胞发生损伤性病理变化，最终导致曲细精管生精上皮萎缩，精子发生障碍或精子活性障碍 而导致生殖功能障碍引起不育症，不仅影响优生优育，而且给夫妻带来极大的生活压力，影 响家庭和谐。
[0004]目前，临床上缺乏防治生殖功能障碍的安全有效药物，一些药物动物实验研究报 道，枸杞多糖能通过提高睾丸组织超氧化物歧化酶的水平、降低睾丸组织DNA损伤，达到促 进睾酮分泌、增加睾丸和附睾质量及修复睾丸组织损伤的目的；大蒜、洋葱植物提取物可通 过抑制脂质过氧化、修复精子抗氧化功能提高精子抗氧化能力、改善精子发生和保护精子 正常结构；服用含有发酵木瓜、维生素C、维生素E、乳铁蛋白、葡聚糖的片剂，可以通过抗氧 化作用保护精子，一定程度上能够改善正常形态精子率和精子活动力，但是其药理药效有 限，作用机制不清楚，有待于深入研究。
[0005] 尽管一些中成药在生殖功能障碍治疗中有应用，但是由于其所含成分复杂，难于 研究证实其药理药效作用机制。淫羊藿次苷II是淫羊藿苷的代谢产物，关于淫羊藿苷对生 殖功能障碍的作用，目前有一些相关动物实验研究报告，但目前还没有有关淫羊藿次苷II 改善睾丸生殖功能障碍及其病理变化，提高精子数量和/或精子活动力的研究报告。
【发明内容】
[0006] 本发明通过实验证明了淫羊藿次苷II能够促进生精细胞增殖，防止生精细胞凋 亡，对雄性哺乳动物生殖功能障碍的睾丸功能具有修复作用，进而提高睾丸精子生成数量 和活动力，从而改善哺乳动物的生殖功能，由此完成了本发明。
[0007] 本发明第一方面涉及淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/ 或治疗哺乳动物生殖功能障碍、或者改善哺乳动物生殖功能的产品中的用途。
[0008] 根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述的哺乳动物为雄性哺乳动物。
[0009] 本发明第二方面涉及淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/ 或治疗精液质量异常的产品中的用途。
[0010] 根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述精液质量异常是指精子活力异常和 /或精子数量异常。
[0011] 本发明第三方面涉及淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐在制备用于提高精子 数量和/或精子质量的产品中的用途。
[0012] 本发明第四方面涉及淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐在制备用于修复和/ 或改善睾丸生殖功能障碍（特别是生精功能障碍）及其病理变化的产品中的用途。
[0013] 本发明第五方面涉及淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/ 或治疗选自少精症、弱精症、畸形精子症中的一种或多种所引起的不育症的广品中的用途。
[0014] 在本发明中，所述临床少精症、弱精症、畸形精子症中的一种或多种例如为少精 症、弱精症、畸形精子症、少精弱精症、少精 _弱精-畸形精子二联症。
[0015] 根据本发明以上任一项的用途，其中所述淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐与 其它用于治疗生殖功能障碍的药物联用。
[0016] 根据本发明以上任一项的用途，其中所述淫羊藿次苷II或其药学上可接受的盐以 单位剂量为、例如〇. 1-100毫克/公斤体重/日的量使用。
[0017] 根据本发明以上任一项的用途，其中所述产品通过肠道或非肠道形式使用。
[0018] 本发明还涉及产品或组合物，其含有有效量的淫羊藿次苷II或其药学上可接受的 盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂；所述产品或组合物用于预防和/或治疗哺乳动物 生殖功能障碍，改善哺乳动物生殖功能，预防和/或治疗精液异常，预防和/或治疗选自少 精症、弱精症、畸形精子症中的一种或多种所引起的不育症，或者用于提1?精子数量和/或 精子质量、修复或改善睾丸生殖功能障碍及其病理变化。
[0019] 本发明还涉及预防和/或治疗哺乳动物生殖功能障碍，改善哺乳动物生殖功能， 预防和/或治疗精液质量异常，预防和/或治疗选自少精症、弱精症、畸形精子症中的一种 或多种所引起的不育症，或者提高精子数量和/或精子质量、修复或改善睾丸生殖功能障 碍及其病理变化的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防和/或治疗有效量的淫羊藿 次苷II或其药学上可接受的盐的步骤。
[0020] 在本发明的实施方案中，其中所述的哺乳动物为雄性哺乳动物。
[0021] 在本发明中，淫羊藿次苷II(icarisideII)的分子式为C27H32O1。，分子量514. 54， CAS号是113558-15-9,结构式如下所示：
[0022]
[0023]在本发明中，术语"生殖功能障碍"意指与正常雄性哺乳动物的精子数量或质量相t匕，精子数量低于正常精子数量或精子数量正常但精子质量低于正常精子质量或精子数量 和质量均低于正常精子水平。
[0024]在本发明中，所述改善生殖功能包括但不限于提高精子数量和/或质量、修复和/ 或改善睾丸生殖功能障碍（特别是生精功能障碍）及其病理变化。
[0025]在本发明的实施方案中，利用腹腔注射链脲佐菌素（streptozocin，STZ)制备生 殖功能障碍动物模型。
[0026]腹腔注射链脲佐菌素不仅损伤胰岛细胞诱导糖尿病，也可损伤睾丸生精上皮诱 导生殖功能障碍，BoseR(2012)等研究发现该模型是睾丸生殖功能障碍的有效动物模型 (BoseR1AdigaSK,D'SouzaF1SalianSR1UppangalaS1KalthurG1JainN1Radhakrishnan RA,BhatN,KrishnamurthyH,KumarP.Germcellabnormalitiesinstreptozotocin induceddiabeticmicedonotcorrelatewithbloodglucoselevel.JAssistReprod Genet. 2012 ;29 (12):1405-1413.)
[0027]在本发明中，所述精液质量异常是指精子数量和/或精子活力异常，例如数量和 或质量降低。
[0028]在本发明中，所述精子质量包括精子活动力、精子形态、精子存活率等。
[0029] 在本发明中，所述睾丸生殖功能障碍例如包括，通过精液分析，精子数量减少 (〈2000万/毫升），临床诊断为少精症；或者精子活动力下降（< 50% )，临床诊断为弱精 症；或者畸形精子数量多（> 30% )，临床诊断为畸形精子症；或者同时合并上述精子减 少、活力不足、畸形症三种，临床诊断为少精-弱精-畸形精子症。
[0030]在本发明中，所述睾丸生殖功能障碍的病理学变化包括睾丸质量、附睾质量和精 囊腺质量均显著下降；分子生物学变化包括睾丸生曲细精管生精上皮中增殖细胞数量显著 减少，生精上皮增殖增加凋亡细胞数量显著增多，氧化应激相关MDA活性增加，SOD活性下 降以及Wntl和P-catenin信号通路表达量显著增；临床表现为精液异常，例如精子质量和 /或数量下降，进而引起不育症。
[0031] 在本发明中，所述产品例如为药物、保健品或食品。
[0032]在本发明中，所述组合物例如为药物组合物。
[0033]在本发明中，所述哺乳动物例如为人、狗、猴、牛、马、猫、熊、虎、羊、鼠等。
[0034]本发明的含淫羊藿次苷II的产品可通过肠道或非肠道途径给予需要的宿主如 人。通过肠道给予的本发明产品可通过口服制剂的形式给予，口服制剂举例有：片剂，胶囊， 颗粒剂，悬浮剂，缓释剂等。通过非肠道给予的本发明产品可以为注射剂，局部给药制剂如 皮肤贴剂，或喷雾剂等形式。
[0035] 通常本发明药物组合物含有0. 1 - 90重量％的有效成分（淫羊藿次苷II)。药 物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或 多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形 式。
[0036] 本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口 月艮、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气 雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针 剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将