阿片样物质-镇痛和阿片样物质-血药浓度预测用非侵入性方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于预测或监测患者接受疼痛治疗时、例如姑息治疗（palliative treatment)期间阿片类药物（opioid drugs)的镇痛和血药浓度的非侵入性方法和设 备。本发明的方法包括测量患者的一种以上的、优选两种以上的替代指标（surrogate markers)。根据本发明，替代指标与接受阿片样物质的受试者的镇痛水平相关，因而提供非 侵入性方法来预测和监测治疗期间的镇痛。更多地，识别与受试者中的阿片样物质血药浓 度相关的替代指标。因此，本发明提供有价值的临床工具来评价、监测和控制利用阿片样物 质的疼痛治疗。公开了所述预测方法、适用于施行本发明方法的设备以及用于医学治疗如 疼痛疗法的设备。
【背景技术】
[0002] 本发明针对供大型哺乳动物、特别是人类的疼痛治疗（镇痛）使用的有价值的工 具。诸如吗啡及其衍生物等阿片类镇痛剂（opioid analgesics)为最强效的镇痛药物。阿 片类镇痛剂的疼痛缓解活性包括伴有呼吸抑制的对中枢神经系统的抑制效果，有时甚至以 致死告终。阿片类镇痛剂对于诸如可能出现在骨退行性疾病和癌症病况等中的重症急性或 慢性疼痛的治疗是无价的。它们容易给药且在大多数患者中提供有效的疼痛缓解。由于没 有急性器官毒性，吗啡和其它强阿片样物质的剂量可增加至相对高的水平。然而，对于患者 中实现最优镇痛的阿片样物质剂量的控制仍然不令人满意。
[0003] 公知且广泛使用的阿片样物质为瑞芬太尼（remifentanil)，其由Glaxo Wellcome Inc.以商品名ULTIVA?彳（瑞芬太尼盐酸盐）作为盐酸盐销售。其为μ-阿片样物质激动 剂，适用于作为（1)供住院和门诊手术（out-patient procedure)全身麻醉的诱导和维持 期间使用的镇痛剂，（2)术后麻醉监护室或重症监护病房中在麻醉医师的直接监管下作为 镇痛剂持续用至术后早期，和（3)作为麻醉性监护的镇痛组分来给药。瑞芬太尼化学命名 为3-[4-甲氧羰基-4-[(1-氧丙基）苯氨基]-1-哌啶]丙酸甲酯，盐酸盐，CmH28N 2O5 ·Η(：1， 分子量为412. 91。由于瑞芬太尼的作用起效快，为了避免不良反应，精准剂量和监控护理是 重要的。这并不总适用于由全科医师或由患者自控输注所施行的门诊手术。
[0004] 例如，术后患者、或患有重症疾病如癌症的慢性患者，通常由于外科手术或疾病的 性质而承受大量的疼痛。医师一般开具丸剂或片剂形式的强效镇痛剂或止痛药来缓解大多 数患者的这一症状。对于某些情况而言，规定了镇痛剂可由患者通过"患者自控镇痛"(PCA) 装置或栗自行给药。典型的PCA装置每当患者根据其感受性需求按压按钮时通过所连接的 静脉注射管程式化递送预定量的阿片样物质（根据处方或药品说明书）如吗啡。在PCA装 置缓解护理资源压力和赋予优异的疼痛控制的同时，如果镇痛剂给药未经检验或如果患者 对镇痛剂过敏，则可易导致患者意外服药过多。进一步可能的PCA为患者自控硬膜外镇痛、 患者自控区域镇痛或透皮给药系统（贴剂）。
[0005] 然而，PCA支持的疼痛疗法的缺点在精神损伤患者、患有严重生理损伤（操作装置 成问题）的患者以及年幼及年老患者等情况下发生。
[0006] 镇痛的另一选择为基于计算机程序计算的药物输注系统，称为"靶控输注"（TCI)。 基于群体动力学与给定药剂的药代动力学和药效动力学模式（profile)的数据和患者详 细病历（specifics) -起的经验确定模型为给药计算提供了基础，从而实现革E区域（中枢 神经系统）的最优的阿片样物质浓度。然而该系统不允许患者单独调整药物剂量，因而经 常无法满足患者的个性化需求。另外，对于药代动力学和药效动力学的数据在个体患者内 和个体患者之间变化明显。因而，TCI系统经常不能提供适合的镇痛。
[0007] 替代参数是药物开发和监管中的重要工具。它们提供对于难以直接测量的目标参 数信息简便快捷的获取。近来已提出了阿片样物质的缩瞳（Miotic)效果作为阿片样物质 血药浓度的适合的非侵入性替代品（Kharasch等人，2003)，从而代替侵入性取样并且比分 析化验之后更快地提供血药浓度信息。
[0008] 然而，且不说分析化验不应被替代品代替的药代动力学研究，在法医学的背景下， 当在没有可用血样下讨论阿片样物质剂量（Lmsch:等人，2006)时，阿片样物质血药浓度 主要充当随后关联的阿片样物质临床疗效的辅助测量。更重要的是与临床疗效相关的替代 品，因为由阿片样物质治疗不足（under-treatment)而导致的镇痛不足仍是现代医学的重 要课题（Sinatra, 2010, Moskovitz 等人，2011，Wu 和 Raja, 2011，Simone 等人，2012)。如 近来麻醉学提出的效应室控制的靶控输注系统（Sahinovic等人，2010)，不断提供针对阿 片样物质镇痛的来自替代指标的信息，能够代表优化以阿片样物质为基础的疼痛疗法的潜 在策略之一。然而，以阿片样物质缩瞳效果得出阿片样物质的临床相关疗效的结论是否适 合尚未确定。
[0009] 尤其得益于相关替代品的阿片样物质为瑞芬太尼，这是因为浓度评估需要与动脉 闭塞风险相关（Evans和Kerr, 1975, Bright等人，1993, Oertel等人，2012b)的动脉取样 (Egan 等人，1993, Egan 等人，1996, Minto 等人，1997a，Egan 等人，2004, Noh 等人，2006， Oertel等人，2012b)，需要具挑战性的样品处理（Lotsch和Angst, 2003)，并且在全球仅几 家专门实验室建立了分析方法。
【发明内容】
[0010] 鉴于【背景技术】的上述主要缺陷，本发明的目的是提供新型临床工具，使得医师确 定接受用一种或多种阿片样物质进行疼痛治疗的患者的镇痛水平和副作用水平，以及在无 需动脉取样下测量阿片样物质血药浓度的替代方案。
[0011] 在第一方面，通过非侵入性预测或监测在接受至少一种阿片样物质剂量的受试者 中的镇痛和/或阿片样物质血药浓度的方法解决上述问题，所述方法包括在阿片样物质给 药之前、同时、或之后至少一次，获取或提供所述受试者的至少一种替代指标；并由此确定 所述受试者中所述镇痛或阿片样物质血药浓度。在特别优选的实施方案中，从所述患者获 取至少两种、三种或更多种替代指标。在该设定中，所述镇痛或阿片样物质血药浓度由所述 两种、三种或更多种替代指标的线性组合决定。
[0012] 在本发明的一个优选实施方案中，排除了用于通过手术或疗法治疗人体或动物体 的方法、和对人体或动物体实施的诊断方法（不被本发明的方法所包括）。
[0013] 在本文记载的发明背景下，出乎意料地发现超过一种替代指标（参数）的线性组 合提供了对接受阿片样物质的受试者的镇痛水平的充足且统计学稳定的预测。此外，至少 在阿片样物质瑞芬太尼的情况中提供的替代指标如瞳孔对光反射与阿片样物质的血药浓 度相关，因而致使动脉取样冗余。
[0014] 结合数学方程式的药效动力学替代参数提供了新的预测相关临床药效的工具，其 甚至优于由测量血药浓度带来的预测效果。在此提出的结合替代方案似乎是早期药物开发 策略要跟进的、或者治疗性药物监测和受控给药系统要实施的合适途径。
[0015] 在本发明的背景下，术语"生物标记"和"替代指标"应理解为属于两种不同参数。 生物标记限定为反映疾病活动过程的实验室测量。典型的生物标记包括蛋白质或其它分 子的血液浓度等，基本上在所有情况中，为与疾病进展（直接或相反地）定量相关并构成 临床终点的标记。另一方面，"替代指标"必须理解为针对临床终点的替代品，不必与临床 终点具有真实关系。因为替代指标用作状态的百分比变化，因此事实上可使用任何指示器 (indicator)。替代指标可包括对阿片样物质作用有效性的任何测量。考虑到阿片样物质 作用有效性，与替代指标相关，镇痛或浓度的预测可用于临床确定受试者药物剂量的更改。 反之，通过采用该系统，能够根据替代指标确定药物剂量更改的预期结果。
[0016] 在本发明优选的实施方案中，替代指标选自由瞳孔大小，瞳孔对光刺激的反 应，追踪试验性能（tracking test performance)，呼吸率，动脉氧合作用（arterial oxygenation)，经皮二氧化碳的分压，EEG衍生参数，疲劳、恶心、困倦、眩晕和瘙痒的临床参 数组成的组。特别优选的标记物是：瞳孔大小、瞳孔对光刺激的反应、追踪试验性能。
[0017] 替代指标瞳孔大小和瞳孔对光刺激的反应（收缩或扩张）通常在本发明优选实施 方案中由瞳孔图（pupilograph)或瞳孔计检验。通常瞳孔计是评估和记录瞳孔大小和对刺 激的反应的手持便携式电子仪器。
[0018] 替代指标追踪试验性能或补偿追踪任务（compensatory tracking task)，为评估 眼-手协调的任务，其中受试者使用操纵杆、计算机鼠标、追踪球或其它控制装置操作具有 指示器和基准点的显示器。使用者必须尝试在通过外力作用指示器的同时保持指示器在基 准点。此类追踪任务可为不同的设计，不应受本发明实施方案的限制。
[0019] 替代指标如呼吸率、动脉氧合作用、经皮二氧化碳的分压、EEG衍生参数对于 临床医师是公知的且可通过本领域已知的标准手段获取。对应于疲劳、恶心、困倦、 眩晕和瘙痒等临床参数的替代指标可例如借助如〇至100的纸版测验视觉类比量表 (paper-administered visual analog scales)获取。
[0020] 本发明的一个另外的实施方案涉及本文上述的方法，其中所述阿片样血药浓度根 据式I确定：
[0021 ] (I) C =效果· EC50AEniax-效果），
[0022] 其中
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