萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌酪氨 酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器 官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。全世界每三个人就有一个人感染了结核分枝杆菌。结 核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB)是结核病的病原体，存活力很强，当患者 打喷嚏、咳嗽甚至交谈时均可通过空气传播。病原菌可侵入全身各种器官，但主要经呼吸 道，感染宿主肺脏，称为"肺结核病"，感染后，结核菌结节呈干酪样坏死，形成空洞，临床上 症状主要为：慢性低热、乏力等全身症状，咳嗽、咯血等呼吸系统表现。
[0003] 结核分枝杆菌自身可以分泌出酪氨酸磷酸酶PTPs，其中目前的研究主要集中在 酪氨酸磷酸酶A(MptpA)和酪氨酸磷酸酶B(MptpB)以及其人的同源蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPlB)。由结核分枝杆菌分泌的酪氨酸磷酸酶（MptpB)是结合分枝杆菌的重要毒力因子， 是造成肺结核的重要原因。酪氨酸磷酸酶被结核分枝杆菌分泌后进入巨噬细胞细胞质中， 调节结核分枝杆菌在宿主中的存活，使得干扰素-Y活跃的部分在巨噬细胞中，活力大大 的下降，抵抗宿主的免疫系统[Biochem，J，（2007)406, 13 - 18]。MptpB与人PTPB的同源性 只有6%，所以MptpB作为药物设计靶标是十分值得深入研究。
[0004] 蒽醌类化合物时分布最广泛的醌类化合物之一，蒽醌类化合物常见于高等植物茜 草科、鼠李科、百合科、玄参科等科属中，也广泛存在于动物及其内生真菌，海洋内生真菌次 级代谢产物中。蒽醌类化合物具有广泛的抗癌、抗真菌、抗细菌等生物活性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种萘茜衍生物的新用途，萘茜衍生物在制备结核分枝杆 菌酪氨酸磷酸酶抑制剂以及抗结核药物的应用。
[0006] 本发明经过大量实验，发现萘茜衍生物能用于制备结核分枝杆菌酪氨酸磷酸酶抑 制剂，能用于防治结核病。
[0007] 上述萘茜衍生物是指申请号为201410359129. 1，公开号为CN104744226的中国发 明专利所记载的。
[0008] 萘茜衍生物的通式如（I )，
[0009]
[0010] 其中，
[0011] R1选自(：5烷基或无基团；
[0012] R2选自C5烷基或无基团；
[0013] R3选自羟基、C1-C5烷氧基烷基、SCN基或卤素；
[0014] R4选自羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、SCN基或卤素；
[0015] 当R1选自0时或R2选自0时，RJPR2为同一基团，在连接R3的碳原子与连接R4 的碳原子之间形成环氧基；
[0016] 当R1选自无基团时或R2选自无基团时，RJPR2同时为无基团，在连接R3的碳原 子与连接R4的碳原子之间形成双键。
【具体实施方式】
[0017] 以下结合实施实施例进一步解释本发明，但实施实施例并不对本发明做任何形式 的限定。
[0018] 本发明实施实施例中标号对应的萘茜衍生物的结构如下式所示：
[0019]
[0020] 实施例I:萘茜衍生物的制备
[0021] 化合物4a的合成：在25mL圆底烧瓶中加入200mg(l. 05mmol,Iequiv)萘茜，异 戊二稀（5. 25mmol，5equiv)，8mL冰醋酸，80°C油浴下回流反应20h，冷却，减压蒸馏除去溶 剂，粗产品溶解在5mlNa0H(2M)溶液中，室温搅拌20min，冰水浴下调节pH至6-7,立即抽 虑得滤饼。粗产物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯：石油醚I:80(v/v)洗脱剂洗脱，得 到 4a。产率：84. 5 % ;红色固体；mp:104. 2-105. 6°C;IR(KBr) : Vnax= 3385, 1610cm、1H NMR(400MHz,cdcl3) 8 12. 52 (s, 2H), 7. 23 (d,J= 27. 5Hz, 2H), 5. 55 (s, 1H), 3. 23 (s, 2H), 3. 12(d,J= 7. 4Hz, 2H),l-81(s, 3H).ESI-MSm/z255. 64[M-H]
[0022] 化合物5a和5d的合成：在IOmL圆底烧瓶中加入0. 2mmol化合物4,间氯过氧苯 甲酸（0. 32mmol，I. 6equiv)，2mL氯仿，室温下反应0. 5-lh，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行 硅胶柱色谱分离，得到5。
[0023] 5a产率：92. 3 % ;棕红色固体；mp:153. 4-154.IcC;IR(KBr) : Vnax = 3396, 1603cmS1H匪R(400MHz，cdcl3)S12. 52 (s，2H)，7. 21 (s，2H)，3. 93 (s，1H)，3. 15(d ，J= 18.4Hz，lH)，2.95(d，J= 18.2Hz，lH)，2.67-2.51(m，2H)，1.35(s，3H) ;ESI-MSm/z 271. 73[M-H].
[0024] 5d产率：81. 2 % ;红色固体；mp:126. 8-127. 3cC;IR(KBr) : Vnax = 3425.7, 1612.5cm1;1HNMR(400MHz，CDCl3)S12.41 (d，J=I. 4Hz，2H) ,6.99 (s，2H) ,3.84(s，2H), 3. 55(s，2H)，2. 04(d，J= 9. 3Hz，1H)，I. 62(d，J= 9. 3Hz，1H);13CNMR(101MHz，CDCl3) 8 182. 19, 159. 73, 137. 32, 128. 51, 112. 10, 56. 32, 42. 13, 29. 70；HRMS(EI)m/z(M+H)+calcd forC16H1405270. 0523,found270. 0526.
[0025] 化合物6a, 6b, 6c的合成：向25ml烧瓶中加入0.2mmol化合物5， NaHS04(lmmol，5equiv)，3mlCH2Cl2，常温搅拌6h，加蒸馏水lml，继续反应0. 5h。用二氯甲 烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到6a_6c。
[0026] 6a1，4, 6, 7-四羟基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氢蒽-9, 10-二酮。产率：76.03% ; 红色固体；mp: 169. 5-170. 0cC;IR(KBr) : Vnax= 3401，1610cm丨；1HNMR(400MHz，cdcl3) 8 12. 61 (s, 2H),7. 22 (s, 2H),4. 22 (t,J= 5. 8Hz, 2H),3. 16 (d,J= 16. 9Hz, 1H),2. 95 (d,J= 18. 9Hz, 1H),2. 67 (t,J= 17. 3Hz, 2H), I. 60 (s, 3H)；ESIMSm/z289. 35 [M-H].
[0027] 6b1,4, 6, 7-四羟基-6, 7-二甲基-5, 6, 7, 8-四氢蒽-9, 10-二酮。产率：57. 5%; 红色固体；mp: 182. 6-183. 5cC;IR(KBr): Vnax= 3414.1601cmS1HNMR(400MHz，dmso)Si 2. 42(s，2H)，7. 33(s，2H)，4. 64(s，2H)，2. 50(s，4H),I. 23(s，6H);13CNMR(101MHz，dmso)SI 86. 54, 157. 28, 143. 79, 129. 42, 111. 31, 70. 32, 35. 23, 22. 81 ；HRMS(ESI-iontrap)m/z[M-H]calcdforC16H1506303. 0874,found303. 0872.
[0028] 6c1,4, 6, 7-四羟基-5, 6, 7, 8-四氢蒽-9, 10-二酮?产率：52. 5% ;红色固体； mp:206. 3-207. 8〇C；IR(KBr) :vnax= 3450,1605cmS1HNMR(400MHz,dmso) 8 12. 37(s, 2H) ,7. 33(s, 2H),5. 09(s, 2H),3. 81(s, 2H),2. 72(d,J= 18. 4Hz, 2H)；13CNMR(101MHz,cdcl3) 8 185. 75, 158. 87, 140. 41, 128. 43, 111. 50, 50. 32, 23. 44；HRMS(ESI)m/z[M-H]calcdfor C14Hn06275. 0561,found275. 0559.
[0029] 化合物3d, 4d的合成：在25mL圆底烧瓶中加入200mg(l. 05mmol)萘茜，环戊二稀 (3. 15mmol，3equiv)，8mL冰醋酸，18°C左右反应12h，冷却，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分 离得到（3d)。粗产品也可直接氧化，将其溶解在5mlNa0H(2M)溶液中，室温搅拌20min，冰 水浴下调节PH至6-7,立即抽滤得滤饼。粗产物进行硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯： 石油醚=1 :60,v/v)，得化合物（4d)。
[0030] 3d产率：85.6 % ;青黄色固体；mp:120. 1-120.9cC;IR(KBr): Vnax= 3450.5， 1635.8cm1;1HNMR(400MHz，CDCl3)S12.65 (s，2H) ,7.21 (s，2H) ,6.06 (s，2H) ,3.69 (s，2H)，3 ? 42 (s，2H)，I. 59 (d，J= 9. 1Hz，1H)，I. 53 (d，J= 8. 8Hz，1H) ;ESI-MSm/z255. 45 [M-H] ?
[0031] 4d产率：88. 5 % ;红色固体；mp:92. 1-92. 6cC;IR(KBr): Vnax = 3435. 5, 1562. 8cmS1H NMR (400MHz，CDCl3) S12. 55(s，2H)，7.01(s，2H)，6. 90(s，2H)，4. 33(s，2H)，2. 40(d，J= 7.2Hz，1H)，2. 33(d，J= 7.2Hz，1H) ;ESI-MS m/z 253. 05 [M-H]?
[0032] 化合物7b的合成：向10ml烧瓶中加入0? 2mmol化合物5,HFB4-SiO24 (0? 02mmol，0 .lequiv),KSCN(0. 4mmol，2equiv),常温搅拌24h，用二氯甲烧溶解，过滤，减压蒸馏除去溶 剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到7b。
[0033] 7b1，4,6-三羟基-6, 7-二甲基-7-硫氰基 _5,6, 7,8_ 四氢蒽-9, 10-二酮； 产率：42. 6 % ;红色固体；mp: 163. 4-163. 8°C;IR(KBr) : Vnax= 3477. 6, 1635. 6cmS1H NMR(400MHz，CDCl3)S12. 48 (s，2H)，7. 23 (s，2H)，3. 20 (d，J= 6. 5Hz，2H)，2. 93 (s，2H)，1. 7 7(s, 3H),I. 55 (s, 3H),I. 25 (s, 1H). 13CNMR(101MHz,DMSO) 8 192. 09, 185. 16, 157. 52, 142. 6 7, 140. 95, 129. 58, 111. 65, 70. 73, 60. 43, 35. 78, 35. 29, 24. 00, 22. 98 ；HRMS(ESI-iontrap) m/z[M-H]calcdforC17H14O5NS344. 0598,found344. 0595.
[0034] 化合物8aa和8ab的合成：向IOml烧瓶中加入0. 2mmol化合物（5)，CeCl3 ? 7H20 ( 0. lmmol, 0. 5equiv)，2mlCH3CN，常温搅拌12h，水洗，用氯仿萃取，干燥，过滤，减压蒸馏除去 溶剂，粗产物进行硅胶柱色谱分离，得到目标物（8)。
[0035] 8aa产率：42. 6 % ;红色固体；mp: 173. 9-174. 6cC;IR(KBr) :vnax = 3529. 7, 1610. 5cmS1H匪R(400MHz，CDCl3)S12. 50 (s，1H)，12. 48 (s，1H)，7. 21 (s，2H)，4 .17 (t,J= 5. 0Hz, 1H), 3. 35 (ddt,J= 19. 9, 4. 8, 2. 3Hz, 1H), 3. 16 - 3. 08 (m, 1H), 3. 05 -2.97(m，lH)，2.79(d，J=19.7Hz，lH)，1.25(s，3H);13CNMR(101MHz，CDCl3)Sl85.31，185. 13, 159. 40, 142. 61，141. 28, 135. 42, 130. 01，120. 75, 111. 59, 70. 78, 61. 10, 34. 10, 30. 93, 2 9. 85, 25. 49 ;ESI-MSm/z307. 25[M-H] ?
[0036] 8ab产率：38. 5 % ;红色固体；mp:173. 9-174. 6°C;IR(KBr) :vmax= 3529. 7, 1610. 5cm-l;1HNMR(400MHz，CDC13)S12. 50(s，1H)，12. 48(s，1H)，7. 21 (s，2H), 4. 17 (t,J= 5. 0Hz, 1H), 3. 35 (ddt,J= 19. 9, 4. 8, 2. 3Hz, 1H), 3. 16 - 3. 08 (m, 1H), 3. 05 - 2. 97(m, 1H), 2. 79(d,J= 19