一种复方视神经保护和抗青光眼药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物及其在保护视神经和抗青光眼药物中的应用，属于医 药领域。
【背景技术】
[0002] 青光眼是由于病理性眼压超过了视神经所能耐受的程度，视神经所能耐受的程度 而引起的视神经萎缩，导致视网膜节细胞（RGC)不可逆性的凋亡及视神经纤维的丢失，从 而导致视功能损害，视野缺损，随时可能导致失明的疑难眼病。青光眼发病迅速，危害性大， 是目前主要的致盲性眼病之一，世界卫生组织已将其列为第二位致盲眼病。如何防治青光 眼已成为公共卫生的重要课题。
[0003] 如今临床已把降低眼压作为一个重要的治疗靶点，相关青光眼的研究发现，眼压 过高是导致青光眼发病的唯一可知因素，也是目前唯一可以被有效控制的风险因素。而治 疗青光眼的最终目的是通过治疗，使患者处于较为安全的眼压水平，防止进一步损伤视神 经和视力。另一方面还要治疗由非眼压因素引起的视神经损害，使患者视力趋于正常且稳 定，因此降低眼压只是治疗青光眼的一个重要方面。故在新一代的青光眼治疗药物研究中， 不仅要求药物具有降低眼压的功能，同时还应具有保护视神经和促进其再生的作用。这也 对开发新的眼病药物提出了新的挑战。目前市面上存在降血压药物，如血管紧张素转换酶 抑制剂（如卡托普利、依那普利）、血管紧张素II受体阻断剂和氢氯噻嗪抗高血压药，未见 其具有降低眼压作用的报道，因此降压药物并非具有降低眼压的潜力。因此眼药的选择是 必须通过科学试验筛选才能得到。
[0004] 美托洛尔属于选择性的01受体阻滞药，是通过与去甲肾上腺素和肾上腺素竞争 0受体，减少房水的分泌，大约可抑制50%的房水生成，降低眼内压，此外还具有神经保护 作用，该药不影响瞳孔大小和调节功能。
[0005] 牛磺酸是神经系统中含量最多的游离氨基酸之一，在动物大脑皮层、小脑和视觉 等区域含量相当丰富。牛磺酸能明显促进神经系统的生长发育和细胞的增殖、分化，在大脑 发育过程中具有神经营养因子和神经保护性因子作用，且对视网膜中神经节细胞具有重要 保护功能。其视网膜神经节细胞的保护功能作用机制可分为以下6种：（1)降低NMDA(N - 甲基一 D-天冬氨酸）诱导的兴奋毒性；（2)调节MUller细胞的功能；(3)保护线粒体功 能；(4)促进视神经再生；（5)促进适应性调节；(6)改善眼底微循环。
[0006] 由于目前对于眼病的治疗，主要集中于降低眼压，而眼压升高是青光眼等眼病的 主要表象，更深层次的原因是由于眼内视神经损伤，从而导致眼内病变发生。因此本发明提 供了一种既保护视神经功能，又降低眼压的药物复合物及其眼用制剂，制备方法和应用，该 申请属于国内外首次提出，并具有突出的药理活性、稳定的制剂工艺和良好的应用前景。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种复方药物组合物，所述组合物由美托洛尔和牛磺酸组成，所述 美托洛尔与牛磺酸的重量比为1:10-10:1。
[0008] 本发明的上述组合物具有降低眼压，保护视神经并促进视神经再生的功能。
[0009] 本发明进一步提供了一种药物组合物，所述美托洛尔与牛磺酸的重量比为 1:5-5:1 ;更优选，所述美托洛尔与牛磺酸的重量比为1:2-2:1 ;本发明最优选美托洛尔与 牛磺酸的重量比为1:1。
[0010] 以上组合物，是专利申请人进行了大量的实验和数据总结才得出的结论，并且不 同重量比美托洛尔与牛磺酸的效果是不同，且在比例为1:1时，效果最佳。所得药物组合物 能够在动物试验中明显降低眼压，副作用小，且具有成本低，保护视神经并促进视神经再生 的功能。
[0011] 随着青光眼的发病率越来越高，对其药物治疗研究也越来越受到医药界的重视， 药物治疗已成为了治疗青光眼的首选措施。在设计及研制新药时，不但应该考虑更有效的 降眼压效果，还应考虑怎样保护视神经及增强眼内视盘的循环血流量。本发明复方神经保 护和抗青光眼药物组合，利用药物之间的协调作用，在保证了降低眼压的同时，加强视神经 保护和再生，改善眼底微循环。并且将两种治疗青光眼的药物制成复合制剂，置于同一药瓶 内，即可增加药效与患者的依从性，亦可减少滴眼次数并减轻患者的经济负担。
[0012] 本发明还提供了含有上述药物组合物的眼用制剂，该眼用制剂由所述药物组 合物、眼用制剂辅料和水组成；其中，所述药物组合物与所述眼用制剂辅料的重量比为 1:0. 5-1:5,所述水在该眼用制剂中的含量为70% -99%;该眼用制剂包括滴眼液、缓释滴眼 液、眼用凝胶。
[0013] 上述眼用制剂中药物组合物美托洛尔与牛磺酸的重量比为1:10-10:1，优选 1:5-5:1，更优选1:2-2:1，在最佳实施例中，美托洛尔与牛磺酸的重量比最优选为1:1。
[0014] 本发明进一步提供含有上述药物组合物的眼用制剂，该眼用制剂为滴眼液时，所 述的药物组合物与眼用制剂辅料的重量比为1:0. 5-1:1，优选1:0. 75 ;该眼用制剂辅料为 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、轻苯乙酯；以该滴眼液为100mL计，水为90-98. 5%，优选 水占该滴眼液总量的93. 5%左右（93. 45-93. 55% )。
[0015] 计算方式：水的质量比例范围计算，药物组合物的质量分数范围1% _5%，则眼用 制剂辅料的质量分数范围为〇. 5% -5%，则水的质量分数范围为90% -98. 5%。其中，该滴 眼液中眼用制剂辅料的成分配比为本领域公知常识，或为本领域技术人员通过现有技术根 据该滴眼液的实际生产情况进行微调即可得到的常规配比。
[0016] 本发明进一步提供含有上述药物组合物的眼用制剂，该眼用制剂为缓释滴眼液 时，所述的药物组合物与眼用制剂辅料的重量比为1:1-1:1.5,优选1:1. 15-1:1.2,该 眼用制剂辅料为氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟苯乙酯；以该缓释滴眼液为100mL计，水为 87. 5-98%，优选水占该缓释滴眼液总量的91. 3%左右（91. 28-91. 35% )。
[0017]计算方式：水的质量分数范围计算，药物组合物的质量分数范围1% -5%，则眼 用制剂辅料的质量分数范围为1% -7. 5%，则水的质量分数范围为87. 5% -98%。该缓释 滴眼液中眼用制剂辅料的成分配比为公知常识，或为本领域普通技术人员通过现有技术根 据该缓释滴眼液的实际生产情况进行微调即可得到的常规配比。
[0018] 本发明进一步提供含有上述药物组合物的眼用制剂，该眼用制剂为眼用凝胶时， 所述的药物组合物与眼用制剂辅料的重量比为1:4_1:5,该眼用制剂辅料为聚乙烯醇、甘 油、聚山梨酯_80、5%尼泊金乙酯醇溶液；以该眼用凝胶为100g计，水为70-95%，优选水占 该眼用凝胶总量的78%左右。
[0019]计算方式：水的质量分数范围计算，药物组合物的质量分数范围1% -5%，则眼 用制剂辅料的质量分数范围为4% -25%，则水的质量分数范围为70% -95%。其中，该眼 用制剂辅料的成分配比为本领域公知常识，或为本领域技术人员通过现有技术根据该眼用 凝胶的实际生产情况进行微调即可得到的常规配比。
[0020] 本发明中含有所述药物组合物的眼用制剂，优选地，美托洛尔的单位制剂含量为 20mg/ml，牛磺酸的单位制剂含量为20mg/ml。
[0021] 本发明还提供了所述的眼用制剂的制备方法，其中：
[0022] 该眼用制剂为滴眼液时，该制备方法包括，取热注射用水加入羟苯乙酯，搅拌溶 解，加入美托洛尔、牛磺酸及磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，搅拌溶解，滤过，添加注射用 水，搅匀，分装即得；
[0023] 该眼用制剂为缓释滴眼液时，该制备方法包括，称取羟苯乙酯、氯化钠溶于注射用 水中，加热溶解，冷至，再加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌溶解得到混合溶液；另取美托洛尔和牛 磺酸加入注射用水溶解后，加入至已配好的混合溶液中，混匀，滤过，添加注射用水，灭菌；
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