类胡萝卜素和多酚的协同组合的制作方法
【专利说明】类胡萝卜素和多酚的协同组合
[0001] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2010年1月19日；【申请号】 201080012356. 7 (国际【申请号】PCT/IL2010/000045);发明名称：类胡萝卜素和多酚的协同 组合）的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及一种包括多酚和类胡萝卜素的协同组合的组合物。更具体地，本发明 提供包括前述化合物的协同组合的组合物，其可尤其用于抑制各种炎症介质的产生。
[0003] 发明背景
[0004] 炎症过程，其形成非特异性免疫系统的重要部分，以一系列复杂的化学和细胞变 化为特征，该变化对面临微生物剂或者其他可能有害环境因素的宿主防御是必要的。然而 在很多情况下，炎症可能被不恰当地触发，和/或保持在对宿主有害的程度。在此情况下， 可能有需要抑制或者防止炎症过程的一个或多个方面的发展，尤其是非感染性炎症疾病的 情况。
[0005] 大量不同的化学介质已经显示在炎症过程的发展和控制中被涉及。很多不同实验 室的最近研究表明一氧化氮（NO)作为各种急性和慢性炎症疾病的重要调节剂，所述炎症 疾病包括各种类型的关节炎，胃肠疾病，中枢神经系统的炎性病症和某些形式的哮喘。因 此，已经建议抑制NO的产生可为治疗和/或控制这些炎症疾病提供有用的治疗机理。而且， 抑制NO的合成也已经显示在某些性质上不是原发性炎症的病症或者状态中是有用的。因 此，例如，实验中已经发现在2型糖尿病个体中抑制NO的合成可降低葡萄糖摄取进入末端 组织（limb tissue) 〇
[0006] 体内NO的产生受一氧化氮合成酶（NOS)家族调控，该家族包括诱导型一氧化氮 合酶（I-N0S)，其受很多不同的免疫学刺激（包括脂多糖（LPS)、y干扰素和白细胞介素 I(IL-I))激活。
[0007] NOS的抑制作用在体外和体内都可通过使用柠檬酸L-Nti-单甲基精氨酸（L-NMM) 获得。另外，几种其他化合物，包括很多天然产物，也已显示抑制NO的产生。后者的组 包括如叶黄素[Rafi M. M.et al. MoI Nutr Food Res. 2007Mar;51 (3) :333-40 ;Choi，J. S.Nutrition.2006Jun;22(6):668-71]和番茄红素[Rafi，M.M.et al.J Food Sci. 2007 Jan ;72(1) :S069-74]等化合物。不过，很多天然产物NO抑制剂的效果和效力已经证明不 太高。因此，存在改进天然来源的抑制NO产生的组合物的需要。
[0008] 另一个非常重要的炎症介质是a肿瘤坏死因子（TNF-a)，它是多种细胞类型产 生的细胞因子，包括巨噬细胞、嗜中性白细胞和淋巴细胞。TNF-a在炎症过程早期占关键 位置，并且负责刺激其他因子的产生，例如核因子K B(其反过来引起大范围促炎基因的活 化）。因此，由于它的关键的促炎地位，TNF-a明显是抗炎药剂的一个重要的潜在治疗靶 点。
[0009] 第三个重要的炎症介质是前列腺素E2 (PGE2),类二十烷酸家族调节分子的一员。因 此，PGE2在炎症位置大量产生，在此它作为血管舒张剂，以及（与其他介质例如组胺和缓激 肽一起）引起血管的渗透性增加，从而对炎症的大多数典型信号有贡献。
[0010] 最后，由炎症细胞例如巨噬细胞和嗜中性白细胞释放的另一种促炎介质是超氧化 物离子。当超氧化物离子对杀灭侵入微生物非常有效时，在其他（特别是非感染性）炎性 病症中，这些离子可能引起广泛的宿主组织损害。当考虑控制炎症状态的新方式时，超氧化 物离子的产生因此成为潜在有用的治疗靶点。
[0011] 本发明的一个目的是提供可以用来抑制一种或多种重要炎症介质，例如超氧化物 离子、NO、TNF-Ct和/或PGEd^产生的组合物，作为治疗或者控制其中包含所述介质的病 理学状态和过程的方式。
[0012] 本发明的另一个目的是提供能抑制如上所述炎症介质的产生的组合物，具有比现 有技术报道的化合物和组合物更大的效果和/或效力。
[0013] 发明概沐
[0014] 本发明人现已出人意料地发现，多酚化合物可与类胡萝卜素在抑制几种促炎途径 方面协同地相互作用。尤其是现已发现，多酚化合物鼠尾草酸引起协同增强如番茄红素、叶 黄素和(6-胡萝卜素等某些类胡萝卜素对炎症介质N0、TNF-a和PGE 2的产生的抑制效果。 而且，尽管此协同效应在鼠尾草酸与番茄红素、P _胡萝卜素或者叶黄素的二元组合中观察 到，但当鼠尾草酸与前述类胡萝卜素中的两种组合时的协同作用要大得多。前述协同抗炎 效果在类胡萝卜素存在于与其他多酚例如槲皮素、白藜芦醇和没食子酸的组合中时也观察 到了。
[0015] 因此本发明首先涉及包括一种或多种多酚和两种或多种选自由叶黄素、番茄红素 和胡萝卜素组成的组的类胡萝卜素的治疗组合物。
[0016] 在一个优选实施方案中，用于本发明组合物的多酸选自由鼠尾草酸（carnosic acid)、槲皮素（quercetin)、白藜芦醇（resveratrol)、没食子酸（gallic acid)、菊苣酸 (chicoric acid)、姜醇（gingerol)和姜黄素（curcumin)组成的组。
[0017] 在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物鼠尾草酸。
[0018] 在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物槲皮素。
[0019] 在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物白藜芦醇。
[0020] 在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物没食子酸。
[0021 ] 在一个实施方案中，前述治疗组合物包括鼠尾草酸、番茄红素和叶黄素。
[0022] 在另一个优选实施方案中，该组合物包括鼠尾草酸、叶黄素和P _胡萝卜素。
[0023] 在另一优选的实施方案中，该组合物包括番茄红素、P _胡萝卜素和鼠尾草酸。
[0024] 在另一个实施方案中，该组合物基本上由番茄红素、叶黄素和鼠尾草酸组成。
[0025] 在一个更进一步的优选实施方案中，该组合物基本上由叶黄素、P _胡萝卜素和鼠 尾草酸组成。
[0026] 在更优选的实施方案中，该组合物基本上由番茄红素、P _胡萝卜素和鼠尾草酸组 成。
[0027] 应注意，如在本公开全文中和附加的权利要求中所用的术语"基本上由......组 成"是指这样的情形，其中除提到的成分（即鼠尾草酸以及番茄红素和/或叶黄素）之外， 本发明的组合物可包括不显著影响本发明的基本性质和新颖特征的其他化合物、物质和药 剂。
[0028] 在其他优选实施方案中，如上公开的优选实施方案的组合物可以还包括一种或多 种另外的类胡萝卜素。在一个特别优选的实施方案中，另外的类胡萝卜素选自由八氢番茄 红素和六氢番茄红素组成的组。
[0029] 如上公开的组合物的活性成分（即多酚和类胡萝卜素）可以是纯化的化合物、 合成化合物或者可存在于与其他成分的混合物中，例如在植物提取物例如迷迭香提取物 (鼠尾草酸的情况）、金盏花提取物（叶黄素的情况）或番茄提取物（例如可以从以色列 LycoRed，Be' er Sheva市售的Lycomato,番前红素和其他类胡萝卜素的情形）中。
[0030] 应注意到，如用于本发明公开的术语"叶黄素"应理解成包括所有叶黄素酯都在其 范围内。另外，术语"叶黄素"也可以将叶黄素和玉米黄质（zeaxanthin)的混合物包括在 其范围内，因为上述提及的类胡萝卜素经常与叶黄素共存（有时包含〇. 1 % -15 %，或更多 通常4 % -6 %的叶黄素含量）。
[0031] 另一方面，本发明提供在哺乳动物受试者中抑制或者降低超氧化物离子、N0、 TNF- a和/或PGE2的产生的方法，包括向所述受试者施用根据上文公开的任何实施方案的 治疗组合物。
[0032] 而且，本发明也提供一种治疗需要这种治疗的哺乳动物受试者中病理学病症的方 法，该病症中超氧化物离子、NO、TNF- a和/或PGE2作为所述病症的调节剂或者介质，其中 所述的方法包括给所述受试者施用根据上文公开的实施方案中任一项的治疗组合物。在此 方法的一个优选实施方案中，所要治疗的病症选自由急性炎性病症、慢性炎性病症、类风湿 性关节炎、成人呼吸窘迫综合征（ARDS)，哮喘、鼻炎、特发性肺纤维化、腹膜炎、心血管炎、心 肌缺血、再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒病、创伤、II型糖尿病、视网膜病、牛皮癣、胃肠炎 症、肝硬化、腹膜炎和炎性肠疾病、以及神经变性疾病例如阿尔茨海默病（AD)组成的组。
[0033] 在上述方法的特别优选的实施方案中，哺乳动物受试者是人受试者。
[0034] 尽管在如上公开的方法中，治疗组合物可以任何方便的方式给药，在一个优选实 施方案中所述的组合物以药物剂型形式给药。然而在另一个优选实施方案中，治疗组合物 掺入到食物或者饮料中。
[0035] 另一方面，本发明涉及一种或多种多酚与两种或多种类胡萝卜素的组合在制造治 疗对抑制N0、TNF- a和/或PGEj^产生有反应的病症的药物中的用途，其中所述两种或多 种类胡萝卜素选自由番茄红素、(6-胡萝卜素和叶黄素组成的组。
[0036] 在本发明这方面的一个优选实施方案中，该一种或多种多酚选自由鼠尾草酸、槲 皮素、白藜芦醇、没食子酸、菊苣酸、姜醇和姜黄素组成的组。
[0037] 在本发明这方面的一个特别优选的实施方案中，多酚是鼠尾草酸。
[0038] 在本发明这方面的另一个特别优选的实施方案中，多酚是槲皮素。
[0039] 在本发明这方面的又一个特别优选的实施方案中，多酚是白藜芦醇。
[0040] 在本发明这方面的又一个特别优选的实施方案中，多酚是没食子酸。
[0041] 在一个优选实施方案中，所要治疗的病症是炎性病症。
[0042] 在如上公开的用途的一个优选实施方案中，所要治疗的病症选自由急性炎性病 症、慢性炎性病症、类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合征（ARDS)、哮喘、鼻炎、特发性肺纤 维化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒病、创伤、II型糖尿病、 视网膜病、牛皮癣、胃肠炎症、肝硬化、腹膜炎和炎性肠疾病，以及神经变性疾病例如阿尔茨 海默病（AD)组成的组。
[0043] 在本发明这方面的一个特别优选的实施方案中，鼠尾草酸与番茄红素和叶黄素两 者组合使用。
[0044] 在本发明这方面的另一个特别优选的实施方案中，鼠尾草酸与番茄红素和P _胡 萝卜素两者组合使用。
[0045] 在本发明这方面的又一个特别优选的实施方案中，鼠尾草酸与叶黄素和P _胡萝 卜素组合使用。
[0046] 本发明的所有上述和其他特点和优势将从如下的其优选实施方案的举例性和非 限制性实施例