很高，较难被降解；嵌段聚丙交酯只有 在强酸性条件下才易发生降解；接枝氨基酸在中性条件下反应。因此聚乙二醇甲醚-聚丙 交酯-谷氨酸在正常体液环境中的稳定性较高。聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸无明显 的致癌性，无生殖毒性，无致畸、致突变性，在体内可降解为乳酸、氨基酸PEG，均可直接排出 体外。对小鼠进行急性毒性试验，小鼠的LD50>2. OOg/kg ;长毒试验中，1.0 Og/kg剂量，1次 /天，每周连续给药2天，停药5天，连续给药13周后，恢复4周后观察，未见明显毒副作用。
[0020] 细胞毒性测试表明，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸的细胞毒性比目前公认无 毒的嵌段共聚物mPEG-PLA更低（见下表1)。
[0021 ] 表1MTT法肝细胞毒性测试结果
[0023] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0024] 1.采用毒性更低的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸为胶束载体，且胶束制剂中 无需添加其他辅料。安全性更高。
[0025] 2.胶束粒径更小，稳定性更高。
[0026] 3.制备工艺简单，易于工业应用。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例对本发明做详细的说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下 进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的 实施例。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0028]实施例（1-7)
[0029] 多西他赛为无水多西他赛原料药（CAS :114977-28-5)，由西安天风生物科技有限 公司生产；
[0030] 聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸，由发明人按照专利号PCT-CN-2013000453所 述的工艺自行制备。采用质谱分析并结合反应原料的分子量确定不同嵌段的平均分子量。 一种载多西他赛的胶束制剂，可以采用直接溶解法、透析法或者薄膜水化法制备得到。本实 施例中，采用薄膜水化法制备，包括下列步骤。
[0031] ①按照不同的投料比称量多西他赛和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸（见表 2)；
[0032] ②将上述原料投入容器中，加入有机溶剂至完全溶解，有机溶剂的种类选自乙醇、 乙腈等中的任一种或几种。30-50°C旋转蒸发2h至有机溶剂蒸干为止，10-60°C下真空干燥 > 12h去除残留的有机溶剂，得到含多西他赛的聚合物混合膜。
[0033] ③混合膜于40_60°C水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸 盐缓冲液，充分振摇水化，得透明的载药胶束溶液。
[0034] ④将所述载药胶束溶液用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，得到本发明的胶束制剂。
[0035] 实施例1-7分别选择不同的投料比，以及分别选用不同嵌段分子量的聚乙二醇甲 醚-聚丙交酯-谷氨酸，按照上述步骤制得多西他赛胶束制剂。使用高效液相色谱测定其 载药量（见表2)。用动态光散射测定不同实施例的粒径分布在IO-IOOnm之间，平均粒径在 20.5~28. Snm之间（见表2)。用气相色谱法检测胶束制剂中残留的乙醇或乙腈含量，实 施例1-7的测量结果均小于lOppm。
[0036] 表2不同实施例以及实测载药量
[0038] 载体=聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸
[0039] 稳定性测试。用水将实施例1-7得到的多西他赛胶束制剂稀释得到多西他赛浓度 约为3mg/ml的溶液，分别于15°C、25°C、30°C，正常室内光照条件下，每隔2h肉眼观察溶液 是否有沉淀或浑浊产生。如果有沉淀或者浑浊产生，则说明溶液结束了稳定状态。稳定性 测试结果见表3。
[0040] 表3不同实施例稳定性测试结果
【主权项】
1. 一种载多西他赛的胶束制剂，其特征在于，采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸三 嵌段共聚物为胶束载体；所述聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸的分子式如下：其中 a = 10-200, b = 3-30。2. 根据权利要求1所述的载多西他赛的胶束制剂，其特征在于：所述的聚乙二醇甲 醚-聚丙交酯-谷氨酸中，聚丙交酯嵌段的平均分子量为504~4985。3. 根据权利要求1所述的载多西他赛的胶束制剂，其特征在于：所述的聚乙二醇甲 醚-聚丙交酯-谷氨酸中，聚乙二醇甲醚嵌段的平均分子量为1003~3015。4. 根据权利要求1-3之一所述的载多西他赛的胶束制剂，其特征在于：采用薄膜水化 法制备得到，包括如下步骤：①按照不同的投料比称取多西他赛和聚乙二醇甲醚-聚丙交 酯-谷氨酸；②将上述原料投入容器中，加入乙醇或乙腈至完全溶解；③30-50°C温度下，旋 转蒸发2h至有机溶剂蒸干为止，再10-60°C下真空干燥12h以上去除残留的有机溶剂，得到 含多西他赛的聚合物混合膜；④混合膜于40-60°C温度水浴至透明状，加入相同温度预热 的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分振摇水化，得透明的载药胶束溶液；⑤将所述载 药胶束溶液用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，得到胶束制剂。5. 根据权利要求4所述的载多西他赛的胶束制剂，其特征在于：所述胶束制剂中，残留 的乙醇或乙腈含量少于lOppm。6. 根据权利要求5所述的载多西他赛的胶束制剂，其特征在于：所述胶束制剂中，胶束 的平均粒径为20. 5~28. 8nm。
【专利摘要】本发明属于医药制剂技术领域，具体为一种载多西他赛的胶束制剂。其采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸三嵌段共聚物为胶束载体。其与多西他赛形成的胶束，粒径较小、稳定性较高，且制剂中无需添加其他辅助成分，安全性更高，制备工艺简单易于工业应用。
【IPC分类】A61K31/337, A61K9/107, A61K47/34, A61P35/00
【公开号】CN105267972
【申请号】CN201410336624
【发明人】滕鑫, 顾晓军
【申请人】上海珀理玫化学科技有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年7月15日