一种质子泵抑制剂极小肠溶微丸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种质子栗抑制剂极小肠溶微丸的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 质子栗抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，是近十几年来临床应用 广泛、疗效最好的药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌而达到快速治 愈溃疡的目的。
[0003] 目前，质子栗抑制剂主要包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及其所对 应的盐类(如奥美拉唑镁等)及单旋异构体类(如埃索美拉唑镁等)等产品，产品数量多、种 类齐全、针对性强，治疗范围较广泛。
[0004] 质子栗抑制剂在酸、热及光照条件下不稳定，易分解，需通过制剂研究改善其稳定 性。目前，市面上大部分质子栗抑制剂的制剂产品制备工艺复杂、生产成本高且应用范围 窄，因此，急需一种工艺简单、价格便宜并且能够服务于所有人群的制剂产品。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种粒径为250~600μπι、可通过胃管进食的质子栗抑制剂极 小肠溶微丸的制备方法;改善质子栗抑制剂肠溶微丸的耐酸力和稳定性，提高其生物利用 度;简便制备工艺、减少污染风险。
[0006] 本发明的质子栗抑制剂肠溶微丸含有：
[0007] (1)由质子栗抑制剂活性成份和多种可药用赋形剂组成的活性丸芯，见表1。
[0008] 表1活性丸芯处方
[0010]其中质子栗抑制剂原料细度为15微米以下。
[0011] (2)隔离层，包衣材料为羟丙甲纤维素与德国BASF公司的Kollicoat IR(聚乙烯 醇-聚乙二醇(3:1)接枝共聚物)合用，见表2。
[0012] 表2隔离层处方
[0015] (3)肠溶层，包衣材料为两种聚丙稀酸树脂合用，由Eudragit L30D-55与Eudragit NE 30D组成，见表3。
[0016]表3肠溶层处方
[0018]本发明的质子栗抑制剂肠溶微丸的制备方法，包括下列步骤：
[0019] (1)活性丸芯的制备:取微粉化质子栗抑制剂100~120重量份、轻丙甲纤维素25~ 30重量份、微晶纤维素20~24重量份、二甲基硅油1~3重量份、磷酸氢二钠2~4重量份、聚 山梨酯80 3~6重量份、纯化水750~900重量份，配制成药物层包衣液；以80~100重量份微 晶纤维素空白丸芯(粒径为180~250μπι)为母丸，采用德国Glatt流化床底喷上药技术制备 活性丸芯，制备的活性丸芯的粒径为180~425μπι。
[0020] (2)隔离层包衣:取羟丙甲纤维素10~15重量份、Kollicoat IR 6~9重量份、丙二 醇1.5~2重量份、二氧化钛3~4重量份、95%乙醇300~400重量份，配制成隔离层包衣液； 以药物层活性丸芯为母丸，采用德国Glatt流化床底喷上药技术进行隔离层包衣，制备的隔 离层基丸的粒径为180~425μπι。
[0021] (3)肠溶层包衣：取Eudragit L30D-55 200~240重量份、Eudragit NE 30D 50~ 60重量份、柠檬酸三乙酯7.5~9重量份、单硬脂酸甘油酯40-55 7.5~9重量份、聚山梨酯80 3.75~4.5重量份、纯化水300~360重量份，配制成肠溶层包衣液；以隔离层基丸为母丸，采 用德国Glatt流化床底喷上药技术进行肠溶层包衣，制备的肠溶微丸的粒径为250~600μπι。
[0022]流化床包衣参数见表4。
[0023]表4流化床包衣参数
[0026]本发明的制备过程全部采用德国Glatt流化床，并且一次制备完成、无需出料，避 免了物料转移过程中被污染的风险;无中间体控制，操作简单，节省了人力、物力，更有益于 车间GMP生产。
[0027]本发明制备的质子栗抑制剂肠溶微丸的粒径为250~600μηι，属于极小微丸，可通 过胃管进食，特别适用于无自主进食能力的特殊人群。
[0028] 本发明的活性丸芯中加入了微晶纤维素，微晶纤维素能够增强丸的圆整度、硬度 和韧性，使活性丸芯在包衣过程中不至于破碎。
[0029] 大部分质子栗抑制剂难溶于水，本发明药物层包衣液的配制过程中加入表面活性 剂聚山梨酯80作为增溶剂、润湿剂，但这些质子栗抑制剂较强的斥水性会使药物层包衣液 中含有大量气泡，因此，加入二甲基硅油作为消泡剂。
[0030] 隔离层影响质子栗抑制剂的稳定性，本发明中加入德国BASF公司的Ko11 i coat IR (聚乙烯醇-聚乙二醇（3 :1)接枝共聚物）与羟丙甲纤维素合用作为隔离层成膜材料， Kollicoat IR很大的增强了羟丙甲纤维素的成膜性能，提高了微丸的稳定性。
[0031] 本发明中优选Eudragit L30D-55与Eudragit NE 30D的混合物作为肠溶包衣材料 制备肠溶微丸，其在不影响体外释放度的前提下大大提高了微丸的耐酸力，与原研胶囊相 比车父有很大提尚。
[0032]本发明中用于考察的质子栗抑制剂肠溶胶囊由质子栗抑制剂肠溶微丸采用明胶 空心胶囊灌装而成。
【具体实施方式】
[0033]以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
[0034] 实施例1
[0035]以埃索美拉唑镁肠溶微丸为例
[0036] (1)活性丸芯的制备:取微粉化埃索美拉唑镁120克、羟丙甲纤维素30克、微晶纤维 素24克、二甲基硅油3克、磷酸氢二钠4克、聚山梨酯80 6克、纯化水900克，配制成药物层包 衣液；以100克微晶纤维素空白丸芯(粒径为180~250μπι)为母丸，采用德国Glatt流化床底 喷上药技术制备活性丸芯，制备的活性丸芯的粒径为180~425μπι。
[0037] (2)隔离层包衣:取羟丙甲纤维素15克、Kollicoat IR 9克、丙二醇2克、二氧化钛4 克、95%乙醇400克，配制成隔离层包衣液；以药物层活性丸芯为母丸，采用德国Glatt流化 床底喷上药技术进行隔离层包衣，制备的隔离层基丸的粒径为180~425μπι。
[0038] (3)肠溶层包衣:取Eudragit L30D-55 300克、柠檬酸三乙酯9克、单硬脂酸甘油酯 40-55 9克、聚山梨酯80 4.5克、纯化水360克，配制成肠溶层包衣液；以隔离层基丸为母丸， 采用德国Glatt流化床底喷上药技术进行肠溶层包衣，制备的肠溶微丸的粒径为250~600μ m〇
[0039]流化床包衣参数参照表4。
[0040] 实施例2
[0041] 以埃索美拉唑镁肠溶微丸为例
[0042] (1)活性丸芯的制备:取微粉化埃索美拉唑镁120克、羟丙甲纤维素30克、微晶纤维 素24克、二甲基硅油3克、磷酸氢二钠4克、聚山梨酯80 6克、纯化水900克，配制成药物层包 衣液；以100克微晶纤维素空白丸芯(粒径为180~250μπι)为母丸，采用德国Glatt流化床底 喷上药技术制备活性丸芯，制备的活性丸芯的粒径为180~425μπι。
[0043] (2)隔离层包衣:取羟丙甲纤维素15克、丙二醇2克、二氧化钛4克、95 %乙醇400克， 配制成隔离层包衣液；以药物层活性丸芯为母丸，采用德国Glatt流化床底喷上药技术进行 隔离层包衣，制备的隔离层基丸的粒径为180~425μπι。
[0044] (3)肠溶层包衣:取Eudragit L30D-55 300克、柠檬酸三乙酯9克、单硬脂酸甘油酯 40-55 9克、聚山梨酯80 4.5克、纯化水360克，配制成肠溶层包衣液；以隔离层基丸为母丸， 采用德国Glatt流化床底喷上药技术进行肠溶层包衣，制备的肠溶微丸的粒径为250~600μ m〇
[0045] 流化床包衣参数参照表4。
[0046] 根据实施例1制备的微丸(批号：201106001)与根据实施例2(不加 Kollicoat IR) 制备的微丸(批号:201106002)的稳定性考察结果见表5、表6。
[0047]表5埃索美拉唑镁肠溶微丸稳定性考察结果(201106001)
[0050]表6埃索美拉唑镁肠溶微丸稳定性考察结果(201106002)
[0052] 根据表5、表6实验结果可知，Kollicoat IR的应用很大的增强了羟丙甲纤维素的 成膜性能，提高了微丸的稳定性。
[0053] 实施例3
[0054] 以埃索美拉唑镁肠溶微丸为例
[0055] (1)活性丸芯的制备:取微粉化埃索美拉唑镁100克、羟丙甲纤维素25克、微晶纤维