包含地骨皮甲素和/或地骨皮乙素的组合物及其使用方法
【专利说明】包含地骨皮甲轰和/或地骨皮乙轰的组合物及其使用方法
【背景技术】
[000。 本申请描述了包括地骨皮甲素 （loikoamine A)和地骨皮己素 （loikoamine B)中至 少一种的组合物及其在改善骨健康W及治疗和/或预防骨疾病方法中的用途。
[0002] 健康骨骼不断地进行重建过程，通过成骨细胞和破骨细胞的共同作用达到骨吸收 和骨形成之间的平衡。骨重建过程中，细胞（如衬细胞）被激活，覆盖并吸收未矿化骨质， 为破骨细胞留出空间，从而再吸收老的矿化骨，并将成骨细胞引导至同一位置。之后，成骨 细胞聚挽到有机基质上，充分矿化，形成新骨。因此，破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成之 间的平衡决定了骨量的多少。
[0003] 大多数骨疾病是由于骨重建过程的平衡被打破所致。例如，骨质疏松症是最常见 的骨疾病之一。由于骨重建周期中的平衡被打破，骨形成量少于骨吸收量，从而导致骨量减 少，易于发生骨折。
[0004] 因此，用于治疗骨疾病的治疗制剂主要针对抑制骨吸收和增加骨形成。有许多不 同的分子和信号通路参与了骨重建过程，目前针对不同的分子祀点和信号通路有各种治疗 制剂。例如，双磯酸盐类（如阿仑麟酸钢和利塞麟酸盐）可通过抑制破骨细胞活性抑制骨 吸收。其它治疗制剂通过阻断TNF受体/配体家族成员（如核因子K己配体受体活化剂 (RANK-L)-激活参与骨吸收的破骨细胞的细胞因子）来抑制骨吸收。此外，抑制RANK-L的 释放可W防止骨质流失。
[0005] 还有其它针对增加骨形成的治疗制剂。例如，已知活化的骨形态发生蛋白基因能 直接触发成骨细胞分化和促进骨形成。重组骨形态发生蛋白-2度MP-2)已被证明可诱导骨 或软骨的形成。但是，药物和生物制剂（如重组BMP-2)的全身给药可能对肠道和其它组织 产生副作用。
[0006] 此外，已有很多研究表明植物来源提取物与骨健康密切相关。具体来说， 对地骨皮（构杞或宁夏构杞的根皮）的研究表明，地骨皮提取物能促进成骨细胞增 殖。此外，Yin等人报告了地骨皮己醇粗提取物W及水和己醇粗提取物的30%己醇洗 脱部分（大孔吸附树脂层析）对成骨细胞UMR106的促增殖作用灯in J，Wang DW，et al. , "The effect of the extracts of some crude drugs on proliferation of osteoblast-like UMR106celIs, "Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2001，18(4) :279-282)。
[0007] 两种精胺生物碱-地骨皮甲素（F^mayama S,化shida Κ, Konno C, et al., "Structure of kukoamine A, a hypotensive principle of Lyciumchinense root barks, "Tetr址e化on Letters, 1980, 21(14) :1355-1356 ;图 lA)和地骨皮己素 （Rmayama S, Zhang G R, Nozoe S. , Kukoamine B, "A spermine alkaloid from Lyciumchinens, "Ph ^ochemist巧，1995, 38化）：1529-1531 ;图IB)是地骨皮的主要成分，已经成功分离并商品 化。
[0008] 尽管如此，在本领域仍然需要用于药物或膳食补充剂介入疗法（interventions) 的天然和植物来源的提取物和/或组分，从而提高骨健康、并通过抑制骨吸收和/或增加骨 形成来预防和/或治疗骨疾病。
【发明内容】
[0009] -个实施方案涉及一种组合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中的至 少一种、用在改善受试者骨健康的方法中，其中所述组合物增加了碱性磯酸酶活性。
[0010] 另一个实施方案涉及一种组合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中的 至少一种、用在刺激或增加受试者骨生长和强度的方法中，其中所述组合物增加了碱性磯 酸酶的活性。该组合物可进一步包含一种或多种赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、白蛋白、 润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其混合物。所述组合物可配制用于口服 给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一种可构成组合物的约1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一种可构成组合物的约10-75% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至 少一种可构成组合物的约50% w/w。
[0011] 进一步的实施方案涉及一种组合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中 的至少一种、用在治疗或预防受试者骨疾病或病症的方法中，其中所述组合物增加碱性磯 酸酶的活性。该组合物可进一步包含一种或多种赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、白蛋白、 润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其混合物。所述组合物可配制用于口服 给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一种可构成组合物的约1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一种可构成组合物的约10-75% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至 少一种可构成组合物的约50% w/w。
[0012] 更进一步的实施方案涉及一种组合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素 中的至少一种、用在治疗或预防受试者骨质疏松的方法中，其中所述组合物增加碱性磯酸 酶的活性。该组合物可进一步包含一种或多种赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、白蛋白、润 滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其混合物。所述组合物可配制用于口服给 药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素 和地骨皮己素中的至少一种可构成组合物的约1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己 素中的至少一种可构成组合物的约10-75% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少 一种可构成组合物的约50% w/w。
[0013] 另一个实施方案涉及一种组合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中的 至少一种、用在促进受试者的成骨细胞增殖和分化的方法中，其中所述组合物增加碱性磯 酸酶的活性。该组合物可进一步包含一种或多种赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、白蛋白、 润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其混合物。所述组合物可配制用于口服 给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一种可构成组合物的约1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一种可构成组合物的约10-75% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至 少一种可构成组合物的约50% w/w。
[0014] 另一个实施方案涉及一种膳食补充剂，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素 中的至少一种、用在改善受试者骨健康方法中，其中地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一 种增加碱性磯酸酶的活性。该补充剂可进一步包含一种或多种赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓 冲剂、白蛋白、润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其混合物。所述补充剂可 配制用于口服给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按0.0 l-lOOOmg的有效量存 在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约1-99% w/w。或者，地骨皮 甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约10-75% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨 皮己素中的至少一种可形成补充剂的约50% w/w。
[0015] 更进一步的一个实施方案涉及一种膳食补充剂，其含有有效量的地骨皮甲素和 地骨皮己素中的至少一种、用在增加受试者骨生长和强度的方法中，其中地骨皮甲素和地 骨皮己素中的至少一种增加碱性磯酸酶的活性。该补充剂可进一步包含一种或多种赋形 剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、白蛋白、润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其 混合物。所述补充剂可配制用于口服给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按 0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约 1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约10-75% w/w。 或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约50% w/w。
[0016] 另一个实施方案涉及一种膳食补充剂，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己 素中的至少一种、用在治疗或预防受试者骨疾病或病症方法中，其中地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一种增加碱性磯酸酶的活性。该补充剂可进一步包含一种或多种赋形剂、 防腐剂、增溶剂、缓冲剂、白蛋白、润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其混 合物。所述补充剂可配制用于口服给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按 0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约 1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约10-75% w/w。 或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约50% w/w。
[0017] 另一个实施方案涉及一种膳食补充剂，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素 中的至少一种、用在治疗或预防受试者骨质疏松方法中，其中地骨皮甲素和地骨皮己素中 的至少一种增加碱性磯酸酶的活性。该补充剂可进一步包含一种或多种赋形剂、防腐剂、增 溶剂、缓冲剂、白蛋白、润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂或其混合物。所述补 充剂可配制用于口服给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可按0.0 l-lOOOmg的有 效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约1-99% w/w。或者， 地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约10-75% w/w。或者，地骨皮甲素 和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约50% w/w。
[0018] 更进一步的一个实施方案涉及一种膳食补充剂，其含有有效量的地骨皮甲素和地 骨皮己素中的至少一种、用在促进受试者成骨细胞的增殖和分化的方法中，其中地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一种增加碱性磯酸酶的活性。该补充剂可进一步包含一种或多种 赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、白蛋白、润滑剂、填充剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、甜味剂 或其混合物。所述补充剂可配制用于口服给药。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可 按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约 1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约10-75% w/w。 或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一种可形成补充剂的约50% w/w。
[0019] 附图简要说明
[0020] 图ΙΑ描述了地骨皮甲素的化学结构。
[0021] 图1Β描述了地骨皮己素的化学结构。
[0022] 图2描述了地骨皮甲素和地骨皮己素的提取方法的示意图。
[0023] 图3描述了样品对原代小鼠成骨细胞碱性磯酸酶活性的作用的图。
[0024] 发明详述
[0025] 应当理解，本发明并不限定于本文中所述的特定组合物、方法或方案。此外，除非 另有定义，本文使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域普通技术人员通常的理解 具有相同的含义。也应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是为 了限制本发明的范围，而其范围仅由权利要求限定。
[0026] W下涉及一种增强骨健康W及治疗和预防骨疾