中链二羧酸类、其衍生物和代谢性障碍的制作方法
【专利说明】中链二錢酸类、其衍生物和代谢性障碍
[0001 ] 本申请是中国专利申请200980106766.5的分案申请，原申请的申请日是2009年3 月9日，名称是"中链二簇酸类、其衍生物和代谢性障碍"。
[0002] 本发明一般设及中链二簇酸类，其衍生物及其用途。具体地，本发明设及包含中链 二簇酸类的组合物及中链二簇酸类及其衍生物用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品的 用途。
[0003] 糖尿病是一种特征主要是因身体不能制造或利用膜岛素而导致高血糖水平的代 谢性病症。高血糖可导致包括失明、截肢、屯、脏病发作或卒中等许多临床并发症。在2007年， 估计有2.46亿成年人有糖尿病，并且如果不能减缓发病率，在25年内该数字将达到3.8亿人 社。
[0004] 最常见的糖尿病类型是膜岛素依赖的糖尿病（1-型糖尿病，T1D)和2-型糖尿病 (T2D)，后者是迄今人数最多的类型。2-型糖尿病的增加是主要由肥胖率增加驱动的。今天， 估计多于11亿人超重，约3.2亿人是肥胖的。
[0005] T2D发生的病理生理学是复杂的且多因素的。肥胖、其次是生活方式和/或年龄的 增加可导致膜岛素抗性，及随时间循环膜岛素浓度增加。在某一时间点，开始出现血糖控制 的丧失，导致葡萄糖耐量受损（IGT)或空腹血糖受损（IFG)并可能最终导致T2D。因此IGT和 IFG是介于正常葡萄糖稳态平衡和糖尿病之间的中间代谢状态。
[0006] 可进行进一步的试验，即口服葡萄糖耐量试验(0GTT)，用W评价患者是否是糖尿 病或有IGTdOGTT包含饮用含75g葡萄糖的葡萄糖饮料。在饮用后一小时和两小时测定患者 的血糖水平。
[0007] 因为葡萄糖是人体的基本营养，必需仔细地保持其循环水平恒定，W便提供足够 量给周围组织。肝脏通过摄取并胆存为糖原及通过糖原分解释放和糖异生的平衡，在葡萄 糖稳态平衡方面扮演了中屯、作用。葡萄糖稳态平衡的损伤是T2D的基本特点。有T2D的患者 呈现为肝脏葡萄糖生成化GP)增加，其可被鉴定为空腹高血糖的主要原因并与血浆葡萄糖 清除率降低相关(Gastaldelli A等人，Diabetes 2000;49:1367-1393)，与非糖尿病个体相 比糖原合成减少了25-45% (Roden Μ等人，Best Pract Res Clin lindocrinol Metab， 2003；17：365-83)〇
[000引在糖尿病个体中限制餐后血糖峰值也是整体血糖控制策略的重要祀标。
[0009] T2D的实际治疗包括数类药物，运些药物可单独使用或与膜岛素组合使用。
[0010] 双脈类是通过降低肝脏制造的葡萄糖的量发挥作用。有T2D的肥胖患者通常从双 脈类开始。常见副作用包括腹部不适、腹泻、恶屯、或呕吐、丧失食欲和金属味道。
[0011] α-葡萄糖巧酶抑制剂减缓了碳水化合物的消化，延迟了葡萄糖吸收，并降低了餐 后血糖的升高。常见副作用包括腹部疼痛、腹泻和胀气。
[0012] 在动物和人体中，中链二簇酸类(DA)，包括己二酸(C6)、辛二酸(C8)、癸二酸(CIO) 和十二烧二酸(C12)，其从相应的脂肪酸ω-氧化衍变而来或从长链二簇酸β-氧化衍变而 来。在植物中，DA是天然保护性聚合物角质和软木脂的成分（Mingrone等人，Nutr Rev. 2006; 64:449-56) dDA能量密度介于葡萄糖和脂肪酸之间。
[0013] US5,272，177描述了癸二酸及其衍生物在严重分解代谢阶段如败血症、休克、多发 性水肿和烧伤期间作为适宜的肠内和肠胃外燃料底物。
[0014] 从现有技术出发，改善现有技术状态是本发明的目的，具体地，提供能够安全使用 的并且不出现现有技术中已知药物常见的副作用的控制人体或动物患者血中葡萄糖水平 的一种组合物的技术。本组合物应该适合肠内或口服应用。
[0015] 本发明人惊讶地看到，运一目的可W通过独立权利要求的主题实现。从属权利要 求进一步发展了本发明的构想。
[0016] 发现包含至少一种中链二簇酸或其衍生物的组合物实现了本发明的目的，并且可 W例如成功地用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品。
[0017] 因此，本发明的一个实施方案设及包含至少一种中链二簇酸(DA)和/或其衍生物 治疗或预防代谢性疾病的组合物。
[0018] 还设及包含至少一种中链二簇酸(DA)和/或其衍生物用于制备治疗或预防代谢性 障碍的产品的组合物的用途。
[0019] 代谢性障碍包括例如周围膜岛素抗性、葡萄糖耐量受损和糖尿病。
[0020] 中链二簇酸优选地选自C4-C14二簇酸。更优选地中链二簇酸选自C6-C12二簇酸， 并包括〔6^7八8^9、(：10、(：11和(：12二簇酸。实例是班巧酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二 酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸。
[0021] 最优选的是天然存在的中链二簇酸，其选自由己二酸（C6)、辛二酸(C8)、癸二酸 (CIO)、十二烧(C12)酸。中链二簇酸可单独使用或W两种或多种二簇酸混合物使用。
[0022] 中链二簇酸类的衍生物包括例如水合、脱醋化或酸化后得到中链二簇酸的化合 物。中链二簇酸的衍生物优选地选自二簇酸的盐，优选钢、钟、巧、儀或氨基酸盐，和二簇酸 类的醋，优选甘油醋，特别是Ξ甘油醋、或乙醇醋。
[0023] 天然存在的中链二簇酸类及其衍生物特别优选地用于本发明的目的。它们可从天 然存在的食物中被分离出来，因此，通常非常易于被人体耐受。另外，它们被W食物提取物 的形式提供，因此无需彻底的纯化程序。
[0024] 根据本发明施用的至少一种中链二簇酸或其衍生物的量不特别受限，并且取决于 待治疗的患者的体重与年龄、患者的状况特别是健康状况及其消耗的食物的量与种类。
[0025] 在治疗性应用中，组合物W足够至少部分治愈或停止疾病的症状及其并发症的量 施用。足够实现的用量被定义为"治疗有效剂量"。
[0026] 在预防性应用中，根据本发明的组合物给易于或处于具体疾病的危险的患者，W 至少部分降低发生运一疾病的危险的量服用。运一用量被定义为"预防有效剂量"。
[0027] 本发明的组合物一般W治疗有效剂量和/或预防有效剂量使用。运些剂量可由本 领域技术人员确定。
[00%] -般地，至少一种中链二簇酸和/或其衍生物可W每天剂量0.5-100g范围的产品 和/或组合物存在，优选W每日剂量lg-50g的范围，例如每日剂量lg-40g的范围。
[0029] 通过本发明用途所制备的产品例如可W是食品、食物补充剂、营养保健品、宠物食 品或药物。也可W是饮料或化妆品。
[0030] 本产品，具体地如果是食品或饮料也可W包含蛋白源、碳水化合物源和/或脂质 源。本发明人已发现本组合物可非常易于口服或肠内使用。与胃肠外应用相对比，运样具有 不必患者皮肤扎孔的优点，并避免了相应的例如感染的风险。另外，胃肠外组合物通常不同 时包括蛋白源、碳水化合物源和脂质源，因为运样在胆存期间可能导致絮凝，注射后可导致 患者严重的健康危险，相反，口服和肠内应用形式则是非常可能的。
[0031] 本发明的产品可W是全营养配方。
[0032] 可使用作为蛋白源的任何适宜的膳食蛋白，例如动物蛋白（如乳蛋白、肉蛋白和卵 蛋白）；植物蛋白（如大豆蛋白、小麦蛋白、水稻蛋白和魏豆蛋白）；游离氨基酸的混合物;或 其组合。乳蛋白如酪蛋白和乳清蛋白、和大豆蛋白是特别优选的。蛋白可W是完整的、或被 水解的、或完整和水解蛋白的混合物。提供部分水解的蛋白（水解程度在2和20%之间）可能 是可取的，例如对于据信处于发生牛奶过敏危险的动物。如果需要水解蛋白，可按需要、并 且技术上已知的方法实施水解。例如，乳清蛋白水解物可通过一步或多步酶水解乳清组分 制备。如果使用的作为起始原料的乳清组分基本上无乳糖，发现蛋白在水解过程中经受较 少的赖氨酸阻断。运使酪氨酸阻断的程度从总赖氨酸的重量的约15%降低至约赖氨酸重量 的10%;例如约7%重量的赖氨酸，运大大地改善了蛋白源的营养质量。
[0033] 如果产品包括脂肪源，脂肪源优选提供组合物的5%至40%的能量；例如20%至 30%的能量。适宜的脂肪特性可W使用菜巧油、玉米油和高油酸葵花油的混合物获得。脂肪 源也可包括富含中链甘油Ξ醋的挪子油或栋桐油。
[0034] 碳水化合物源可优选提供组合物的40%至80%的能量。可使用任何适宜的碳水化 合物，例如薦糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精及其混合物。
[0035] 如果需要也可W加入膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且其功能为 天然填充剂和轻泻剂。膳食纤维可W是可溶的或不溶的，且一般优选两种类型的混合物。适 宜来源的膳食纤维包括大豆、魏豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、低聚果糖、低聚半乳糖、 唾液酸乳糖和从动物乳衍变而来的寡糖。优选的纤维混合物是有短链低聚果糖的菊粉混合 物