括病原体引发的认知障碍，例如，HIV相关的认知障碍或莱姆病(Lyme diseas)相 关的认知障碍。在一些实施方式中，所述认知失调为退行性认知失调。所述退行性认知失调 的实例包括阿尔茨海默氏症(Alzheimer ' s Disease)、亨廷顿氏舞蹈症（Huntington ' s Disease)、帕金森氏症（Parkinson 's Disease)、肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、自闭症、轻度认知障碍(MCI)、中风、创伤性脑损伤(TBI)、年龄相 关的记忆障碍(AAMI)和癫痫。
[0058] 如在本文中所用的，术语"精神失调"是指和意指相信导致了或确实导致了反常的 思维和感知的精神疾病或状况。精神失调的特征在于现实性的缺失，这可伴随着妄想、幻觉 (在外部刺激的缺失下的具有真实感知性质的有意识的和清醒状态的感知，在其中它们是 生动的、具体的，并位于外部的目标空间）、人格改变和/或思维紊乱。其它的常见症状包括 异常的和古怪的举止，以及社交困难和在进行日常生活活动方面的障碍。示例性的精神失 调为精神分裂症、双相型精神障碍(bipolar disorders)、精神病(psychosis)、焦虑症、抑 郁症和慢性疼痛。
[0059] 如在本文中所用的，术语"神经递质介导的失调"是指和意指相信涉及或确实涉及 神经递质（如组织胺、谷氨酸、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）的异常水平或胺类的G蛋白 偶联受体(aminergic G protein-coupled receptors)的受损功能，或相信与之相关或确 实与之相关的疾病或状况。示例性的神经递质介导的失调包括脊髓损伤、糖尿病性神经病、 过敏性疾病和涉及老化保护活动的疾病(如与年龄相关的掉发(脱发）、与年龄相关的体重 减轻和与年龄相关的视觉障碍（白内障））。异常的神经递质水平与多种疾病和状况有关，所 述疾病和状况包括但不仅限于：阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、自闭症、格林-巴利综合征 (Gui 1 lain-Barre syndrome )、轻度认知障碍、精神分裂症、焦虑症、多发性硬化症 (multiple sclerosis)、中风、外伤性脑损伤、脊髓损伤、糖尿病性神经病、纤维肌痛 (fibromyalgia)、双相型精神障碍、精神病、抑郁症和各种过敏性疾病。
[0060] 如在本文中所用的，术语"神经元失调"是指和意指相信涉及或确实涉及神经元细 胞死亡和/或神经元功能受损或神经元功能降低，或相信与之相关或确实与之相关的疾病 或状况。示例性的神经元适应症包括神经退行性疾病和失调，如阿尔茨海默氏症，亨廷顿氏 舞蹈症，肌萎缩性侧索硬化症（ALS)，帕金森氏症，犬认知功能障碍综合征（canine cognitive dysfunction syndrome，CCDS)，路易体症（Lewy body disease)，门克斯病 (Menkes disease)，威尔森病（Wilson disease)，克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease)，基底节|丐化症(Fahr disease)，涉及脑循环的急性或慢性失调(如局部缺血性或 出血性中风，或其它脑出血性损害），与年龄相关的记忆障碍(AAMI)，轻度认知障碍(MCI)， 与损伤相关的轻度认知障碍(MCI)，脑震荡后综合征，创伤后应激障碍，辅助化疗，外伤性脑 损伤(TBI)，神经元死亡介导的眼部疾病，黄斑变性(macular degeneration)，与年龄相关 的黄斑变性，自闭症(包括自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)、阿斯伯格综合征 (Asperger syndrome)和雷特综合征(Rett syndrome))，撕脱伤，脊髓损伤，重症肌无力，格 林-巴利综合征，多发性硬化症，糖尿病性神经病，纤维肌痛，与脊髓损伤、精神分裂症、双相 型精神障碍、精神病、焦虑症或抑郁症相关的神经病，以及慢性疼痛。
[0061 ]在一些实施方式中，所述神经损伤或神经系统损伤由进入神经元或神经系统组织 的离子流的变化所导致。如在本文中所用的，术语"神经系统组织"是指包括神经细胞、神经 纤维网（neuropil)、神经胶质（glia)、神经炎性细胞(neural inflammatory cell)以及与 "神经系统组织"相接触的内皮细胞的动物组织。"神经细胞"可以是本领域技术人员所知的 任何类型的神经细胞，包括但不仅限于神经元。如在本文中所用的，术语"神经元"表示源自 动物的神经系统的任何部分的外胚层胚胎起源细胞。神经元表达了已充分特征化的神经元 特异性标记物，包括神经丝蛋白（neurofilament protein)、NeuN(神经元核标记物， Neuronal Nuclei marker)、MAP2 和 III 级微管蛋白（class III tubulin)。作为神经元被包 括的是，例如，海马（hippocampal)神经元、皮层（cortical)神经元、中脑多巴胺能 (midbrain dopaminergic)神经元、脊髓运动（spinal motor)神经元、感觉（sensory)神经 元、肠 (enter i c)神经元、交感（sympathet i c)神经元、副交感(parasympathet i c)神经元、隔 膜胆碱能（septal cholinergic)神经元、中枢神经系统和小脑神经元。本发明中所用的"神 经胶质细胞"包括但不仅限于:星形胶质细胞、雪旺细胞(Schwan cell)和少突神经胶质细 胞(oligodendrocytes)。本发明中所用的"神经炎性细胞"包括但不仅限于:包括巨细胞 和小神经胶质细胞的骨髓起源细胞。
[0062] 在一些实施方式中，本申请的药物组合物和方法涉及减轻由局部缺血或与局部缺 血相关状况导致的神经损伤。在本文中所用的局部缺血为流入器官和/或组织的血流减少。 所述血流减少可能是由多种机制所导致，其包括但不仅限于：向器官和/或组织供血的一个 或多个血管的部分或完全阻塞(梗阻）、变窄（缩窄）和/或泄漏/破裂。局部缺血可能由血栓 形成、栓塞、动脉粥样硬化、高血压、出血、动脉瘤、手术、外伤、药物治疗等产生。因而所述血 流减少可能会是慢性的、短暂的、急性的或偶发性的。
[0063] 任何的器官或组织可能会经历血流减少，并需要针对局部缺血的治疗。示例性的 器官和/或组织包括但不仅限于:脑、动脉、心脏、肠和眼（例如，视神经）。其中，局部缺血导 致的损伤（即各种类型的局部缺血所引起的疾病和/或损害)包括但不仅限于:缺血性脊髓 病、缺血性视神经病变、缺血性结肠炎、冠心病和/或心脏疾病（例如，心绞痛、心脏麻痹 (heart attack)等）。因而局部缺血导致的损伤可损害和/或杀死细胞和/或组织，例如，在 躯体受影响的位置产生坏死(梗死)组织、发炎和/或组织重塑。根据本申请的各个方面的治 疗可降低此损伤的发生率、程度和/或严重性。
[0064] 与局部缺血相关的状况可以是局部缺血的任何后果。所述后果可大体上与局部缺 血的发作同时发生(例如，所述局部缺血的直接后果），和/或可大体上在局部缺血的发作之 后和/或甚至在局部缺血结束之后发生(例如，所述局部缺血的间接的、随之产生的后果，局 部缺血结束后组织的这样的再灌注）。示例性的与局部缺血相关的状况可包括以上所列的 症状(和/或状况）的任意组合。或者（或加之），所述症状可包括局部的和/或全身的酸中毒 (pH降低）、缺氧(氧降低）、自由基的生成，等等。
[0065] 在一些实施方式中，所述与局部缺血相关的状况为中风。在本文中所用的中风为 脑的一部分(或全部)供血减少所引起的脑局部缺血。中风产生的症状可能是突发性的（如 意识丧失）或可在几小时或几天内逐步发作。此外，所述中风可能是严重的缺血性侵袭(完 全中风)或除此之外更加轻微的、短暂的缺血性侵袭。中风产生的症状可包括，例如，轻偏瘫 (hemiparesis)、半身不遂、单侧麻木、单侧虚弱、单侧瘫痪、暂时四肢无力、四肢发麻、神志 不清、说话困难、理解话语困难、单眼或双眼视力困难、视觉模糊、视觉丧失、行走困难、头 晕、易跌倒、丧失协调性、突发剧烈头痛、呼吸噪音和/或意识丧失。或者(或加之），所述症状 可更易于或仅能通过检测和/或仪器被查出，例如，缺血性血液测试(例如，测试变化的白蛋 白，特别是蛋白质异构体、受损的蛋白质等）、心电图、脑电图、运动负荷测试、脑CT或MRI扫 描，等等。
[0066] 酸碱平衡对于生物系统来说是很重要的。正常的脑功能依赖于葡萄糖的完全氧 化，生成最终产物〇)2和出0以供其能量需求。局部缺血期间，由于缺乏供氧而引发的无氧糖 酵解的增加导致了乳酸蓄积。乳酸的蓄积，伴随着自ATP水解的H+释放的增加，导致了组织 的pH的下降。细胞外的pH(pH。)在局部缺血期间通常会降至6.5,且其在严重局部缺血期间 或血糖过多的状况下可降至6.0之下。
[0067]神经损伤的受治者
[0068] 本申请的方法和药物组合物可被用于存在神经损伤或神经损伤历史和/或在治疗 开始后及治疗仍旧起效的一段时期存在发展中的神经损伤的显著变化的任何的受治者。在 一些实施方式中，所述受治者为局部缺血的受治者。在本文中所用的局部缺血的受治者为 存在局部缺血、与局部缺血相关的状况、局部缺血历史和/或在治疗开始后及治疗仍旧起效 的一段时期存在发展中的局部缺血的显著变化的任何人(人类受治者）或动物(动物受治 者)。
[0069] 所述受治者可以是动物。如在本文中所用的，术语"动物"是指除人类之外的任何 的动物。示例性的可能适宜的动物包括具有血流的任何的动物，如啮齿动物（小鼠、大鼠 等）、犬、猫、鸟、绵羊、山羊、除人类之外的灵长类等。所述动物可因其自身的缘故被治疗，例 如，兽医的目的（如宠物的治疗）。或者，所述动物可提供神经损伤（如局部缺血）的动物模 型，以便于测试供人类使用的候选药物，如以确定候选物的效力、功效窗口、副反应等。
[0070] 可以任何适当的标准选择供治疗的局部缺血的受治者。示例性的标准可包括局部 缺血的任何的可检测的症状、局部缺血历史、增加局部缺血风险（或诱导局部缺血）的事件 (如外科手术、外伤、服用药物等)等。局部缺血历史可包括一次或多次既往的局部缺血的发 作。在一些实施例中，选择以供治疗的受治者可能会存在治疗开始前的至少约一、二或三小 时出现的局部缺血的发病，或治疗开始前的不到约一天、十二小时或六小时出现的多次局 部缺血的发作(如短暂的缺血性侵袭）。
[0071 ] ASIC抑制剂、阿米洛利和阿米洛利类似物
[0072] ASIC家族成员的抑制剂，如在本文中所用的，为降低(部分地、大体上或完全阻滞） 所述ASIC家族的一个或多个成员（除了别的以外，即ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3 和ASIC4)的活性的物质。在一些实施例中，所述抑制剂可降低一个或多个成员的通道活性， 如所述成员使离子(除了别的以外，例如，钠、钙和/或钾离子)流动而透过细胞膜(进入和/ 或离开细胞）的能力。其中，所述物质可以是化合物(小于约lOkDa的小分子、肽、核酸、脂质 等）、两种以上的化合物的复合物，和/或混合物。另外，所述物质可通过任何适当的机制来 抑制ASIC家族成员，除了别的以外，其包括竞争性、非竞争性、无竞争性和/或混合的抑制作 用。
[0073] 所述抑制剂可以是抑制酸敏感离子通道la(ASICla)的ASICla抑制剂。ASICla，如 在本文中所用的，是指来自任何物种的ASICla蛋白或通道。例如，在Waldmann，R.，et al. 1997，Nature 386，ρρ· 173-177中描述了示例性的人类ASICla蛋白/通道，其以引用的方 式并入本申请中。
[0074]表述"ASICla抑制剂"可指的是在合理的药理学判断范围内，潜在的或实际的在药 学上用作ASICla的抑制剂，并包含含有药学活性剂并作为ASICla抑制剂而被描述、宣传或 认可的参考物质的产品。
[0075] ASICla抑制剂可以是在ASIC家族内有选择性的。如在本文中所用的，ASICla的选 择性抑制作用为在各自接触同样(次最大)浓度的抑制剂之后进行比较时(例如在培养细胞 中），对于ASICla比对于另外的ASIC家族成员明显更强的抑制作用。所述抑制剂可相对于至 少一种另外的ASIC家族成员(六51(：113^3102 &^310213^3103^310 4等)选择性地和/或相 对于所有另外的ASIC家族成员选择性地抑制ASICla。选择性抑制剂的抑制作用的强度可通 过相对于不同的ASIC家族成员，抑制作用发生时的抑制剂的浓度(例如，IC 5Q(产生最大抑制 作用的50%的抑制剂的浓度)或Ki值(抑制常数或解离常数））来描述。ASICla选择性抑制剂 可在低于用以抑制至少一种另外的或所有另外的ASIC家族成员的至少约二倍、四倍或十倍 (浓度的二分之一、四分之一或十分之一或更低）的浓度下抑制ASICla活性。因此，ASICla选 择性抑制剂可具有低于用以抑制至少一种另外的ASIC家族成员和/或用以抑制所有另外的 ASIC家族成员的至少约二倍、四倍或十倍(二分之一、四分之一或十分之一或更低）的用以 抑制ASICla的IC5Q和/或Ki。
[0076] 除了存在选择性之外，ASICla选择性抑制剂还可以是对ASICla特异性的。如在本 文中所用的，ASICla特异性抑制作用为相对于所有另外的ASIC家族成员（如ASIC2a和 ASIC3a)，大体上专属于ASICla的抑制作用。ASICla特异性抑制剂可在低于用以抑制所有另 外的AS IC家族成员的至少约二十倍(浓度的5 %以下）的抑制剂浓度下抑制AS IC1 a。因此， ASICla特异性抑制剂可具有相对于所有另外的ASIC家族成员低至少约二十倍(百分之五以 下）的针对ASICla的IC 5Q和/或Ki，以致于，例如，另外的ASIC家族成员的抑制作用至少大体 上(或完全)检测不到。在一些实施方式中，相比于市售可用的阿米洛利相关的ASICla抑制 剂，如阿米洛利、苯扎米尔、非那米尔、5-(N_乙基-N-异丁基)-阿米洛利(EIPA)、节普地尔、 KB-R7943、5-(N-甲基-N-异丁基)阿米洛利、5-(N，N-六亚甲基)阿米洛利和5-(N，N-二甲基） 阿米洛利盐酸盐，所述ASICla选择性抑制剂具有对于同源的ASICla通道的更强的效力，以 及更高的水溶性。
[0077] 可以使用任何适宜的ASIC抑制剂或抑制剂的组合。例如，可用ASICla选择性抑制 剂和非选择性ASIC抑制剂，或用ASICla选择性抑制剂和对于非ASIC通道蛋白（如非ASIC的 钙通道)的抑制剂来治疗受治者。在一些实施例中，可用ASICla选择性抑制剂和NMDA受体的 抑制剂(如谷氣酸诘抗剂)来治疗受治者。
[0078] 所述抑制剂可以是肽或包含肽。所述肽可具有任意适宜数量的氨基酸亚单位，通 常为至少约十个至低于约一千个亚单位。在一些实施例中，所述肽可具有胱氨酸结模体 (cystine knot motif)。胱氨酸结，如本文中所用的，通常包含六个以上的胱氨酸的排列。 含有这些胱氨酸的肽可产生"结(knot)"，所述"结"包括⑴由两个双硫键和他们连接的主 链部分形成的环，以及（2)穿过所述环的第三双硫键。在一些实施例中，所述肽可以是来自 蛛形纲动物(arachnid)和/或芋螺(cone snail)物种的芋螺毒素(conotoxin)。例如，所述 肽可以是PcTxl (psalmotoxin 1)，来自狼蛛（tarantula)(千里达老虎尾蜘蛛(Psalmopoeus cambridgei(Pc)))的毒素。
[0079] 在一些实施例中，所述肽可在结构上与PcTxl相关，从而所述肽与PcTxl因一个或 多个氨基酸的至少一个缺失、嵌入和/或替换而不同。例如，所述肽可具有至少约25%或至 少约50%的序列一致性，以及与PcTxl的至少约25 %或至少约50 %的序列相似性(见下文）。 可能适于作为抑制剂的肽的进一步的特征将在以下实施例3中描述。
[0080] 供一致性和相似性评分的比较和产生的氨基酸序列的对齐方法是本领域公知的。 示例性的可能适宜的对齐方法包括：Smith&Waterman对齐方法（Best Fit)、Needleman& Wunsch同源性比对算法(GAP)、Pearson&Lipman相似性法（Tfasta和Fasta)，等等。可能适宜 的这些和其它的方法的计算机算法包括但不仅限于:CLUSTAL、GAP、BESTFIT、BLASTP、FASTA 和TFASTA。
[0081] 如在本文中所用的，两个肽在上下文中的"序列一致性"或"一致性"涉及当以最大 限度的对应性来对齐时，对应的相同的肽序列中的残基的百分比。在一些实施例中，不相同 的肽残基位置可通过保守性氨基酸替换而不同，其中氨基酸残基被替换为具有类似的化学 性质（例如，电荷和疏水性）的其它的氨基酸残基，因而预期对分子的功能特性产生较小的 (或不产生)影响。其中序列在保守性替换方面不同，可将序列一致性百分比向上调，而产生 序列的"相似性"，这会校正所述替换的保守性。例如，各个保守性替换可被评分为部分而非 全部的错配，因而校正了所述序列一致性百分比以提供相似性评分。评分保守性替换以获 得相似性评分是本领域公知的，且可通过任何适宜的方法，例如，根据Meyers and Mi 1 ler， Computer Applic.Biol Sci. ,4:1 1-17( 1988)的算法（例如，在程序 PC/GENE (Intelligenetics,Mountain View,Calif.，USA)中执行时）来计算。