一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 帕瑞昔布钠，化学名称为:N-[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基]丙 酰胺钠盐，化学结构式为：
[0004] 帕瑞昔布钠是一种高选择性的C0X-2抑制剂，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药， 可用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠容易水解为伐地昔布，而伐地昔布在水中溶解 性较差，给制成注射剂带来了困难。帕瑞昔布钠作为伐地昔布的前体药物，具有较高溶解 度，为了避免其在水溶液中迅速转化为伐地昔布，帕瑞昔布钠主要被制成冻干制剂。
[0005] 尽管帕瑞昔布在体内迅速转化成伐地昔布而发挥作用，但由于伐地昔布的水溶性 差，若在体外便转化成较多的伐地昔布，将使得溶液形成不溶的颗粒物质，影响药效的发挥 还造成安全隐患。因此，在进入人体前，应确保产品全部以帕瑞昔布钠的形式存在或尽量保 持伐地昔布的含量在非常低的水平。中国专利（申请号CN 02810765.9)采用在冷冻干燥过 程中，使用无菌氮气充满小瓶的顶部空间的方式来隔绝空气中水分进入，防止帕瑞昔布钠 过早转化为伐地昔布。但该操作较繁琐，且对生产设备要求较高，增加了成本投入。
[0006] 除此之外，帕瑞昔布钠的外观成形性、复溶性和含水量偏高等问题是制剂生产中 的难点。中国专利（申请号CN 02810765.9)采用冷冻阶段1.75h内从室温降到-50°C，保持 7.0h，该冷冻降温时间较长，溶质不能快速冷冻成形，不利于水分充分升华。另外，由于主药 剂量小，浓度低，冻干产品升华阶段的刚性较低，若干燥温度过高，固体基质的刚性不足以 维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷；而温度过低，含水量较高，影响产品稳 定性与复溶性。因此寻找合适的制剂处方及工艺，尤其是冻干工艺中对降温速度和升温速 度等关键因素的把控，是解决现有技术存在问题的关键。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，同时提供一种工艺简单、质量可 控的注射用帕瑞昔布钠的制备方法。
[0008] 本发明的一个目的是提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，每1000瓶药物组合 物由以下组分组成：
[00?0]其中，每单位制剂中帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计含量为20mg或40mg。
[0011]进一步的，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：
[0013]或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：
[0015]或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：
[0017]或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：
[0019]或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：
[0021 ]或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：
[0023] 本发明所提供的磷酸氢二钠可以作为pH调节剂，也可以作为缓冲剂;选自无水磷 酸氢二钠、磷酸氢二钠七水合物或磷酸氢二钠十二水合物，优选无水磷酸氢二钠。
[0024] 本发明所提供的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，处方中磷酸氢二钠的用量较现有 技术大大减少，根据《药物辅料手册》第四版记载"磷酸盐摄取过多(特别是通过静脉、直肠 给药），可能引起高磷酸盐血症，导致低血钙症或其他严重的电解质失调"。本发明大大降低 了磷酸氢二钠的用量，避免了不良事件的发生，更符合注射给药剂型的安全要求。
[0025] 本发明的另一目的是提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，该组合物中所包含 的帕瑞昔布钠为结晶形态，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射 角、晶面间距和相对强度：
[0027] 进一步的，本发明提供的帕瑞昔布钠晶型具有如附图1所示的X射线粉末衍射图 谱。
[0028] 本发明所述的X射线粉末衍射(XRPD)的测定是采用粉末衍射仪进行采集，具体参 数如下表：
[0030] 本发明提供的帕瑞昔布钠晶型采用以下方法制备:将帕瑞昔布钠粗品加入到选自 丙酮、乙醇或甲醇，优选丙酮中，机械搅拌，升温至回流，滴加乙腈或甲基叔丁基醚，保温搅 拌lh后，降温至室温，过滤，滤饼用乙腈或甲基叔丁基醚淋洗，减压干燥，得到帕瑞昔布钠结 晶。
[0031] 本发明的再一目的是提供了一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，具体 包括以下步骤：
[0032] (1)配液：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40 °C，加入处方量的帕瑞昔布钠和磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节pH至 7.5~8.5，加入0.05% (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES(聚醚砜)过滤器过滤， 再补加注射用水至全量，备用；
[0033] (2)灌装:按每瓶lml~2ml装量灌装；
[0034] (3)冷冻干燥；
[0035] (4)压塞、乳盖。
[0036] 进一步的，步骤(3)冷冻干燥的具体步骤为：
[0037] a)预冻：10min-30min板层从室温降至-40°C，维持3~6小时，使样品完全冻结，开 起冷凝器，当冷凝器温度降至_45°C以下时，开启真空栗抽真空，预抽真空低于0.2mbar，开 始升温；
[0038] b)第一阶段升温:对搁板加热，3小时升温至-5°C，维持2~3.5小时；
[0039] c)第二阶段升温:2.5h内继续升温至5°C，维持1~2小时，维持真空低于0.2mbar; 2h内对搁板加热升温至40°C，维持1~6小时，结束冻干。
[0040]现有技术公开的冷冻干燥工艺一般采用2h左右冷冻降温至设定温度，降温速率较 慢。在冷冻过程中溶质不易快速成形，不利于水分的充分升华。本发明提供的注射用帕瑞昔 布钠的制备方法中，由于在非常短的时间内快速冷冻降温，使冷冻干燥物维持了较好的孔 隙结构，有利于水分充分升华，并留下管状通道，使水蒸汽流动性阻力大大减少，升华速率 显著提高；同时快速冷冻使溶质形成非常均匀的粒度，确保了冻干制品在储存过程中长时 间维持稳定;而且所形成的孔隙结构与粒度也使得本品在临床应用的配制过程中迅速溶解 澄清，复溶性得到显著改善。
[0041]本发明制备的注射用帕瑞昔布钠药物组合物具有以下优点：
[0042] (1)处方简单，磷酸氢二钠缓冲剂的用量较现有技术大大减少，并且未使用其他任 何冻干赋形剂或冻干保护剂，所制得的产品质量稳定、复溶迅速，避免了由于磷酸盐摄入过 多导致的低血钙症，更符合注射剂用药安全的要求；
[0043] (2)采用快速冷冻降温的方式，使得冷冻干燥物维持了较好的孔隙结构，并形成非 常均匀的粒度，有利于水分的充分升华，确保了产品外观良好、质量稳定、复溶迅速；
[0044] (3)较现有技术省略了充氮操作，简化了生产工艺，降低了成本，更有利于社会化 大生产。
[0045] (4)本发明提供的帕瑞昔布钠晶型，较现有技术已知晶型溶解更迅速，缩短了配液 时间，确保质量稳定，同时提高了生产效率。
【附图说明】
[0046] 附图1:实施例1制备的帕瑞昔布钠晶型X射线粉末衍射图谱
【具体实施方式】
[0047] 以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限 制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。 [0048] 冻干曲线筛选试验
[0049] 本发明对冷冻干燥过程中的降温时间进行了考察，确保获得最优的冷冻干燥条 件，并通过水分、溶解时间、稳定性指标进行评价，试验方案如下表1所示，考察结果如下表2 所示：
[0050] 表1冷冻干燥曲线筛选试验
[0051]
[0052] 表2冷冻干燥曲线筛选试验考察结果
[0054] 从上述结果可以看出：降温速率越快，溶解时间越短，水分和杂质含量越低。尤其 当预冻降温时间在10_30min范围内时，产品复溶迅速，水分和杂质含量均非常低，产品稳 定。
[0055] 帕瑞昔布纳晶型洛解速率考察
[0056] 由于帕瑞昔布钠在水中以及高温条件下易转化为伐地昔布，因此在配制溶液时， 应尽量降低配液温度和缩短配液时间。但在社会化大生产中，由于批量较大，若帕瑞昔布钠 的溶解速率较慢，则需要提高配液温度或延长配液时间，均不利于帕瑞昔布钠的稳定。因 此，帕瑞昔布钠在水中的溶解速率对产品质量和生产效率具有重要影响。以下试验将对比 考察本发明提供的帕瑞昔布钠晶型与现有技术已知晶型B在注射用水中的溶解速度。
[0057]试验方案:取两只锥形瓶，各加入40°C的注射用水1000ml，分别加入本发明实施例 1制备的帕瑞昔布钠晶型和帕瑞昔布钠晶型B(按照中国专利CN03806088.4实施例2制备晶 型B)各21.18g，置于恒温摇床振荡，设定温度为40°C，振荡速率为100次/min，分别于lmin、 3min、5min、10min、20min、30min取样测定水溶液中帕瑞昔布钠的含量（以帕瑞昔布计），测 定结果如下表3所示：
[0058]表3实施例1晶型与已知晶型B的含量测定结果(单位:mg/ml)
[0060] 从上述数据可以看出，本发明提供的帕瑞昔布钠晶型在3min时已溶解完全，而晶 型B需要lOmin才能完全溶解，可见本发明提供的帕瑞昔布钠晶型在水中的溶解速率明显快 于现有技术已知晶型B，能够避免转化的发生，确保产品质量，同时缩短配液时间，提高生产 效率。
[0061] 实施例1:帕瑞昔布钠制备方法1
[0062] 将100g帕瑞昔布钠粗品加入到100ml丙酮中，机械搅拌，升温至回流，滴加1000ml 乙腈，保温搅拌lh后，降温至室温，过滤，滤饼用乙腈淋洗，减压干燥，得到94.4g帕瑞昔布钠 结晶，收率94.4%。有关物质采用HPLC法，总杂为0.02% ;使用Cu-ka射线进行X射线粉末测 定，具有如说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
[0063]实施例2:帕瑞昔布钠制备方法2
[0064] 将100g帕瑞昔布钠粗品加入到100ml乙醇中，机械搅拌，升温至回流，滴加1000ml 甲基叔丁基醚，保温搅拌lh后，降温至室温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗，减压干燥，得 到94.8g帕瑞昔布钠结晶，收率94.8 %。有关物质采用HPLC法，总杂为0.02 % ;使用Cu-ka射 线进行X射线粉末测定，其X射线粉末衍射图谱与附图1 一致。
[0065]采用实施例1制得的帕瑞昔布钠制备以下实施例3~实施例8。
[0066]实施例3:注射用帕瑞昔布钠（以1000瓶计，单位:g)
[0068]制备工艺：在配液