罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40 °c，加入处方量的帕瑞昔布钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节 pH至8.0，加入0.05 % (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES过滤器过滤，再补加注 射用水至全量;按每瓶lml灌装于西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，30min板层从室温 降至-40°C，维持4小时，使样品完全冻结，开起冷凝器，当冷凝器温度降至-45°C以下时，开 启真空栗抽真空，预抽真空低于0.2mbar，开始升温;对搁板加热，3小时升温至-5°C，维持3 小时；2.5h内继续升温至5°C，维持1小时，维持真空低于0.2mbar，2h内对搁板加热升温至40 °C，维持5小时，结束冻干;压塞、乳盖，即得无菌冷冻干燥品。
[0069]实施例4:注射用帕瑞昔布钠（以1000瓶计，单位:g)
[0071] 制备工艺：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40 °c，加入处方量的帕瑞昔布钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节 pH至7.5，加入0.05 % (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES过滤器过滤，再补加注 射用水至全量;按每瓶lml灌装于西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，lOmin板层从室温 降至-40°C，维持5小时，使样品完全冻结，开起冷凝器，当冷凝器温度降至-45°C以下时，开 启真空栗抽真空，预抽真空低于0.2mbar，开始升温;对搁板加热，3小时升温至-5°C，维持3 小时；2.5h内继续升温至5°C，维持1.5小时，维持真空低于0.2mbar，2h内对搁板加热升温至 40°C，维持1小时，结束冻干;压塞、乳盖，即得无菌冷冻干燥品。
[0072] 实施例5:注射用帕瑞昔布钠（以1000瓶计，单位:g)
[0074]制备工艺：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40 °c，加入处方量的帕瑞昔布钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节 pH至8.2，加入0.05 % (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES过滤器过滤，再补加注 射用水至全量;按每瓶lml灌装于西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min板层从室温 降至-40°C，维持6小时，使样品完全冻结，开起冷凝器，当冷凝器温度降至-45°C以下时，开 启真空栗抽真空，预抽真空低于0.2mbar，开始升温;对搁板加热，3小时升温至-5°C，维持3 小时；2.5h内继续升温至5°C，维持2小时，维持真空低于0.2mbar，2h内对搁板加热升温至40 °C，维持2小时，结束冻干;压塞、乳盖，即得无菌冷冻干燥品。
[0075]实施例6:注射用帕瑞昔布钠（以1000瓶计，单位:g)
[0077]制备工艺：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40 °c，加入处方量的帕瑞昔布钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节 pH至8.5，加入0.05 % (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES过滤器过滤，再补加注 射用水至全量;按每瓶2ml灌装于西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，30min板层从室温 降至-40°C，维持3小时，使样品完全冻结，开起冷凝器，当冷凝器温度降至-45°C以下时，开 启真空栗抽真空，预抽真空低于〇.2mbar，开始升温;对搁板加热，3小时升温至-5 °C，维持 3.5小时；2.5h内继续升温至5°C，维持2小时，维持真空低于0.2mbar，2h内对搁板加热升温 至40°C，维持4小时，结束冻干;压塞、乳盖，即得无菌冷冻干燥品。
[0078]实施例7:注射用帕瑞昔布钠（以1000瓶计，单位:g)
[0080]制备工艺：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40 °c，加入处方量的帕瑞昔布钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节 pH至7.8，加入0.05 % (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES过滤器过滤，再补加注 射用水至全量;按每瓶2ml灌装于西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，20min板层从室温 降至-40°C，维持4小时，使样品完全冻结，开起冷凝器，当冷凝器温度降至-45°C以下时，开 启真空栗抽真空，预抽真空低于〇.2mbar，开始升温;对搁板加热，3小时升温至-5 °C，维持 2.5小时；2.5h内继续升温至5°C，维持1小时，维持真空低于0.2mbar，2h内对搁板加热升温 至40°C，维持3小时，结束冻干;压塞、乳盖，即得无菌冷冻干燥品。
[0081 ]实施例8:注射用帕瑞昔布钠（以1000瓶计，单位:g)
[0084] 制备工艺：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40 °c，加入处方量的帕瑞昔布钠和无水磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节 pH至8.0，加入0.05 % (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES过滤器过滤，再补加注 射用水至全量;按每瓶2ml灌装于西林瓶中；置于冷冻干燥箱内进行冻干，lOmin板层从室温 降至-40°C，维持3小时，使样品完全冻结，开起冷凝器，当冷凝器温度降至-45°C以下时，开 启真空栗抽真空，预抽真空低于〇.2mbar，开始升温;对搁板加热，3小时升温至-5 °C，维持 3.5小时；2.5h内继续升温至5°C，维持1小时，维持真空低于0.2mbar，2h内对搁板加热升温 至40°C，维持6小时，结束冻干;压塞、乳盖，即得无菌冷冻干燥品。对比制剂1:按照专利（申 请号:CN02810765.9)实施例1制剂C的处方工艺制备得到对比制剂1，规格为lml:20mg。
[0085] 试验例1:质量研究试验
[0086] 取本发明实施例3、8制备的样品和对比制剂1样品各50瓶，于加速试验条件下（60 °C，RH75%)放置3个月，分别于第0天、1月、2月、3月取样进行性状、复溶速度、溶液澄清度、 水分、有关物质、含量的测定，考察样品在上述条件下的质量变化情况，试验结果如表4所 不。
[0087] 表4本发明实施例与对比制剂影响因素试验质量比较
[0088]
[0089]
[0090] 从上述结果可以看出，本发明实施例样品在加速试验条件下(60°C，RH75%)放置3 个月后，各项指标均基本保持不变，质量非常稳定。而对比制剂1样品放置3个月后，水分含 量和伐地昔布量显著增大，复溶时间远远大于本发明实施例样品，溶液澄清度也逐渐下降。 可见，本发明实施例样品较对比制剂1样品的稳定性显著增强，有利于临床使用的疗效和安 全。
[0091] 综上所述，本发明提供的注射用帕瑞昔布钠药物组合物中，处方简单，磷酸氢二钠 缓冲剂的用量较现有技术大大减少，并且未使用其他任何冻干赋形剂或冻干保护剂，所制 得的产品质量稳定、复溶迅速，避免了由于磷酸盐摄入过多导致的低血钙症，更符合注射剂 用药安全的要求;帕瑞昔布钠为结晶形式，较现有技术已知晶型溶解更迅速，缩短了配液时 间，确保质量稳定，同时提高了生产效率。制备过程中采用快速冷冻降温的方式，使得冷冻 干燥物维持了较好的孔隙结构，并形成非常均匀的粒度，有利于水分的充分升华;无需采用 充氮操作，也可使产品维持非常低的水分含量，简化了生产工艺，降低了成本，更有利于社 会化大生产。
【主权项】
1. 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药物组合物由以下组分 组成：〇2. 根据权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂中帕 瑞昔布钠以帕瑞昔布计含量为20mg或40mg。3. 根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药 物组合物由以下组分组成：〇4. 根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药 物组合物由以下组分组成:_ι_ι〇5. 根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药 物组合物由以下组分组成：〇6. 根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药 物组合物由以下组分组成：7. -种权利要求1~6任一项所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，所述 药物组合物中帕瑞昔布钠为结晶形式，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下 表所示衍射角、晶面间距和相对强度：8. 根据权利要求7所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 中帕瑞昔布钠具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。9. 一种权利要求1~8任一项所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，其特征 在于，包括以下步骤： (1) 配液:在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，冷却降温使其温度低于40°C，加 入处方量的帕瑞昔布钠和磷酸氢二钠，搅拌至溶解;用氢氧化钠或磷酸溶液调节pH至7.5~ 8.5，加入0.05 % (W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22ymPES(聚醚砜)过滤器过滤，再补 加注射用水至全量，备用； (2) 灌装:按每瓶lml或2ml装量灌装； (3) 冷冻干燥； (4) 压塞、乳盖。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)冷冻干燥包括以下步骤： a) 预冻：10min-30min板层从室温降至-40°C，维持3~6小时，使样品完全冻结，开起冷 凝器，当冷凝器温度降至_45°C以下时，开启真空栗抽真空，预抽真空低于0.2mbar，开始升 温； b) 第一阶段升温:对搁板加热，3小时升温至-5°C，维持2~3.5小时； c) 第二阶段升温：2.5h内继续升温至5°C，维持1~2小时，维持真空低于0.2mbar;2h内 对搁板加热升温至40°C，维持1~6小时，结束冻干。
【专利摘要】本发明提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法。本发明提供的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，处方简单，磷酸氢二钠的用量较现有技术大大减少，更符合注射剂用药安全的要求；帕瑞昔布钠为结晶形式，溶解更迅速，缩短了配液时间，确保质量稳定，同时提高了生产效率；制备过程中采用快速冷冻降温的方式，使得冷冻干燥物维持了较好的孔隙结构，并形成非常均匀的粒度，有利于水分的充分升华；省略了充氮操作，简化了生产工艺，降低了成本，更有利于社会化大生产。
【IPC分类】A61K47/04, A61P29/00, A61K31/42, C07D261/08, A61K9/19, A61P19/02
【公开号】CN105616362
【申请号】CN201610086769
【发明人】王颖, 张亚兰
【申请人】成都苑东生物制药股份有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年2月16日