含有氨基吡唑衍生物的药物制剂的制作方法_4

文档序号:9871795阅读:来源:国知局
1H-吲哚-2-基)_甲酮; (123) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(3,3-二氟-吡咯 烷-1-基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (124) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(1-环戊基-哌啶- 4-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (125) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(1-环己基-哌啶- 4-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (132) [5-氨基-1-( 2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (133) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙 基氨基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (134) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (135) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(2-吗啉-4-基-乙 基氨基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (136) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮; (137) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-[4-(2-甲氧基-乙基 氨基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (138) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[4-(2-羟基-1-羟基 甲基-乙基氨基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (139) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[4-(2-吡啶-4-基-乙 基氨基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (140) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-[6-(2-甲氧基-乙基 氨基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (141) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-吗啉-4-基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (142) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4-吗啉-4-基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (143) [5-氨基-1-( 2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (144) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (145) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮; (146) [5_氨基-1-(2-异丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酬; (147) [5_氨基-1-(2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲 酮; (148) [5-氨基-1-(1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(1!1-吲哚-2-基)-甲酮; (149) [5_氨基-1-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)_甲酮; (150) [5_氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲 酮; (151) [5_氨基-1-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲 酮; (152) 1-(4-{2-[5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚- 5- 基甲基}-哌嗪-1-基)_乙酮; (153) [5-氨基-1-( 2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(4-甲磺酰基-哌 嗪-1-基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (154) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (155) 1-(4-{2-[5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚- 6- 基甲基}-哌嗪-1-基)_乙酮; (156) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (157) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1- 基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (158) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-吡咯烷-1-基甲 基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (159) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(4-氟-1!1-吲哚-2-基)_甲酮; (160) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(5-氟-1!1-吲哚-2-基)_甲酮; (161) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(6-氟-1!1-吲哚-2-基)_甲酮; (163) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-氟-6-吗啉-4-基 甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (164) 2-[5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-甲 酸; (165) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-甲氧基-1H-吲哚- 2-基)-甲酮; (166) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4,6-二甲氧基-lH-吲哚-2-基)-甲酮; (167) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4-甲氧基-1H-吲哚- 2-基)-甲酮; (168) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (169) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4,6-二甲基-1!1-吲 哚-2-基)-甲酮; (170) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-叔丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (171) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-异丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (172) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (173) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (174) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5,6-二甲氧基-lH-吲哚-2-基)-甲酮; (175) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-叔丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (176) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-氟-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (177) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-苯氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (178) [5-氨基-1-( 2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (179) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4-叔丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (180) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-甲基-1H-吲哚-2-基)_甲酮; (181) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-乙基-1H-吲哚-2-基)_甲酮; (182) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (183) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (184) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (185) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (186) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(6-异丙氧基-1!1-吲 哚-2-基)-甲酮; (187) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (188) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-(4-异丙氧基-1!1-吲 哚-2-基)-甲酮; (189) [5_ 氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(2,3-二氢-6H-[1,4] 二噁烯并[2,3-f ]吲哚-7-基)-甲酮; (190) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4,6-二叔丁基-lH-吲哚-2-基)-甲酮; (191) 2-[5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-4-甲 臆; (192) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-咪唑-1-基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (193) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-三氟甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (194) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-甲基硫烷基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (195) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-甲磺酰基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (196) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)1H-吲哚-2-基]-甲酮; (197) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(4-氟-哌啶-1-基 甲基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (198) [5-氨基-1-(2-甲基-1!1-苯并咪唑-5-基)-1!1-吡唑-4-基]-[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (199) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)_甲酮; (200) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-甲磺酰基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (204) [5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-氯-1H-吲哚-2-基)_甲酮; (205) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-氯-1H-吲哚-2-基)_甲酮; (206) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-3-基)-甲 酮; (207) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-6-基)-甲 酮; (208) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-溴-6-氟-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (209) [5_氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-溴-6-氟-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (210) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-三氟甲基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (211) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (212) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (213) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-溴-4-氟-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (214) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (215) [5_氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (216) [5_氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5-三氟甲基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (217) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (218) [5_氨基-1-(2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-溴-5-氟-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (219) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (220) [5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-基)-甲酮; (221) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(3-氯-吡啶-4-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (222) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(6-甲基-吡啶-3-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (223) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(5-氟-吡啶-3-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (224) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(2-三氟甲基-吡 啶-3-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (225) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (226) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(5-氯-吡啶-3-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (227) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-噻吩-3-基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (228) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(4-氯-吡啶-3-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (229) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(6-噻吩-2-基-1H-吲 哚-2-基)-甲酮; (230) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (231) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[6-(2-三氟甲基-吡 啶-4-基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (232) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(3,3-二氟-吡咯 烷-1-羰基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (233) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(2,6-二甲基-吗 啉-4-羰基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (234) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-([1,4']联哌啶-Γ-羰基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (235) [5_ 氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-{5-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}_甲酮; (236) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-{5-[4-(2_羟基-乙 基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-2-基}_甲酮; (237) [5_ 氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-(3,3,4,4-四氟-吡咯烷-1-羰基)-lH-吲哚-2-基]-甲酮; (238) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-((R)-3-氟-吡咯 烷-1-羰基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; (239) [5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-[5-((S)-3-氟-吡咯 烷-1-羰基)-1Η-吲哚-2-基]-甲酮; 其中,优选是(1)[5_氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-(1Η-吲哚-2-基)-甲酮;或其互变异构体。
[0143] 作为化合物,特别优选是下述化合物或其互变异构体。(以下将下述化合物称为 "化合物Γ。)。
[0144] 这样的本发明中适用的化合物如专利文献UW02011/16528)中记载的那样是公知 的,可以利用专利文献1中记载的方法制备。
[0145] 在本发明中适用的化合物中,各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳的光学 异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)可以通过使用常规的分离方法、例如重结 晶、非对映异构体盐法、酶拆分法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱层析法、高效液相色谱 法、气相色谱法等)进行纯化、分离。
[0146] 当本发明中适用的化合物作为游离体得到时,可以按照常规方法变换为该化合物 可形成的盐或其水合物的状态。另外,当本发明的化合物作为该化合物的盐或水合物得到 时,可以按照常规方法变换为该化合物的游离体。
[0147] 本发明中适用的化合物如专利文献UW02011/16528)中记载的那样,作为具有成 纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族激酶的抑制作用的化合物是有用的,对于癌(例如乳癌、 急性骨髓性白血病、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌、血管新生、胃癌、子宫癌、卵巢癌、脑 瘤(含有成胶质细胞瘤)、大肠癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌(含有小细胞性肺癌和非小 细胞性肺癌)和甲状腺癌等)的预防和/或治疗是有用的。
[0148] 硫酸烷基酯盐 本说明书中的"硫酸烷基酯盐"是烷基-〇so2〇H的盐。
[0149] 作为烷基,优选列举Ci〇-i4(直链)烷基,进而优选是Ci2烷基。
[0150] 作为盐,例如优选列举上述中定义的无机碱盐,作为优选的例子,可以列举例如钠 盐、钾盐等的碱金属盐、钙盐、镁盐等的碱土金属盐、铝盐、铵盐等,作为有机碱盐的优选例 子,可以列举例如二乙基胺盐、二乙醇胺盐、甲葡胺盐、N,N_二苄基乙二胺盐等。
[0151] 在盐中,优选是钠盐。
[0152] 作为"硫酸烷基酯盐",更优选是十二烷基硫酸盐,特别优选是十二烷基硫酸钠。
[0153] 在本发明涉及的药物制剂中含有硫酸烷基酯盐,因此在将式(I)所示的化合物或 其互变异构体或它们的盐进行制剂化时,可以防止、抑制制剂溶解于水等中时的所含化合 物的凝胶化,使溶出性提高。
[0154] 该情况下,本发明涉及的药物制剂中的、上述式(I)所示的化合物或其互变异构体 或其药学上可接受的盐、与硫酸烷基酯盐的重量比,以上述式(I)所示的化合物或其互变异 构体或其药学上可接受的盐的游离体换算,期望优选为1:10~8:1、更优选为1:2~8:1、进 而优选为1:1~5:1、进而优选为1:1~3:1、进而优选为2:1。
[0155] 另外,本
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