一种树莓组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种树莓组合物，其由包括树莓、葛根、陈皮和甘草的原料药材制成。 本发明还涉及所述组合物的制备方法以及所述组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物 或食品中的用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是多种基因突变积累、最终突变能遗传、细胞复制失控的结果。癌症的发生发 展经历8~20年的癌前病变期，现在普遍的认识是:癌症是可以预防的。目前单一化学成分 物质在化学预防取得了一些成果，例如维A酸对头颈部肿瘤、雌激素替代剂对乳腺癌、阿斯 匹林和其它消炎药对结肠癌;这些化学预防剂本身都是药物，有严重的毒副作用，例如，维A 酸对肝的损害，雌激素替代剂对子宫内膜增厚、子宫癌和中风的风险，阿斯匹林引发胃溃炎 和穿孔，等等。
[0003] 因此，开发安全无毒的化学预防剂非常必要。全食物途径的化学预防剂就成为了 研究的热点。
[0004] 树莓为蔷薇科悬钩子属(Rubus)的多年生落叶性灌木型果树。栽培学上所说的树 莓包括分类学上的树莓(Rubus corchorifolius L.f. !Raspberry)和黑莓(blackberry)以 及它们的杂交种。树莓和黑莓同为悬钩子属，但分属于不同的亚属，树莓属于空心莓亚属 (Idaeobatus)，黑莓属于实心莓亚属(Eubatus)。分类学上的树莓又分黑树莓、红树莓等多 个种。本发明所述的树莓是指蔷薇科悬钩子属的可食用果实，优选黑树莓、红树莓和黑莓的 果实，进一步优选黑树莓、红树莓和黑莓的冻干果。
[0005] 在我国，树莓作为食用和药用果已经有两千年以上的历史，树莓鲜果很容易腐坏， 成熟果摘下来后三个小时就会坏掉。由于以前保鲜技术落后，故在我国采摘半熟果炮制，称 覆盆子。近现代，各国驯化野生树莓种植成功，并引种到世界各地。随着发现树莓对现代人 疾病的防治作用，掀起一股树莓的热潮，和其它浆果一道被称为"第三代黄金水果"。随着科 技的发展，水果保鲜技术大大提高，新鲜树莓果可以进入了百胜家的餐桌，药用的树莓也可 能不仅止于半熟果加工的覆盆子了。市面上还有冻干果、果汁、果浆和喷雾干燥粉等产品可 供选用。
[0006] 最近二十年树莓的应用研究最大的成就是发现对癌症的防治作用。美国学者Gary D · Stoner近二十年来研究了包括黑树莓、红树莓和黑莓在内的多种浆果对癌症的化学预防 作用（Gary D. Stoner ,Whole Food Approach to Cancer Prevention ： Berries as an Example，化学进展，第25卷第9期，1480~1491)。黑树莓等含有多种具有潜在化学预防作用 的化合物，包括维生素 A、C、E，硒，钙，以及大量多酚类物质，包括花青素，鞣花，槲皮素，阿魏 酸和香豆酸，各种类胡萝卜素，谷留醇等。临床前研究表明，黑树莓冻干粉末可以抑制动物 的口腔、食道、结肠和乳腺中肿瘤的发生发展。在人体实验中，黑树莓冻干粉末对口腔、食道 和结肠的癌前病变具有预防作用，且在其剂量水平下不引起毒性或仅引起少量毒性。黑树 莓预防癌症的机理可能包括抑制细胞增殖、炎症和血管生成，并且促进细胞调亡、黏附和分 化。分子生物学研究表明，黑树莓保护性地调控了多个和上述细胞功能相关的基因表达。 Gary D.Stoner等人一系列的研究结果表明，与黑树莓有相似组成的其它浆果类食物也有 同样的保护作用。
[0007] 树莓(包括树莓汁、树莓粉)的酸度很大，对胃有直接的刺激作用，可引起慢性肠胃 炎；另外，其口感很差，对牙齿刺激性很强，尤其是中老年人，服用后感觉牙齿酸软。这些不 利方面大大阻碍了树莓的利用和食用。人们曾试图通过调味的方法来解决上述问题，但是 使用各种香精、甜味剂获益却很少，并不能制备得到符合中老年人(对化学预防迫切需要的 人群）口感追求的产品。特别地，作为一种理想的化学预防剂，应满足人们期望的天然的、安 全无毒、可以长期服用等目的。制酸药如质子栗抑制剂、铝、镁制剂等，作为药物具有一定毒 性，伦理上也不应给予健康人配伍使用。质子栗抑制剂虽然可以抑制胃酸的分泌，但不能抵 制树莓的外来酸性刺激。铝镁等金属药物制剂有胃粘膜保护作用，但是不能保护上消化道； 更严重的是，这些金属制剂和植物药配伍有发生络合、沉淀等潜在的破坏药物稳定性、影响 药效甚到至发生毒性的可能。本发明人试图通过加碱降低酸性的办法来解决问题，但是效 果不明显，而且在制药工业过程中使用强碱，可能会破坏一些酸碱敏感的活性成份。
[0008] 树莓除了具有上述酸性大、口感差和对胃肠道刺激性的缺点外，单独服用树莓还 需要非常大的服用量才能见效。食管异型增生公认是食管癌的癌前病变，可以作为食管癌 前的标志物。一项人食管异型增生的临床试验和一项直肠癌的化学预防试验表明，树莓冻 干粉的口服剂量高达60g/天才有效果，这相当于每天需服用600g左右的树莓鲜果，因为树 莓含有大约90%的水分。果肉冻干粉仅用于人群研究，因为种子粉会引起一些人肠道紊乱。 在Barrett食管患者口服黑树莓粉的试验中（32或者45g/天，连续6个月），15%的患者报告 了偶尔腹泻、便秘、上腹部痛的临床症状;在连续服用黑树莓粉(60g/天(20g/次，每天3次）） 9个月的家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者Ib期临床试验中也观察到类似的胃肠道影响。胃和 上消化道慢性炎症的患者也是癌症高风险人群，可以预见，树莓对于这类人群的胃肠道刺 激更严重。与Gary D. Stoner的临床观察不同，本发明人发现，在健康人中进行黑树莓和红 树莓冻干粉用Gary同样的方法冲水服用，不到一半的志愿者能坚持试验一周。另外，其种籽 中含有丰富的花青素和縣质酸等，Gary D. Stoner的研究证明来源于黑树莓或者树莓果肉 的粉末和果粉可以同等地抑制化学诱导的大鼠食管癌。如果使用去籽的果肉粉，而丢弃籽 里面的化学预防物质则是一种很大的浪费。
[0009] 因此，有必要降低或消除树莓对胃肠道的刺激作用，同时维持或提高树莓的化学 预防效果，以促进树莓在生物医药中的开发利用。
【发明内容】
[0010] 本发明人在广泛的组方筛选实验中，出乎意料地发现，由树莓、葛根、陈皮和甘草 制得的组合物可以极好地降低树莓对胃肠道的刺激作用，同时还可明显提高树莓的化学预 防效果，从而很好地解决了以上问题。
[0011] 本发明中使用的树莓、葛根、陈皮、甘草都是常见药食同源的中药材。
[0012]树莓蔷薇科悬钩子属(Rubus)的多年生落叶性灌木型植物的果实。美国学者Gary D. Stoner等人的研究证明了包括黑树莓、红树莓和黑莓在内的多种浆果对癌症具有相似的 化学预防效果，本发明中所涉及的树莓是指蔷薇科悬钩子属的可食用果实，不作区分。优选 黑树莓、红树莓和黑莓的果实。进一步优选黑树莓、红树莓和黑莓的冻干果。所述冻干果，是 指鲜果或鲜果全桨在低温冻结冰后，通过冷冻干燥方法除去水份得到的果实。这种低温干 燥方法对有效成份的破坏少。
[0013]葛根葛根为豆科植物野葛(？1_16抑1^1(^七3(1;[11(1.)01^;0的干燥根，民间传统 的的葛根还包括甘葛(Pueraruae Thomsonii)，民间传统药食常不作区分，中国药典收载的 葛根和甘葛性味归经和功效主治用法一样，味甘辛，性平，具有解肌退热，透疹，生津，升阳 止泻之功效。中医多用于治疗表证发热、项背强痛、麻疹不透、热病口渴、阴虚消渴、热泄热 痢、脾虚泄泻等症；西医常用于治疗心绞痛、高血压、突发性耳聋、视网膜动静脉阻塞、心肌 梗死、颈椎病、脑供血不足、偏头痛等病。本发明中所涉及的葛根包括野葛和甘葛，不作区 分，但优选野葛。
[0014] 陈皮为芸香科植物橘(Citrus reticulata Blanco)及其栽培变种的干燥成熟果 皮。药材分为"陈皮"和"广陈皮"。果实成熟后，剥取果皮，晒干或低温干燥。陈皮为我国传统 中药，资源十分丰富。据药典记载，其主要成分有橙皮甙、挥发油，药理作用能抑菌、兴奋心 脏、扩张血管、抑胃肠运动，历来被用作健脾理气、和中消滞等。
[0015] 甘草豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflata Bat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及根莖。功效益气补中；缓 急止痛;润肺止咳；泻火解毒；调和诸药。药理作用具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增强免 疫功能等作用。在本发明中，优选使用它的提取物。
[0016] C0X-2异常表达对肿瘤的发生具有重要的促进作用[Kawabe A，Shimada Y，Uchida S，et al.Expression of cyclooxygenase-2 in primary and remnant gastri c carcinoma：comparing it with p53 accumulation,Helicobcter pylori infection,and vascular endothelial growth factor expression[J].J Surg Oncol,2002,80(2)：79-88. ]<X0X-2可能经多种途径促进细胞增生、抑制细胞凋亡、调节肿瘤新生血管形成和增加 癌细胞的侵袭性等而发生致癌和促癌作用。吴汉平等研究结果显示，胃癌细胞中高表达的 C0X-2受抑制后，癌细胞在体内外增生均减慢，表明⑶X-2高表达与肿瘤细胞增生等恶性表 型密切相关[吴汉平等，环氧合酶-2反义核酸抑制胃癌细胞的恶性表型[J].中华内科杂志， 2002,41(6) :534-537]。动物实验发现，C0X-2表达增加 PGE前列腺素合成，前列腺素可诱导 细胞增生并刺激Bcl-2蛋白表达，后者可抑制细胞凋亡，使细胞增生和凋亡失去平衡而促进 月中瘤发生[Kim JM，et al.Upregulated eyeIooxygenase-2 inhibits apoptosis of human gastric epithelial cells infected with Helicobacter pylori[J].D