具有混合构型的连接体的血管支架的制作方法_2

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31] 随后,将支架压缩成能够经皮递送或通过最小侵入性外科手术而递送至脉管的尺 寸。具体地讲,将支架压成更小的状态,以便其可通过递送装置递送至脉管的所需位置。可 使用任何常规递送装置,例如但不限于管、导管或套管。压缩在低温下完成,并包括径向和 纵向挤压,以维持所需(相同的)长度。通过将支架40冷却至低温例如0摄氏度并在保持所述 温度的同时压缩支架以保证支架可插入到递送装置的内部,从而完成所述压缩。一旦插入 到递送装置内部,通过递送装置将支架保持于室温下的压缩状态。
[0032] 有纹理的(textured)支架表面经常是需要的。参见美国专利6,805,898。在一个实 施方案中,方法包括使用掩蔽物防止至少一部分支架被磨损。优选地,掩蔽物是碳氢化合物 膜,例如PARAFILM?,然而,应当理解,任何适当的防磨损的屏障都适合用于这些方法 中。
[0033]因此,在一个优选实施方案中,至少支架的腔表面不被磨损或有纹理。在一个实施 方案中,将一张约5mmX60mm的掩蔽物围绕心轴例如1.4mm的玻璃毛细管的直径卷绕。将支 架放置在心轴上,并手压到碳氢化合物掩蔽物上。可使用设定为10X和40X的立体显微镜来 保证掩蔽物覆盖未磨损的支架部分。在一个优选实施方案中,碳氢化合物膜层掩蔽所有表 面上至少80%的支架壁厚度。在一个实施方案中,然后利用微型鼓风系统例如Comco公司的 micro MASTER?:和PROCENTER?或等同的设备来处理支架表面5。
[0034]在一个实施方案中,使用25μπι研磨剂例如氧化铝来使支架表面粗糙。将压力调至 40psi±5psi,并将喷嘴置于距支架表面约2.5μπι-5.0μπι,在支架上通过多次。在另一个实施 方案中,通过任何适当的方法例如用溶剂或者通过超声清洗来除去掩蔽物。
[0035] 由于支架表面的粗糙化,不同的元素可在金属表面上呈现,其可增加对腐蚀的易 感性。因此,通常将处理过的支架根据30ASTM标准进行钝化,并在一系列溶剂例如氯仿、丙 酮和/或异丙醇中清洗。
[0036] 在另一个实施方案中,以受控方式通过喷丸处理将支架表面均匀地磨损。利用大 小为约1-5微米并由至少43g/mol重量的原子元素制成的称作喷丸的金属颗粒,来完成支架 表面的粗糙化。例如,喷丸可以是微粒钽、微粒钨、微粒铂、微粒铱、微粒金、微粒铋、微粒钡 的形式。
[0037] 优选的纹理是特征为至少约20μLη(0.5μπι)的表面粗糙度和约300-700μLη(7.5-17.5μπι)的表面粗糙度范围。在支架细丝的糙化区域携带的是雷帕霉素类(limus)药物的无 聚合物涂层,其具有大于糙化支架表面的表面粗糙度范围的涂层厚度。
[0038]虽然上文已描述了一些生产方法,但本领域技术人员应该理解,在不背离本发明 主旨和范围的条件下,可使用其他生产方法。
[0039]药物涂层
[0040] 本发明的支架可用本领域普通技术人员已知的聚合物或者治疗物质或者含有一 种或多种治疗物质的聚合物涂覆。通过将所述治疗物质溶解或混合于溶剂中并将治疗物质 或溶剂混合物施用于支架的表面,可将一种或多种治疗物质加到本发明的支架上。所述涂 层可以是近腔的或共形的。
[0041] -般来讲,用含有治疗物质的聚合物涂覆支架需要将聚合物物质的溶液与一种或 多种治疗物质混合,通常用溶剂混合,并将聚合物混合物施用至支架。适当的第一溶剂的示 例包括但不限于丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯。
[0042] 用于涂层的优选聚合物是成膜聚合物,其具有足够高的分子量,以至于不是蜡状 或发粘的。聚合物还必须粘附到支架上,且沉积在支架上之后不太容易变形而能被血液动 力学压力移位。聚合物的分子量必须足够高以提供足够韧度,以便在支架处理或展开期间, 不会将聚合物擦掉,并且在支架张开期间,聚合物一定不破裂。用于本发明的聚合物的熔点 应该具有至少40 °C并优选高于50°C的熔点温度。
[0043] 可植入装置还可以是顶层涂覆不含治疗物质的聚合物,例如形成了在潜在层以上 的封闭层,该封闭层不包含治疗物质。
[0044]聚合物的选择取决于所需的释放速率或者所需的聚合物稳定性。用于涂层的聚合 物可以是可生物吸收或生物稳定的。可生物吸收的聚合物在体内生物降解或分解,并且植 入后不存在足够长的时间,以免引起不良的局部反应。通过水解、代谢过程、膨胀或表面侵 蚀,身体逐渐吸收或清除可生物吸收的聚合物。由于降低了任何慢性局部反应或者聚合物 从支架分离的可能性,可生物吸收的聚合物通常是优选的。
[0045]可生物吸收、可生物降解物质的示例包括但不限于脂肪族聚酯类、共聚(醚-酯 类)、聚草酸亚烷基酯类、聚酰胺类、聚(亚氨基碳酸酯类)、聚原酸酯类、聚氧杂酯类、聚酰胺 酯类、含酰胺基的聚氧杂酯类、聚(酐类)、聚磷腈类、生物分子以及其混合物。
[0046] 用于本发明的共聚(酿-酯类)包括Cohn和Younes的Journal of Biomaterials Research,22卷,993-1009页,1988,和Cohn,Polymer Preprints(ACS Division of Polymer Chemistry),30(1)卷,498页,1989(例如PEO/PLA)中所述的共聚醚-酯类。
[0047] 脂肪族聚酯类包括以下物质的同聚物和共聚物:丙交酯(其包括乳酸d-、l_和内消 旋丙交酯)、ε_己内酯、乙交酯(包括羟基乙酸)、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、对二氧杂环己酮、 三亚甲基碳酸酯(及其烷基衍生物)、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、6, 6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-酮,以及其聚合物的混合物。
[0048]用于本发明的聚草酸亚烷基酯包括美国专利号4,208,511 ;4,141,087;4,130, 639; 4,140,678; 4,105,034和4,205,399(引入本文作为参考)。
[0049]聚磷腈类,基于共聚_、三聚-和更高级混合单体的由L-丙交酯、D,L-丙交酯、乳酸、 乙交酯、羟基乙酸、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯和ε_己内酯制成的聚合物例如描述于 Allcock的The Encyclopedia of Polymer Science,13卷,31-41页,Wiley Intersciences,John Wiley&Sons,1988和Vandorpe、Schacht、Dejardin和Lemmouchi的the Handbook of Biodegradable Polymers,Domb、Kost和Wisemen编辑,Hardwood Academic Press,1997,161-182页(将其引入文中作为参考)中。
[0050] 用于本发明的聚(亚氨基碳酸酯)包括Kemnitzer和Kohn的the Handbook of Biodegradable Polymers,Domb、Kost和Wisemen编辑,Hardwood Academic Press,1997, 251-272页中所述的。
[0051 ] 由H00C-C6H4-0-(CH2)m-0-C 6H.4_C00H形式的二酸类形成的聚酐类,其中m是 2-8的整数,以及其与至多12个碳的脂肪族α-ω二酸类的共聚物。
[0052] 聚氧杂酯类、聚氧杂酰胺类和含有胺类和/或酰胺基类的聚氧杂酯类描述于 Andejelic等人的小综述(2007)The polyoxaesters,Polymer International 56(9): 1063-1077,以及随后的美国专利5,464,929;5,595,751 ;5,597,579;5,607,687 ;5,618, 552; 5,620,698; 5,645,850; 5,648,088; 5,698,213和5,700,583中,将其引入文中作为参 考。
[0053] 用于本发明的聚原酸酯类是Heller的Handbook of Biodegradable Polymers, Domb、Kost和Wisemen编辑,Hardwood Academic Press,1997,99_118中所述的那些(将其引 入文中作为参考)。
[0054] 用于本发明的成膜聚合物生物分子包括天然存在的物质,其可以是在人体内酶降 解的或者在人体中是水解不稳定的,例如纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原、弹性蛋白、肝素,以 及可吸收的生物相容的多糖类如壳聚糖,淀粉,脂肪酸类(及其酯类),葡聚糖类和透明质 酸。
[0055] 优选的聚合物涂层是聚己内酯(PCL)、聚-D,L-乳酸(DL-PLA)、聚-L-乳酸(L-PLA)、 聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧杂环己酮、 聚原酸酯、聚酐、聚(羟基乙酸)、聚(羟基乙酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨 基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯类、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚 (醚-酯类)、聚草酸亚烷基酯类、聚磷腈类、聚亚氨基碳酸酯类和脂肪族聚碳酸酯类
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