专利名称：新型氮氧化物抗氧化剂的合成和在化妆用和皮肤病用组合物中的使用方法
技术领域：
众所周知，在侵袭人类的最通常的癌症形式当中，皮肤癌 无疑是最广泛的一种。具体来说，在最近二十年中，皮肤癌的发生率 显著地增加。这种增加的一部分归因于以下事实，对于一般的人，暴 露于日光辐射(天然和人造日光辐射)下的时间增加。此外，由于臭氧 层的相应减少，日光辐射已经变成较少被过滤。皮趺在日光辐射下的 过度膝光使得防晒剂越来越多地被使用。然而，防晒剂本身可能经受 由光引起的光解反应，导致对健康皮肤有害的自由基物质的形成。向防晒乳骨中添加抗氧化剂是已知的并且在很多情况下 包括化合物例如维生素E和抗坏血酸的类别。已经用于这一 目的的其 它抗氧化剂化合物包括环状单氮氧化物自由基的类别，例如2，2，6，6-四甲基艰咬-l-氧自由基(TEMPO)和2，2，6，6-四甲基哌啶-3-羟基-l-氧自 由基(TEMPOL)。它们都是环状脂族氮氧化物。另一类抗氧化剂包括 氮氧化物双(2，2，6，6-四甲基-l-氧自由基-哌啶-4-基)癸二酸酯，其似乎是 比维生素E更有效的光抗氧化剂。
0006含滤日光剂的许多化妆用乳骨或现用的化妆用乳骨包含 多种抗氧化剂和复合成分(coformulant)。然而，在含滤日光剂的乳骨 中或在皮肤病用和/或化妆用目的的乳骨中使用抗氧化剂具有各种复 杂性和缺点。药物适合的赋形剂包括例如，改进或延长递送、生物利 用率、吸收或摄取、储存期限、稳定性、溶解度、效能、粘度，降低 毒性，改进味道或气味和它们的组合的那些。在任何优选的实施方案 中，本发明的组合物可以任选地包括例如，药物配合剂，例如一种或 多种增稠剂例如链烷烃油，酯例如肉豆蔻酸异丙酯，乙醇，硅酮油和 植物油，纤维素增稠剂，乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟丙基曱基 纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酸例如卡巴浦尔，SepigeKD(聚丙 烯酰胺/异链烷烃/laureth-7)，聚曱基乙烯基醚/马来酸酐共聚物的 Gantrez⑥系列例如PVM的丁基酯/MA共聚物Gantrez A-425,和本 领域中已知与挥发性液体具有良好相容性的任何增稠剂；防腐剂，例 如，羟基苯甲酸酯；二醇；水；表面活性剂，例如，乙氧基化脂肪醇、 甘油一硬脂酸酯、磷酸酯和其它常用的乳化剂和表面活性剂；经皮渗 透促进剂，例如，辛基水杨酸酯或DMSO;还原剂；乳化剂；有机溶 剂，例如，醚、酯、醇或烷烃；三甘油酯；脂质或磷脂；油；脂肪； 碳水化合物或糖；蛋白质；核苷酸；脂质体；盐或矿物质；植物提取 物等。此外，还认为，在任何优选的实施方案中，本发明的组合物可 以任选地与至少 一种其它的活性剂相结合，所述其它的活性剂包括另 一种UV吸收性化合物，药物，例如激素，抗微生物化合物，消炎剂， 抗氧化剂等。在另一个实施方案中，X-基团包括通式(XV)的结构部分<formula>formula see original document page 18</formula>(xv)
其中R!或R2可以是羟基、氢、烷基或烷氧基残基。在优选的实施方案的实例中，描述了 UV吸收性-抗氧化 剂的有用和有利的合成。以下详细的实施例是作为优选实施方案的实 例给出的，并且无论如何也不认为限制本发明。例如，可以改变成分 的相对量，可以添加附加的成分，和/或类似的成分可以用来代替所述 成分中的一种或多种。 L-a-磷脂酰胆碱(P2772:类型XI-E)、 TEMPOL、 2-乙基 己基4-甲氧基肉桂酸酯(辛基甲氧基肉桂酸酯；在此缩写为OMC)以及 所有其它反应试剂和溶剂是从Sigma-Aldrich Chemical Co. (Milan, Italy)购买的。4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰曱烷(在此缩写为Parsol) 以Eusolex 9020形式从Merck (Darmstadt, Germany)获得并且其身份 由NMR证实。在室温下在CDCl3溶液中在Varian Gemini 200光镨仪上 记录^ NMR光镨(5(ppm)参照四甲基甲硅烷)。在Bruker EMX ESR 光i瞽仪上记录ESR光镨，该光i脊仪配备有用于测定g因子的XL微波 频率计Model 3120。由市售4-羟基-2，2，6，6，-四甲基-哌啶-1-氧自由基 (TEMPOL)和对曱氧基肉桂酸的甲基酯合成2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对曱氧基肉桂基氧基-l-氧自由基(在此缩写MC-NO)。典型的程序(方 案l)要求在为催化剂的甲醇钠存在下在曱苯中回流反应物4-5小时，
如文献中报道(I. Dragutan，Free Rad, Res, Comms. 1990， 9， 379 — 382)。在优选实施方案的实例中，描述了新型且有用的UV吸 收性和ROS清除性化合物的生产方法。详细的实施例是作为优选实施 方案的实例给出的，并且无论如何也不认为限制本发明。例如，可以 改变成分的相对量以优化预期效果，可以添加附加的成分，和/或类似 的成分可以用来代替所述成分中的一种或多种。与本发明体系、方法 和工艺有关的其它有利的特征和功能性将由详细描述而变得明显。
权利要求
1. 光-保护性抗氧化剂化学组合物，包含与活性氧物质清除性结构部分共价连接的UV能量吸收性结构部分的结合物。
2. 权利要求1的组合物，其中该UV能量吸收性结构部分包括衍 生自曱氧基肉桂酸酯的结构部分。
3. 权利要求2的组合物，其中该甲氧基肉桂酸酯包括2-乙基己基 -4-甲氧基肉桂酸酯。
4. 权利要求1的组合物，其中该活性氧物质清除性结构部分包括 衍生自哌啶氮氧化物化合物的结构部分。
5. 权利要求4的组合物，其中该氮氧化物化合物包括4-羟基 TEMPO。
6. 防晒-抗氧化剂，包含UV能量吸收性结构部分和活性氧物质清 除性结构部分的结合物。
7. 制备权利要求1的光-保护性抗氧化剂的方法，包括将第一前 体化合物的UV吸收性结构部分与第二前体化合物的抗氧化或ROS清 除性结构部分结合而形成该光-保护性抗氧化剂化合物。
8. 权利要求7的方法，其中该UV吸收性结构部分包括OMC， 该ROS清除性结构部分包括TEMPOL，才艮据该方法产生的光-保护性 抗氧化剂化合物包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基 誦l國氧自由基(MC-NO)。
9.包括以下通式的化学组合物:MeO'其中Z表示氧或NR2基，其中R2表示烷基、烷氧基、芳基或苯 基；和R1、 R2、 R3和R4可以相同或不同，各自独立地表示氢、芳 基、烷基、烯基、烷氧基或-COOR5，其中R5表示烷基、烯基、芳基、 芳烷基、苯基或取代的苯残基、节基或取代的节基残基、或烯丙基残基。
10. 光-保护性抗氧化剂化妆用或皮肤病用組合物，包含根据权利 要求9的组合物，和至少一种其它成分。
11. 合成光-保护性抗氧化剂的方法，包括提供合适量的溶于含催化量对甲苯磺酸一水合物的甲醇中的甲氧 基肉桂酸酯；使该混合物回流合适的时间，然后用NaHC03中和，用水洗涤并 用乙酸乙酯萃取有机层；在Na2S04无水溶剂上干燥该有机层，然后在减压下除去溶剂而 得到对甲氧基肉桂酸甲基酯；在甲苯中将化学计量量的该对曱氧基肉桂酸甲基酯和环状氮氧化 物或酚类化合物连同甲醇钠的甲醇溶液(8%)混合；和使该反应混合物回流合适的时间，然后用水重复地洗涤以除去未 反应的部分；并任选地通过色镨法纯化所述UV吸收性-抗氧化剂。
12. 权利要求11的方法，其中合成的光-保护性抗氧化剂包括 2，2，6，6-四曱基-哌啶-4-基-对甲氧基肉桂基氧基-l-氧自由基(MC-NO)。
13. 保护皮肤、细胞、细胞组分、脂质、蛋白质、核酸和它们的 组合不受UV、 ROS或该两者的有害影响的方法，包括将合适量的 权利要求12的组合物施用于需要它们的哺乳动物。
14. 包括以下通式的化学组合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中X-基团包括属于酚类或环状氮氧化物的结构部分,
15.权利要求14的组合物，其中所述X-基团包括:<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1 R2、 R3和R4可以相同或不同，各自选自氢、烷基、烯 基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COORs，其中Rs选自烷基、烯基、芳 基和芳烷基残基；其中n是0或l; n，是0、 1或2;且z是选自-O、 -C(O)O、 -NH和誦C(O)NH的成员。
16.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:<formula>formula see original document page 5</formula>或<formula>formula see original document page 5</formula>其中R!、 R2、 R3和R4可以相同或不同，并且各自选自氢、烷基、 烯基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COORs，其中Rs选自烷基、烯基、 芳基和芳烷基残基；其中n是0或l; n'是大于或等于0的整数；且z 是选自國O、國C(O)O、 -NH和誦C(O)NH的成员。
17.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:<formula>formula see original document page 5</formula> 或<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1, R2、 R3和R4可以相同或不同，各自选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COORs，其中Rs选自烷基、烯基、芳 基和芳烷基残基；其中n是0或1; n'是大于或等于0的整数；且z 是选自-O、 -C(O)O、画NH和-C(O)NH的成员。
18.权利要求14的组合物，其中X-基团包括其中Rp R2、 R3和R4可以相同或不同，并且选自氢、烷基、烯 基、芳基、芳烷基、烷氧基和-COORs，其中Rs选自烷基、烯基、芳 基和芳烷基残基。
19.权利要求14的组合物，其中X-基团包括其中R1表示氧或NR2， R2表示选自烷基、烷氧基、芳基和苯基 的成员；n是l、 2或3;且z是选自-O、 -C(O)O、國NH和画C(O)NH 的成员。
20.权利要求14的组合物，其中X-基团包括 <formula>formula see original document page 7</formula> 其中R表示选自烷基、苯基、取代的苯残基、节基或取代的节基 残基和烯丙基残基的成员。
21.权利要求14的组合物，其中X-基团包括<formula>formula see original document page 7</formula>或:<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri和R2可以相同或不同，各自选自羟基、氢、烷基和烷氧 基残基；且n是大于或等于l的整数。
22.权利要求14的组合物，其中X-基团包括:<formula>formula see original document page 7</formula> 其中R,和R2可以相同或不同，各自选自羟基、氢、烷基和垸氧 基残基；且n是大于或等于1的整数。
23.权利要求14的组合物，其中X-基团包括其中R和R2可以相同或不同，各自选自羟基、氢、烷基和烷氧 基残基。
24. 权利要求14-23中任一项的组合物，其中该组合物还包括至 少一种选自以下的其它成分药学上可接受的赋形剂、药物配合剂、 防腐剂、二醇、水、表面活性剂、乳化剂、经皮渗透促进剂、还原剂、 有机溶剂、抗氧化剂、三甘油酯、脂质或磷脂、油、脂肪、碳水化合 物或糖、蛋白质、核普酸、脂质体、盐或矿物质、植物提取物、活性 剂和它们的组合。
25. 权利要求24的组合物，其中该组合物包括药物适合的剂型， 选自乳骨、洗液、粉末、喷雾剂、凝胶、软骨、悬浮液或乳液、摩丝、 气溶胶和经皮制剂。
全文摘要
本发明提供包括甲氧基肉桂酸酯和环状氮氧化物的皮肤病用和/或化妆用组合物。本发明进一步提供光吸收性抗氧化化合物的合成方法和它们在皮肤病用和/或化妆用组合物中的用途。此外，本发明涉及甲氧基肉桂酸酯和氮氧化物化合物用于制备皮肤的皮肤病用和/或化妆用处理的组合物的用途。
文档编号A61Q19/08GK101394831SQ200680052261
公开日2009年3月25日 申请日期2006年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者E·达米娅尼, P·阿斯托尔菲, 卢塞迪奥·格莱西 申请人:卢塞迪奥·格莱西