一种用于水难溶药物的纳米纤维储库及其制备方法与流程

技术领域

本发明属于材料学领域，涉及一种新型纳米层次物质的构效关系建立技术，具体来说是一种用于水难溶药物的纳米纤维储库及其制备方法。

背景技术：

高压静电纺丝技术（电纺）是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法，应用该技术制备功能纳米纤维具有良好的前景。

电纺聚合物功能纳米纤维一般以成纤聚合物为基材，通过加入活性成分而赋予纳米纤维功能，并充分利用电纺纳米纤维膜独特的性能而充分发挥活性成分的效用。这些独特的性能包括纤维直径小、纤维表面积巨大、纤维呈三维网状多孔结构、孔隙率高、纤维具有纳米尺度范围的直径却同时具有宏观范围的长度等。在生物医药领域，一般将药物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作为纺丝液，通过普通电纺的快速干燥和成型过程，获得药物均匀分布在整个纳米纤维中的载药纳米纤维。绝大部分载药纳米纤维都是该类药物均匀分布的、结构单一的纳米纤维，利用聚合物基材的理化性能和纳米纤维膜的特点而获得所需要的药物缓控释性能。虽有少量关于通过同轴电纺和并列电纺调控药物在纳米纤维中分布、以获得所需药物控释性能的芯鞘纳米纤维或乔纳斯纳米纤维的研究报道，但是这些芯鞘和乔纳斯结构特征中，药物常常依然是与聚合物基材混合或复合在一起，从而获得药物的微观分布特征。

技术实现要素：

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种用于水难溶药物的纳米纤维储库及其制备方法，所述的这种用于水难溶药物的纳米纤维储库及其制备方法要解决现有技术中的纳米纤维中药物与聚合物基材混合或复合在一起，从而影响缓释效果的技术问题。

本发明提供了一种用于水难溶药物的纳米纤维储库，包括一个芯部储库，所述的芯部储库的外周设置有鞘部，所述的芯部储库和所述的鞘部同轴延伸，所述的芯部储库由水难溶药物组成的纳米晶体构成，所述的鞘部由药用成纤聚合物材料构成。

进一步的，所述的水难溶药物包括各种难溶于水的化学合成药物或者中药活性成分，特别是小分子药物，所述的成纤聚合物材料包括各种用于医药工业的药用聚合物辅料。

本发明还提供了上述的一种用于水难溶药物的纳米纤维储库的制备方法，包括如下步骤：

1)采用可纺聚合物的溶液配成同轴电纺的鞘部工作流体；

2)采用水难溶药物的溶液作为芯部工作流体；

3)将鞘部工作流体和芯部工作流体分别装入鞘部工作流体注射器和芯部工作流体注射器中，所述的鞘部工作流体注射器安装在一个鞘部工作流体注射泵连接，所述的芯部工作流体注射器安装在一个芯部工作流体注射泵连接；采用一个同轴纺丝头，所述的同轴纺丝头中含有一个芯部毛细管和一个外层毛细管，所述的芯部毛细管设置在所述的外层毛细管的内部，所述的芯部工作流体注射器的出口通过高弹性硅胶管和所述的芯部毛细管连接，所述的鞘部工作流体注射器的出口和所述的外层毛细管连接；

4)采用一个高压发生器，所述的高压发生器和所述的同轴纺丝头连接

5)通过两台注射泵分别控制同轴纺丝头中芯鞘流体的注入速度，开启高压发生器，并调整高压值，在高压静电的作用下，以同轴纺丝头出口为模板，通过纤维接收平板收集纳米纤维，制备出用于水难溶药物的纳米纤维储库。

本发明还提供了实现上述方法的同轴电纺装置，包括一个鞘部工作流体注射器和一个芯部工作流体注射器，所述的鞘部工作流体注射器安装在一个鞘部工作流体注射泵上，所述的芯部工作流体注射器安装在一个芯部工作流体注射泵上；还包括一个同轴纺丝头，所述的同轴纺丝头含有一个芯部毛细管和一个外层毛细管，所述的芯部毛细管设置在所述的外层毛细管的内部，所述的鞘部工作流体注射器的出口端与所述的纺丝头的鞘部毛细管直接相连，所述的芯部工作流体注射器的出口端通过高弹性硅胶管连接同轴纺丝头的芯部毛细管；还包括一个高压发生器，所述的高压发生器和所述的同轴纺丝头直接连接，在所述的同轴纺丝头出口端的下端设置有一个纤维接收平板。

本发明的用于水难溶药物的纳米纤维储库，其纤维鞘部由聚合物成纤基材独立组成，纤维芯部由水难溶药物的纳米晶体独立组成，这种结构和成分独立分布的特点有利于水难溶药物以一种均匀恒速的可控方式释放。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的纳米纤维储库能提供药物均匀恒速的释放，本发明的纤维的纳米结构和成分分布特征能够为众多水难溶药物提供匀速零级控释释放效果。而且，本发明方法制备工艺简单，单步有效、制备的纳米芯鞘结构清晰、而且纳米纤维直径小、线性好、直径分布均匀、纤维表面光滑。

附图说明

图1 为本发明用于水难溶药物的纳米纤维储库制造的同轴电纺过程放大观察图。

图2为本发明所采用同轴电纺工艺装置示意图。

图3为本发明用于水难溶药物的纳米纤维储库的扫描电子显微镜图。

图4为本发明用于水难溶药物的纳米纤维储库的透射电子显微镜图。

图5为本发明用于水难溶药物的纳米纤维储库的结构示意图

图6为本发明用于水难溶药物的纳米纤维储库的X-射线晶体衍射图。

图7为本发明用于水难溶药物的纳米纤维储库的药物阿魏酸零级控释图。

图8为本发明用于水难溶药物的纳米纤维储库的药物释放完后的透射电子显微镜图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅用于解释本发明而不是用于限制本发明。凡采用与本发明相同或相似的方法，或做出的等价修改，均应落入本发明保护范围。

实施例1：同轴电纺工艺的实施

将12克醋酸乙烯纤维素放入100克由丙酮与N,N-二甲基甲酰胺按质量比3:1组成的混合溶剂中，配成具有良好纺丝性能的外鞘液。将20克阿魏酸放入100克由丙酮与乙醇按质量比1:1组成的混合溶剂中，搅拌均匀成透明溶液，作为芯液。将上述鞘液和芯液装入同轴电纺系统的相应注射器中，通过注射泵定量输送到同轴纺丝头中，接通纺丝头和高压静电发生器。按照如下工艺条件参数实施同轴高压静电纺丝工艺：鞘/芯流体流量为2.0/1.0 mL/h，接收板离喷丝口距离为15 cm ,电压15 kV。环境温度为 (23±3) ℃，环境湿度为56±5 %。在上述工作条件下，对同轴电纺过程进行原位放大拍摄，电纺过程如图1所示，从同轴纺丝头出来一个芯鞘流体共同形成的复合泰勒锥，锥体的顶端发出一个直线射流，直线射流下面是高频拉伸的不稳定区域。所制备的用于水难溶药物的纳米纤维通过一个接地的铝箔包裹纸板收集器进行收集。

实现上述方法的装置如图2所示，具体叙述如下：

包括一个鞘部工作流体注射器4和一个芯部工作流体注射器5，所述的鞘部工作流体注射器4安装在一个鞘部工作流体注射泵2上，所述的芯部工作流体注射器5安装在一个芯部工作流体注射泵3上；还包括一个同轴纺丝头7，所述的同轴纺丝头7含有一个芯部毛细管和一个外层毛细管，所述的芯部毛细管设置在所述的外层毛细管的内部，所述的鞘部工作流体注射器4的出口端与所述的纺丝头7的鞘部毛细管直接相连，所述的芯部工作流体注射器5的出口端通过高弹性硅胶管8连接同轴纺丝头7的芯部毛细管。

还包括一个高压发生器1，所述的高压发生器1和所述的同轴纺丝头7直接连接，在所述的同轴纺丝头7出口端的下端设置有一个纤维接收平板6。

实施例2：用于水难溶药物的纳米纤维的形貌、结构以及成分状态表征分析

采用场发射扫描电镜（FESEM）对实施例1所制备用于水难溶药物的纳米纤维储库进行表面喷金后观察，结果如图3所示。所制备的纤维储库呈现良好的线性状态、没有串珠结构产生、纤维表面光滑、纤维堆积均匀。直径为 640 ± 130 nm，分布比较均匀，直径分布比较集中。

采用高分辨透射电子显微镜（TEM）对所制备用于水难溶药物的纳米纤维储库内部结构进行观察，结果如图4所示，纳米纤维储库的芯鞘结构清晰，其中内芯储库因为含有药物微晶，因此呈现较深色的灰度特征。具体纳米纤维储库的结构如图5所示，芯鞘结构的芯部储库为水难溶药物的纳米微晶22，鞘部为药用聚合物辅料构成的外壁11。

采用广角X-射线晶体衍射仪对所制备用于水难溶药物的纳米纤维储库，聚合物基材醋酸乙烯纤维素、和阿魏酸原料药物晶体粉末进行分析，结果如图6所示，聚合物醋酸乙烯纤维素呈现两驼峰，说明该聚合物基材为一种无定型态材料。难溶药物阿魏酸的原料药物粉末衍射图样上有大量尖锐布拉格峰出现，说明阿魏酸原料药物以晶体形式存在。而水难溶药物的纳米晶体储库的X-射线晶体衍射图样是上述二者的“结合”，既有聚合物的驼峰，也有药物的尖锐布拉格峰，说明出现在芯鞘纳米纤维芯部的药物阿魏酸以药物微晶的形式存在。

实施例3：用于水难溶药物的纳米纤维所提供的阿魏酸缓控释性能

按中国药典2015版附录ⅩD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪对上述所得的纤维型药物纳米晶体储库进行体外溶出试验。控制转速为50rpm，温度为37±0.1℃，溶出介质选用900mL的pH7.0磷酸缓冲盐溶液，在此条件下考察阿魏酸的纳米纤维晶体储库的药物体外控释性能。按预定时间取样5mL，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后，在λ_max = 322 nm处，采用紫外可见分光光度计进行紫外测定，计算药物阿魏酸累积溶出百分比，重复6次。结果如图7所示，从图中可以看出，纳米纤维储库能够有效消除药物阿魏酸的初期爆释效应，保持药物以恒定的速率均匀释放16小时以上。对纳米晶体药物释放完全后的纤维储库进行透射电镜观察，结果如图8所示，纤维储库呈现中空状态，说明纳米纤维储库通过储库的鞘壁控制药物缓慢扩散释放，获得零级匀速释放效果，而储库鞘壁本身保持不变。通过纳米纤维型药物晶体储库的这种零级药物控释方式，有望克服病人初期血药浓度过高而导致的毒副作用从而加强了用药安全性，同时由于药物能够保持较长时间的缓慢均匀释放，避免血药浓度过低而失去治疗效果，避免病人的频繁给药，能够增加病人的耐受性和方便性。

实施例4：

按照实施例1的纺丝液调配方法和实施工艺条件，以酮洛芬取代药物阿魏酸，制备纳米纤维，按照实施例3进行药物体外溶出实验，在λ _max= 257 nm处对体外溶出样品中药物的含量进行测定，以检测纤维型酮洛芬的纳米晶体储库对药物的控释性能，结果表明，药物酮洛芬呈现明显的零级控释特征，以均匀恒定的速率释放20小时。