作为凝血因子抑制剂的二肽类似物的制作方法

专利名称：：作为凝血因子抑制剂的二肽类似物的制作方法
技术领域：
：本发明提供抑制凝血因子XIa(factorXIa)和/或血浆激肽释放酶(plasmakallikrein)的新颖二肽类似物、包含它们的组合物及使用它们例如治疗或预防血栓栓塞性(thromboembolic)病症的方法。
背景技术：
：血栓栓塞性疾病仍是发达国家人口死亡的主要原因，尽管可以得到抗凝血剂如华法林()、肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成的戊多糖和抗血小板药剂如阿司匹林和氯吡格雷()。口服抗凝血剂华法林可抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶的翻译后成熟，并且对静脉血栓形成和动脉血栓形成具有经证实的有效性。然而，其用途因其治疗指数狭窄、疗效出现缓慢、饮食药物相互作用众多以及需要监测和剂量调整而受到限制。因此，就预防和治疗很多种血栓栓塞性病症而言，发现和开发安全且有效的口服抗凝血剂变得日益重要。一种途径是通过靶向抑制凝血因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶产生。凝血因子XIa是血液凝固的调节中所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶，所述血液凝固通过组织因子(TF)与凝血因子VII(FVII)结合形成凝血因子VIIa(FVIIa)而在体内引发。所得TF:FVIIa复合物活化凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX)，这导致凝血因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量的凝血酶，之后该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝固过程通过催化量的凝血酶所致的凝血因子V、VIII和XI的反馈活化而进一步加强(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999，82，234-242)。由此引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白聚合形成血凝块的结构框架并活化血小板，而血小板是凝固的关键细胞组成(Hoffman，M.BloodReviews2003，17，S1-S5)。因此，凝血因子XIa在加强该扩增回路中起关键作用，从而是引人注目的抗血栓形成疗法的靶标。
发明内容本发明提供可用作丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂的二肽类似物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。本发明还提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。本发明还提供药物组合物，其包含可药用载体以及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。本发明还提供治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向需要这种治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。本发明还提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。随着公开的继续，本发明的这些特征及其它特征将以展开形式描述。具体实施例方式I.本发明化合物在第一方面，本发明尤其提供式(I)、(II)或(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中A为被0-3个R1进一步取代的C3-10碳环，或为包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R1取代；条件是若A为含有一个或多个氮原子的杂环，则A不通过A环上的任何氮原子来与L相连；L1为-CH(R5)CH2C(O)NH-、-CH(NR7R8)CH2C(O)NH-、-C(R5)＝CHC(O)NH-、-CH＝C(R5)C(O)NH-、-C(R5)＝C(R5)C(O)NH-、-CH2C(O)NHCH2-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-C(O)NHCH2CH2-、-CH(R5)CH2SO2NH-、-C(R5)＝CHSO2NH-、-CH2SO2NHCH2-、-SO2NHCH2CH2-、-NHNHC(O)CH2-、-CH2C(O)NHNH-、-CH(R5)CH2CH2NR10-、-CH2NHC(O)CH2-、-NHC(O)CH2CH2-、-N(R7)CH2C(O)NH-、-NHC(O)NHCH2-、-NHC(O)OCH2-、-CH2NHSO2CH2-、-NHSO2CH2CH2-、-CH2OC(O)NH-、-OCH2C(O)NH-或-S(O)pCH2C(O)NH-；L2为-NHNHC(O)CH2-、-CH(R5)CH2NHC(O)-、-CH(NR7R8)CH2NHC(O)-、-C(R5)＝CHNHC(O)-、-CH2NHC(O)CH2-、-C≡CNHC(O)-、-NHC(O)CH2CH2-、-CH(R5)CH2NHSO2-、-C(R5)＝CHNHSO2-、-CH2NHSO2CH2-、-NHSO2CH2CH2-、-CH2NHNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-COCH2NHC(O)-；M为被0-3个R3取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或为-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环，其中所述杂环被0-3个R3取代；R1在每次出现时独立为＝O，F，Cl，Br，OCF3，CF3，CHF2，OCF3，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-C(＝NR8)NR8R9，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-CO2(CH2)2NR7R8，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8C(O)NR8Rc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pRc，-(CH2)rS(O)Rc，-(CH2)rS(O)2Rc，被0-1个R2取代的C1-6烷基，-(CH2)r-任选被0-2个R2a取代的3-7元碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R2a取代；R2为F，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2a在每次出现时独立为＝O，F，Br，Cl，OCF3，CF3，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rCN，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8SO2Rc，C1-4烷基或-(CF2)rCF3；R3在每次出现时独立为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，-(CH2)rCN，NO2，-(CH2)rOR3b，-(CH2)rSR3b，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rNHC(O)NR8R9，-C(＝NR8)NR8R9，-(C＝NH)NHOR3b，-(CH2)rC(O)OR3b，-C(O)(C1-4烷基)，-SO2NHR3b，-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c，-CONHSO2R3c，-(CH2)rNR8C(O)R3b，-(CH2)rNR8CO2R3c，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pR3c，-NHSO2CF3，-S(O)R3c，-S(O)2R3c，-(CH2)rOC(O)R3b，-(CH2)rC(O)(CH2)rNR8R9，-(CH2)rOC(O)NR8R9，-NHCOCF3，-CONHOR3b，-(CH2)rP(O)(OH)2，-(CH2)rP(O)(OC1-4烷基)2，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被R3e取代的C1-6烷基，被R3e取代的C2-6烯基，被R3e取代的C1-6炔基，被0-1个R3d取代的C3-6环烷基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；可选择地，当两个R3基团取代于相邻的原子上时，它们可与它们所连接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或形成包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；R3b在每次出现时独立为H，被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；R3c在每次出现时独立为被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；R3d在每次出现时独立为＝O，F，Cl，Br，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rORa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，-(CH2)rP(O)(OH)2，-(CH2)rP(O)(OC1-4烷基)2，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；R3e在每次出现时独立为-(CH2)rORa，F，＝O，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；R5在每次出现时独立为H，F，CF3，-(CH2)rORa，-(CH2)rNR7R8，-S(O)pNR8R9，-(CH2)rCO2Ra，-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；R7在每次出现时独立为H，C1-6烷基，-(CH2)n-C3-10碳环，-(CH2)n-(5至10元杂芳基)，-C(O)Rc，-CHO，-C(O)2Rc，-S(O)2Rc，-CONR8Rc，-OCONHRc，-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R8在每次出现时独立为H，C1-6烷基，-(CH2)n-(苯基)或-(CH2)n-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；可选择地，当R7和R8与同一个氮相连时，它们结合形成包含碳原子以及0-3个选自N、O和S(O)p的另外杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-2个Rf取代；R9在每次出现时独立为H，C1-6烷基或-(CH2)n-(苯基)；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；可选择地，当R8和R9与同一个氮相连时，它们结合形成包含碳原子以及0-2个选自N、O和S(O)p的另外杂原子的5至12元杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；R10在每次出现时独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；R10a在每次出现时独立为H，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；R11为C1-4卤代烷基，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-C(O)Ra，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-C(O)ORa，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-3个R11c取代的C1-6烷基，被0-3个R11a取代的C2-6烯基，被0-3个R11a取代的C2-6炔基，被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代；R11a在每次出现时独立为＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；R11b在每次出现时独立为＝O，＝NR8，ORa，-CH2ORa，F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，OCF3，OCHF2，-C(CH3)2ORa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR7C(O)Rb，-NR8C(O)2Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；可选择地，当两个R11b基团为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子一起形成包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-2个Rg取代的5至7元杂环；R11c在每次出现时独立为＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-NHC(NH2)＝N(NO2)，-C(＝NR8)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；R12在每次出现时独立为H，F或C1-4烷基；R13在每次出现时独立为H，C1-4烷基，CO2Ra或苄基；Ra在每次出现时独立为H，CF3，C1-6烷基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C6-10芳基或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述环烷基、芳基或杂环任选被0-2个Rf取代；Rb在每次出现时独立为CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，被0-2个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；Rc在每次出现时独立为CF3，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，C6-10芳基，5至10元杂芳基，(C6-10芳基)-C1-4烷基或(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基被0-3个Rf取代，且所述杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rf取代；Rd在每次出现时独立为H，＝O，＝NR8，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-(C1-4烷基)，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-(苯基)，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-(苯基)，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；Re在每次出现时独立为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-(C1-4烷基)，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-(苯基)，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-(苯基)或-(CF2)rCF3；Rf在每次出现时独立为H，＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(O)ORg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，-NRgSO2-(C1-4烷基)，-NRgSO2CF3，-NRgSO2-(苯基)，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-(苯基)，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)n-(苯基)或-(CH2)n-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；Rg在每次出现时独立为H，C1-6烷基或-(CH2)n-(苯基)；n在每次出现时独立选自0，1，2，3及4；p在每次出现时独立选自0，1及2；以及r在每次出现时独立选自0，1，2，3及4。在第二方面，本发明包括在第一方面范围内的式(I)、(II)或(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中L1为-CH(R5)CH2C(O)NH-、-CH(NR7R8)CH2C(O)NH-、-C(R5)＝CHC(O)NH-、-CH＝C(R5)C(O)NH-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-NHNHC(O)CH2-、-CH(R5)CH2CH2NR10-、-CH2NHC(O)CH2-、-NHC(O)OCH2-、-OCH2C(O)NH-或-S(O)pCH2C(O)NH-；L2为-CH(R5)CH2NHC(O)-、-C(R5)＝CHNHC(O)-、-CH2NHC(O)CH2-、-C≡CNHC(O)-、-CH2NHNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-COCH2NHC(O)-；A被0-3个R1取代并选自C3-7环烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基，吡咯烷基，吡啶基，吲唑基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，3，4-亚甲二氧基-苯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基及吡唑基；以及M被0-3个R3取代并选自环己基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，四氢异喹啉基，二氢异喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，二氢喹啉基，喹啉基，在第三方面，本发明包括在第一方面范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中L1为-CH(甲基)CH2C(O)NH-、-CH2CH2C(O)NH-、-C(甲基)＝CHC(O)NH-、-CH＝C(甲基)C(O)NH-、-CH＝CHC(O)NH-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-NHNHC(O)CH2-、-CH2C(O)NHNH-、-CH2CH2CH2NR10-、-CH2NHC(O)CH2-、-NHC(O)OCH2-、-OCH2C(O)NH-、-CH2OC(O)NH-或-S(O)pCH2C(O)NH-；L2为-CH(甲基)CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH＝CHNHC(O)-、-C(甲基)＝CHNHC(O)-、-CH2NHNHC(O)-、-CH2NHC(O)CH2-、-C≡CNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-COCH2NHC(O)-；R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，CF3，OCF3，NO2，CN，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rCORa，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-C(＝NH)NH2，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-CO2(CH2)2NR7R8，-(CH2)rNR8C(O)NR8Rc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8SO2Rc，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rS(O)Rc，-(CH2)rS(O)2Rc，被0-1个R1a取代的C1-6烷基或包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R1b取代；R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚满基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-(苯基)，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-(萘基)或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-2个R11b取代；以及R12为H。在第四方面，本发明包括在上述方面范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中A为被0-3个R1取代的苯基；L1为-CH2CH2C(O)NH-、-CH＝CHC(O)NH-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-OCH2C(O)NH-、-SCH2C(O)NH-、-S(O)CH2C(O)NH-或-S(O)2CH2C(O)NH-；L2为-CH2CH2NHC(O)-或-CH＝CHNHC(O)-；M被0-2个R3取代并选自环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，CF3，OCF3，ORa，SRa，-CH2ORa，-CH2SRa，SO2(甲基)，SO2NH2，CN，NR7R8，-CH2NR7R8，NO2，CORa，C(O)ORa，-CH2C(O)ORa，-C(＝NH)NH2，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-CH2NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-CH2NR8C(O)ORc，-CO2(CH2)2NR7R8，-NR8C(O)NR8Rc，-CH2NR8C(O)NR8Rc，-NR8SO2Rc，-CH2NR8SO2Rc，被0-1个R1a取代的C1-6烷基或包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R1b取代；以及R3在每次出现时独立为＝O，F，Cl，Br，OCF3，CF3，CN，-CH2CN，OR3b，-CH2OR3b，SR3b，-CH2SR3b，-C(O)(C1-4烷基)，-OC(O)(C1-4烷基)，-(CH2)rC(O)OR3b，-(CH2)rNR7R8，C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-NR8C(O)R3b，-CH2NR8C(O)R3b，-NR8CO2R3c，-CH2NR8CO2R3c，-(C＝NH)NH2，-(C＝NH)NHOH，-NHC(O)NR8R9，-CH2NHC(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NHSO2R3c，-CONHSO2R3c，P(O)(OH)2，P(O)(OC1-4烷基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(OC1-4烷基)2，C1-4烷基或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中所述杂环被0-1个R3d取代。在第五方面，本发明包括在上述方面范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，CF3，OCF3，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，C(O)(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(甲基)，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，-C(＝NH)NH2，吡唑-1-基，3-羧基-吡唑-1-基，4-羧基-吡唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-吡唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，4-羧基-1，2，3-三唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，5-甲基-四唑-1-基，5-三氟甲基-四唑-1-基，5-氨基-四唑-1-基，5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基，2-氧代-1，3，4-三唑基-5-基，4-氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基，4-二甲基氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基或4-羟基甲基-1，2，3-三唑-1-基；以及R3在每次出现时独立为F，Cl，甲基，CF3，OCF3，OH，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-CON(甲基)2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-(C＝NH)NH2，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CON(甲基)CH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)2CO2(乙基)，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-CO2(CH2)3N(丁基)2，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，-SO2NH2，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，在第六方面，本发明包括式(Ia)或(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中L3为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-S(O)CH2-；L4为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-或-COCH2-；M被0-2个R3取代并选自环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，R1a在每次出现时独立为H，F，C(O)(甲基)，-CH2NH2，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，4-羧基-1，2，3-三唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，5-甲基-四唑-1-基或5-三氟甲基-四唑-1-基；R1b、R1c和R1d在每次出现时独立为H，F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，CF3，OCF3，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，C(O)(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(甲基)，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2或-C(＝NH)NH2；R1e在每次出现时独立为H或F；R3在每次出现时独立为F，Cl，甲基，CF3，OCF3，OH，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-CON(甲基)2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-(C＝NH)NH2，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CON(甲基)CH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)2CO2(乙基)，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-CO2(CH2)3N(丁基)2，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，-SO2NH2，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，以及R11为甲基，乙基，新戊基，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CON(甲基)，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2S(甲基)，-CH2S(叔丁基)，-CH2CH2S(O)(甲基)，-CH2CH2S(O)2(甲基)，-(CH2)4N(甲基)2，-CH2C(O)N(甲基)(CH2)2N(甲基)2，-(CH2)3NHC(NH2)＝N(NO2)，(2-吗啉代乙基)氨甲酰基甲基，苯基氨甲酰基甲基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3，5-二氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(N-甲基氨甲酰基)-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-(异丙基-甲基-氨甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苄基，3-(吗啉-4-基羰基)苄基，苯乙基，噻吩-2-基甲基，(二甲基氨基)-羰基甲基，苄基氧基甲基，苄基硫基甲基，萘-1-基甲基，萘-2-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，N-氧化-吡啶-2-基甲基，N-氧化-吡啶-3-基甲基，N-氧化-吡啶-4-基甲基，(2-羟基-吡啶-5-基)甲基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-3-基)甲基，吡唑-3-基甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基，氮杂环丁烷-3-基甲基，(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-吡咯烷-3-基)甲基，(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)羰基甲基，(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-4-基乙基，(1-乙酰基-哌啶-4-基)乙基，(1-甲氧羰基-哌啶-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-哌啶-4-基)甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基，N-(吡嗪-2-基甲基)氨基羰基甲基，1H-吲哚-3-基，喹喔啉-2-基甲基，在第七方面，本发明包括在上述方面范围内的式(Ib)或(IIb)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中R1d在每次出现时独立为Cl或甲基；以及R1e在每次出现时独立为H或F。在第八方面，本发明包括在上述方面范围内的式(Ic)或(IIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中R1e在每次出现时独立为H或F。在第九方面，本发明包括在第七或第八方面范围内的式(Ib)、(IIb)、(Ic)或(IIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中L3为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-S(O)CH2-；L4为-CH2CH2-、-CH＝CH-或-COCH2-；M被0-2个R3取代并选自苯基，吡啶基，噻吩基，R3在每次出现时独立为F，Cl，甲基，CF3，OH，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-CON(甲基)2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CON(甲基)CH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)2CO2(乙基)，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-CO2(CH2)3N(丁基)2，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，-SO2NH2，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，咪唑-1-基，124-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，以及R11为新戊基，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2S(甲基)，-CH2S(叔丁基)，-CH2CH2S(O)(甲基)，-CH2CH2S(O)2(甲基)，-(CH2)4N(甲基)2，-CH2C(O)N(甲基)(CH2)2N(甲基)2，-(CH2)3NHC(NH2)＝N(NO2)，苯基氨甲酰基甲基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3，5-二氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(吗啉-4-基羰基)苄基，苯乙基，(二甲基氨基)-羰基甲基，3-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苄基，噻吩-2-基甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1-乙基吡唑-3-基)甲基，(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基，氮杂环丁烷-3-基甲基，(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-吡咯烷-3-基)甲基，(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)羰基甲基，(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-4-基乙基，(1-乙酰基-哌啶-4-基)乙基，(1-甲氧羰基-哌啶-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-哌啶-4-基)甲基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，N-氧化-吡啶-2-基甲基，N-氧化-吡啶-3-基甲基，N-氧化-吡啶-4-基甲基，(2-羟基-吡啶-5-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基，N-(吡嗪-2-基甲基)氨基羰基甲基，1H-吲哚-3-基，喹喔啉-2-基甲基，在第十方面，本发明包括第九方面范围内的式(Ib)、(IIb)、(Ic)或(IIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中M被0-2个R3取代并选自苯基，吡啶基，噻吩基，R3在每次出现时独立为F，Cl，CN，CO2H，CO2(甲基)，-CH2CO2H，-CONH2，-NHCO2(甲基)，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，R11为-CH2CO2(甲基)，-CH2CH2CF3，-CH2CH2S(甲基)，-CH2CH2S(O)(甲基)，-CH2CH2S(O)2(甲基)，-(CH2)4N(甲基)2，-(CH2)3NHC(NH2)＝N(NO2)，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3，5-二氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(吗啉-4-基羰基)苄基，(二甲基氨基)-羰基甲基，噻吩-2-基甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1-乙基吡唑-3-基)甲基，(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基，氮杂环丁烷-3-基甲基，(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)羰基甲基，(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-4-基乙基，(1-乙酰基-哌啶-4-基)乙基，(1-甲氧羰基-哌啶-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-哌啶-4-基)甲基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，(2-羟基-吡啶-5-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基，N-(吡嗪-2-基甲基)氨基羰基甲基，1H-吲哚-3-基，喹喔啉-2-基甲基，在第十一方面，本发明提供选自所例举的实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一方面，本发明包括式(Ia)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中L3为-CH2CH2-或-CH＝CH-；M被0-2个R3取代并选自环己基，苯基，吡啶基，噻吩基及噻唑基；可选择地，M选自R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，CF3，OCF3，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，C(O)(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CH2NH2，-CONH2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，-C(＝NH)NH2，吡唑-1-基，3-羧基-吡唑-1-基，4-羧基-吡唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，4-羧基-1，2，3-三唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，5-甲基-四唑-1-基，5-三氟甲基-四唑-1-基，5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基，2-氧代-1，3，4-三唑基-5-基，4-氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基，4-二甲基氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基或4-羟基甲基-1，2，3-三唑-1-基；R3在每次出现时独立为F，Cl，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基或4-甲基-哌嗪-1-基；R11为甲基，乙基，羧基甲基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(N-甲基氨甲酰基)-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-(异丙基-甲基-氨甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨甲酰基)-苄基，苄基氧基甲基，苄基硫基甲基，萘-1-基甲基，萘-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，吡唑-3-基甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基或在另一方面，本发明包括式(Ib)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中L3为-CH2CH2-或-CH＝CH-；M被0-2个R3取代并选自苯基和吡啶基；可选择地，M选自R3在每次出现时独立为F，Cl，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基或4-甲基-哌嗪-1-基；以及R11为甲基，乙基，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CON(甲基)，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，1-乙基吡唑-3-基甲基，1-甲基-吡唑-3-基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基羰基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基或吗啉基羰基甲基。在另一方面，本发明包括式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中L4为-CH2CH2-或-CH＝CH-；M被0-2个R3取代并选自环己基，苯基，吡啶基，噻吩基及噻唑基；可选择地，M选自R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，CF3，OCF3，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，C(O)(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CH2NH2，-CONH2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，-C(＝NH)NH2，吡唑-1-基，3-羧基-吡唑-1-基，4-羧基-吡唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，4-羧基-1，2，3-三唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，5-甲基-四唑-1-基，5-三氟甲基-四唑-1-基，5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基，2-氧代-1，3，4-三唑基-5-基，4-氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基，4-二甲基氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基或4-羟基甲基-1，2，3-三唑-1-基；R3在每次出现时独立为F，Cl，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基或4-甲基-哌嗪-1-基；R11为甲基，乙基，羧基甲基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(N-甲基氨甲酰基)-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-(异丙基-甲基-氨甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨甲酰基)-苄基，苄基氧基甲基，苄基硫基甲基，萘-1-基甲基，萘-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，吡唑-3-基甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基或在另一方面，本发明包括式(IIb)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中L4为-CH2CH2-或-CH＝CH-；M被0-2个R3取代并选自苯基和吡啶基；可选择地，M选自R3在每次出现时独立为F，Cl，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基或4-甲基-哌嗪-1-基；以及R11为甲基，乙基，-CH2CO2(甲基)，CH2CO2H，-CH2CON(甲基)，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，1-乙基吡唑-3-基甲基，1-甲基-吡唑-3-基甲基，4-甲基-哌嗪-1-基羰基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基或吗啉基羰基甲基。在另一实施方案中，M为被0-2个R3取代的苯基。在另一实施方案中，M为被0-2个R3取代的吡啶基。在另一实施方案中，M选自在另一实施方案中，M选自在另一实施方案中，R11为苄基。在另一实施方案中，R12为H。II.本发明的其它实施方案在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含可药用载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法。在另一个实施方案中，本发明提供一种中间体，其用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含额外治疗剂(或多种额外治疗剂)。在优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中所述额外治疗剂(或多种额外治疗剂)为抗血小板药或其组合。所述抗血小板药优选为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗或预防的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。优选地，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症(arterialcardiovascularthromboembolicdisorder)、静脉心血管血栓栓塞性病症(venouscardiovascularthromboembolicdisorder)、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛(unstableangina)、急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome)、心房纤维性颤动(atrialfibrillation)、原发性心肌梗塞(firstmyocardialinfarction)、复发性心肌梗塞(recurrentmyocardialinfarction)、缺血性猝死(ischemicsuddendeath)、短暂性缺血发作(transientischemicattack)、中风(stroke)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、外周闭塞性动脉病(peripheralocclusivearterialdisease)、静脉血栓形成(venousthrombosis)、深静脉血栓形成(deepveinthrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterialembolism)、冠状动脉血栓形成(coronaryarterialthrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebralarterialthrombosis)、脑栓塞(cerebralembolism)、肾栓塞(kidneyembolism)、肺栓塞(pulmonaryembolism)及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成(thrombosisresultingfrommedicalimplants，devices，orproceduresinwhichbloodisexposedtoanartificialsurfacethatpromotesthrombosis)。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗或预防血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、原发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，以及所述第二治疗剂为选自以下的至少一种药物另一种凝血因子Xa抑制剂、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制剂、血栓溶解药及纤维蛋白溶解药。所述第二治疗剂优选为选自以下的至少一种药物华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、改性组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶。所述第二治疗剂优选为至少一种抗血小板药。所述抗血小板药优选为氯吡格雷和/或阿司匹林或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供对炎性病症进行治疗或预防的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供对炎性病症进行治疗或预防的方法，其中所述炎性病症选自脓毒症(sepsis)、急性呼吸窘迫综合症(acuterespiratorydistresssyndrome)及全身性炎症反应综合症(systemicinflammatoryresponsesyndrome)。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的用于在治疗中同时、分开或相继使用的组合制剂。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的用于在治疗或预防血栓栓塞性病症中同时、分开或相继使用的组合制剂。本发明可在不偏离本发明主旨或基本属性的情况下以其它具体形式来实施。本发明包括本申请所记载的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明的任一和所有实施方案都可与任一其它实施方案或多个其它实施方案组合以描述另外的实施方案。还应该理解的是，实施方案的每一单个要素本身就是独立的实施方案。此外，实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述另外的实施方案。III.化学在整篇说明书和所附权利要求书中，所给出的化学结构式或化学名称在存在立体异构体和光学异构体的情况下应该包括所有立体异构体和光学异构体及它们的外消旋体。除非另有说明，所有手性形式(对映异构形式和非对映异构形式)和外消旋形式均在本发明的范围内。在所述化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双键、环系等的多种几何异构体，并且本发明包括所有这些稳定的异构体。本申请描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且它们可被分离成异构体的混合物或被分离成分开的异构形式。本发明化合物可被分离成光学活性形式或外消旋形式。光学活性形式可通过对外消旋形式进行拆分来制备或由光学活性原料来合成。用于制备本发明化合物的所有方法及本申请制备的中间体被视为本发明的一部分。当制备对映异构产物或非对映异构产物时，它们可通过常规方法例如通过色谱或分级结晶来分离。基于工艺条件，本发明最终产物以游离(中性)形式或盐形式来得到。这些最终产物的游离形式和盐形式均在本发明的范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或游离酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；本发明异构化合物的混合物可被分离成单独的异构体。本发明化合物(游离形式和其盐形式)可存在有多种互变异构形式，其中氢原子换位到分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要它们可存在就都包括在本发明的范围内。本发明化合物的分子量优选小于约800克/摩尔。本申请所用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代，或烷基可经取代，其中至少一个氢被另一种化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基和叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)。“烯基”或“亚烯基”意在包括直链构型或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的碳-碳双键。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。“炔基”或“亚炔基”意在包括直链构型或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的碳-碳叁键。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指烷基-O-。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)及叔丁氧基。相似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一个或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。相似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环环系、二环环系或多环环系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支化的环烷基(诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。本申请所用的“碳环”或“碳环残基”意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任何环可以是饱和、部分不饱和或芳香性的。这些碳环的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，二环[3.3.0]辛烷，二环[4.3.0]壬烷，二环[4.4.0]癸烷(萘烷)，二环[2.2.2]辛烷，芴基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基，蒽基及四氢萘基(萘满)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如二环[2.2.2]辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时形成桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。本申请所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”意指稳定的9或10元碳环环系，其包含两个稠环并由碳原子构成。在两个稠环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；及所述第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在任何形成稳定结构的碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环碳环基可在任何碳上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。“芳基”是指单环或多环芳族烃，其包括例如苯基、萘基及菲基。芳基是众所周知的且参见例如Hawley’sCondensedChemicalDictionary(13ed.)，R.J.Lewis，ed.，J.Wiley&Sons，Inc.，NewYork(1997)。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未经取代的，或被1至3个基团取代，所述基团选自OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。本申请所用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的3、4、5、6或7元单环杂环或二环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的，并且其包含碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；并且术语“杂环”或“杂环基”包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即被氧化成N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代或未取代的(即氮原子为N或NR，其中R为H或另一种取代基(如果被定义))。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括“杂芳基”。杂环的实例包括但不限于吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，咪唑并吡啶基，3H-吲哚基(indolenyl)，二氢吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚二酮基(isatinoyl)，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑并吡啶基，异噁唑基，异噁唑并吡啶基，苯并二氧杂环戊烯基(methylenedioxyphenyl)，吗啉基，二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑并吡啶基，噁唑烷基，萘嵌间二氮杂苯基，羟吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑并吡啶基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯烷酮基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四唑基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻唑并吡啶基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基及呫吨基。杂环还包括含有例如上述杂环的稠环化合物和螺环化合物。5至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，三唑基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻喃基，苯并四唑基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，二氢吲哚二酮基，异喹啉基，八氢异喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，异噁唑并吡啶基，喹唑啉基，喹啉基，异噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基及三唑基。5至6元杂环还包括含有例如上述杂环的稠环化合物和螺环化合物。本申请所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”意指稳定的9或10元杂环环系，其包含两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，它们各自与第二环稠合。所述第二环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的，并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当所述第二环为碳环时，所述第一环不是苯并环)。二环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环杂环基可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不大于1。二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢-喹啉基，2，3-二氢-苯并呋喃基，色满基，1，2，3，4-四氢-喹喔啉基及1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。本申请所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指稳定的包含至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的单环芳烃及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲唑基，1，2，4-噻二唑基，异噻唑基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，二氢吲哚基，苯并二氧杂环戊烷基及苯并二氧杂环己烷基。杂芳基可以是取代或未取代的。氮原子可以是取代或未取代的(即氮原子为N或NR，其中R为H或另一种取代基(如果被定义))。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即被氧化成N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)将两个不相邻的碳原子或氮原子连接起来时形成桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。当在环结构中使用虚线环时，其表示环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。本申请所用的术语“取代”是指至少一个氢原子被非氢基团代替，条件是保持正常的化合价且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。酮取代基不存在于芳族部分上。当提到环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，其意思是羰基或双键为环的一部分(即在环内)。本申请所用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。当在本发明化合物中存在氮原子(如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(如mCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物以得到本发明其它化合物。因此，所显示和所主张的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当在本发明化合物中存在季碳原子时，这些季碳原子可被硅原子代替，条件是它们不形成Si-N键或Si-O键。当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R3a，则所述基团可任选取代有至多3个R3a基团，且R3a在每次出现时独立选自R3a的定义。此外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分相连时，所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。本申请所用的短语“可药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适于与人类组织和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应和/或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。本申请所用的“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸加成盐或碱加成盐来改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机酸或无毒有机酸来制备。例如，这些常规无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸。本发明的可药用盐可通过常规化学方法由包含碱性基团或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可如下制备在水或有机溶剂或这二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的合适的碱或酸反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列举参见Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEdition，MackPublishingCompany，Easton，PA，1990，在此将其所披露的内容引入作为参考。此外，式I化合物可具有前药形成。任何可在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是本发明的范围和主旨内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。这些前药衍生物的实例参见a)DesignofProdrugs，editedbyH.Bundgaard，(Elsevier，1985)和MethodsinEnzymology，Vol.42，atpp.309-396，editedbyK.Widder，et.al.(AcademicPress，1985)；b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment，editedbyKrosgaard-LarsenandH.Bundgaard，Chapter5，“DesignandApplicationofProdrugs，”byH.Bundgaard，atpp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews，Vol.8，p.1-38(1992)；d)H.Bundgaard，etal.，JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.77，p.285(1988)；和e)N.Kakeya，et.al.，ChemPharBull.，Vol.32，p.692(1984)。含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以产生式I化合物本身而作为前药。这些前药优选口服给药，这是因为在多数情况下水解主要在消化酶的影响下发生。如果酯本身是具有活性的，或在水解发生在血液中的情况下，则可使用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及其它如青霉素和头孢菌素领域中所使用的众所周知的生理上可水解的酯。这些酯可通过本领域已知的常规技术来制备。前药的制备在本领域中是众所周知的且参见例如MedicinalChemistryPrinciplesandPractice，ed.F.D.King，TheRoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK，1994。本申请还提供同位素标记的本发明化合物，即其中所述原子中的一个或多个被该原子的同位素代替(例如C被13C或14C代替；及氢的同位素包括氚和氘)。这些化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物化合物与靶标蛋白质或受体结合的能力中作为标准品或试剂，或用于在体内或在体外对与生物受体结合的本发明化合物进行成像。本发明化合物在其制备后优选被分离和纯化以得到包含以重量计等于或大于98％优选99％的本发明化合物的组合物(“基本纯净”)，然后其如本申请所描述的那样来使用或配制。这些“基本纯净”的化合物在本申请中也被视为本发明的一部分。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受由反应混合物分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。优选的是，本发明化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下能分离到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的实例包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域公知的。本申请所用的缩写如下定义“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“con.”表示浓缩，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“MassSpec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。Me甲基；Et乙基；Pr丙基；i-Pr异丙基；Bu丁基；i-Bu异丁基；t-Bu叔丁基；Ph苯基；Bn苄基；AcOH乙酸；MeOH甲醇；EtOH乙醇；EtOAc乙酸乙酯；Et2O乙醚；i-PrOH或IPA异丙醇；HOAc乙酸；BOP试剂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；BBr3三溴化硼；Boc叔丁基氧基羰基；cDNA互补DNA；CH2Cl2二氯甲烷；CH3CN乙腈；ACN乙腈；DABCO1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；DCE1，2-二氯乙烷；DCM二氯甲烷；DCC二环己基碳二亚胺；DIEA或DIPEAN，N，-二异丙基乙胺；DME1，2-二甲氧基乙烷；DMF二甲基甲酰胺；DMAPN，N-二甲基氨基吡啶；DMSO二甲基亚砜；DPPA叠氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)；EDC(或EDC·HCl)或EDCI(或EDCI·HCl)或EDAC3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；EDTA乙二胺四乙酸；HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl盐酸；HEPES4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸；Hex己烷；HOBt或HOBT1-羟基苯并三唑一水合物；许尼希碱(Hunig’sbase)N，N-二异丙基乙胺；LAH氢化锂铝；LDA二异丙基氨基锂；LiHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；mCPBA或m-CPBA间氯过氧苯甲酸；NMMN-甲基吗啉；Pd/C钯/碳；PPA多磷酸；PS聚苯乙烯；PXPd2二[二叔丁基次亚膦酰氯-kP]二-间氯二氯二钯(bis[di-tert-butylphosphinouschloride-kP]di-m-chlorodichlorodipalladium)；PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；TEA三乙胺；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；TRIS三(羟基甲基)氨基甲烷；KOAc乙酸钾；K3PO4磷酸钾；MgSO4硫酸镁；NaCl氯化钠；NaH氢化钠；NaHCO3碳酸氢钠；NaOH氢氧化钠；Na2SO3亚硫酸钠；Na2SO4硫酸钠；NH3氨；NH4Cl氯化铵；NH4OH氢氧化铵；Ots对甲苯磺酸盐(酯)；PBr3三溴化磷；Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)；且(S，S)-EtDuPhosRh(I)(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷子基)苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)[(+)-1，2-bis((2S，5S)-2，5-diethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium(I)trifluoromethanesulfonate]。本发明化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。本发明化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下面所描述的那些方法。反应在适于所用试剂和原料并且适于所进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子上的官能性应该与所提出的转化相一致。这有时需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种流程方案的特定流程方案，从而得到所期望的本发明化合物。还应该理解的是，在本领域中当筹划任何合成途径时另一项主要考虑在于对用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智的选择。对于本领域技术人员，描述多种替换措施的权威说明为Greene和Wuts(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，Wiley-Interscience，3rdEdition，1999)。本发明的式1c肽化合物(其中L1为-(CH2)2CONH-、-CH＝CHCONH-、-C≡CCONH-、-OCH2CONH-或-S(O)pCH2CONH-)可如下得到如方案1A中所概述的那样，使用本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件来使合适取代的羧酸1a和胺中间体1b缩合。可用于使式1b胺和合适取代的羧酸偶联的试剂组合包括但不限于BOP试剂和三乙胺，EDC、HOBt和N-甲基吗啉，或HATU和许尼希碱(DIPEA)。适于该转化的溶剂包括但不限于四氢呋喃和二甲基甲酰胺。如方案1A中所示的式1b胺与源于式1a羧酸的合适取代的羧酰氯或混合酸酐的偶联可在诸如二氯甲烷或四氢呋喃那样的溶剂中在诸如三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾那样的碱的存在下进行。本领域技术人员应该理解的是，对酰胺键形成方法的选择可受到1a中基团A上取代基性质的影响，以及如果最终的R1和/或R2基团与方案1A中所示用于形成酰胺键的偶联方法不相容，则可能需要在合成的较后阶段向环A上引入最终的R1和/或R2基团。方案1AaBOP，TEA；bEDC，HOBT，NMM；cClCO2(iBu)，DIPEA，THF；d(i)(COCl)2/DMF或SOCl2(ii)DMAP，CH2Cl2.可选择地，如方案1B中所示，首先使酸1a与合适的氨基酯1d偶联，接着对酯1e进行脱保护，并使所得酸与合适官能化的胺1f偶联，得到式1c化合物。方案1BaBOP，TEA；bEDC，HOBT，NMM；cClCO2(iBu)，DIPEA，THF；d(i)(COCl)2/DMF或SOCl2(ii)DMAP，CH2Cl2.合适取代的羧酸1a(其中L为-(CH2)2-)可商购得到，或使用本领域技术人员已知的方法由方案2中所示的相应的溴化物、醇、醛或酯来制备。方案2可用于制备本发明酰胺化合物的具有式3a、3b、3c、3d、3e和3f的其它羧酸中间体可如方案3A和3B中所概述的那样来制备。方案3A方案3B用合适官能化的杂芳基醇、杂芳基溴化物和杂芳基碘化物代替方案3A和3B中的苯酚、溴代苯和碘代苯原料，这可提供可用于制备本发明化合物(其中A为杂芳基例如吡啶基、噻吩基、吲哚基或苯并噻唑基)的其它羧酸。可用于制备方案3A和3B中所示取代的苯基丙烯酸或苯基丙酸(其中一个R1为氯或甲基而另一个R1为四唑-1-基)的其它原料可如方案3C中所示通过在乙酸中用叠氮化钠和原甲酸三甲酯处理相应的苯胺而由相应的苯胺来制备。方案3CX＝Br，Cl，CHO或COOHX＝Br，Cl，CHO或COOHR1＝卤素或烷基R1＝卤素或烷基可用于制备本发明化合物(其中L1为-OCH2CONH-)的苯酚原料可如方案3D中所概述的那样通过对所需醛进行Bayer-Villger反应且随后进行温和水解来制备。方案3D所需式1b胺中间体的制备参见方案4。使用有机合成领域技术人员已知的用于形成酰胺键的各种方法来使经合适保护的氨基酸4a与式1f胺缩合。可按照Greene和Wuts所概述的方法(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，Wiley-Interscience，3rdEdition，1999)从所得酰胺产物中容易地除去氨基保护基以得到胺1b，其可按照上述方案1A来偶联以得到本发明化合物。方案4aBOP，TEA；bEDC，HOBT，NMM；cClCO2(iBu)，DIPEA，THF，-10℃；d(i)(COCl)2/DMF或SOCl2(ii)DMAP，CH2Cl2；ePOCl3，吡啶，-10℃.本发明的肽化合物(其中L1为-CH2NHCONH-)可如方案5中所概述的那样来制备。使合适官能化的胺中间体1b(如上制备)与合适取代的异氰酸酯5a在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中在碱如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾的存在下缩合，由此得到式5d脲。可选择地，本发明的式5d脲可如下制备使胺中间体1b与羰基二咪唑在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中缩合，接着在原位用合适取代的胺5b处理。本发明的式5d脲连化合物也可如下制备使胺中间体1b与氯甲酸对硝基苯酯在合适的碱如三乙胺的存在下缩合，接着所得氨基甲酸对硝基苯酯用合适取代的胺5b处理。方案5aA-CH2NCO(5a)，Et3N，THF；b(i)CDI，Et3N，THF，(ii)ACH2NH2(5b)；c.氯甲酸对硝基苯酯，Et3N，THF，5b.用于上述方案5的式5a异氰酸酯可商购得到，或通过用光气处理相应的胺5b而由相应的胺5b来容易地制备，或通过本领域已知的各种其它方法来容易地制备(参见例如H.Eckert&B.Forster，Angew.Chem.Int.Ed.1987，26，894、H.Knolker&T.Braxmeier，Synlett，1997，925和S.Porwanskietal.TetrahedronLett.2004，45，5027)。式5b胺也可商购得到，或由本领域技术人员按照包括但不限于方案6中所概述的那些方法由各种容易得到的原料如腈、醛、醇、卤化物、酸和酯来制备。方案6本发明的式7c肽化合物(其中L1为-NHNHCONH-)可如方案7中所概述的那样来如下相似地合成合适官能化的胺中间体1b用如上上述的氯甲酸对硝基苯酯处理，接着所得氨基甲酸对硝基苯酯7a用合适取代的式7b肼处理。方案7在方案7中用于制备本发明化合物的式7b肼试剂可商购得到，或可由有机合成领域技术人员按照其它方法来制备。例如，当A为芳基或杂芳基时，所需肼试剂可如下容易地得到如方案8中所示，对起始的芳基胺或杂芳基胺8a进行重氮化，然后所得重氮鎓盐用二氯化锡还原成相应的芳基肼8b。方案8使用与以上方案1A和1B中所述相似的方法按照方案9A或9B由合适取代的式9a胺来制备本发明化合物(其中L2为-CH2CH2NHCO-或-CH＝CHNHCO-)。方案9AaBOP，TEA；bEDC，HOBT，NMM；cClCO2(iBu)，DIPEA，THF，-10℃；d(i)(COCl)2/DMF或SOCl2(ii)DMAP，CH2Cl2.方案9BaBOP，TEA；bEDC，HOBT，NMM；cClCO2(iBu)，DIPEA，THF，-10℃；d(i)(COCl)2/DMF或SOCl2(ii)DMAP，CH2Cl2.方案9B中的苯乙基胺原料9a(其中L4为-(CH2)2-)可如方案10A中所示通过对相应的羧酸进行库尔修斯(Curtius)重排来容易地得到，所述羧酸的制备参见以上方案3A-D。方案10Aa)DPPA，TEA，t-BuOH，回流；b)TFA；c)草酰氯，NaN3加热，tBuOH.可选择地，苯乙基氨基衍生物可如下容易地得到如方案10B中所概述的那样，使相应的醛与硝基甲烷在乙酸铵和乙酸的存在下缩合，接着在THF中用硼烷还原。方案10Ba)CH3NO2，乙酸铵，乙酸；b)BH3-THF.用于上述肽偶联以得到本发明化合物的式M-NH2胺衍生物或与其相关的酸衍生物M-COOH可商购得到，或可由有机合成领域技术人员来容易地制备(向胺和羧酸的合成转化参见Larock“ComprehensiveOrganicTransformations”VCHpublishersISBN0-89573-710-8)。可用于合成本发明化合物的手性氨基酸衍生物1d和4a可商购得到，或可通过本领域已知的多种方法中的任意一种来制备。例如，如方案12中所示，式12c二脱氢氨基酸衍生物可如下还原以得到经经保护的式12d(S)-氨基酸使用Burk的改进方法(J.Am.Chem.Soc.，1991，113，8518)在手性催化剂诸如(S，S)-EtDuPhosRh(I)的存在下对式12c二脱氢氨基酸衍生物进行氢化。式12c二脱氢氨基酸衍生物可通过几种方法来制备，例如使用等人的改进方法(Synthesis，1989，414)来对具有式12a的芳基碘化物、芳基溴化物或三氟甲磺酸芳基酯和Boc二脱氢丙氨酸苄酯进行赫克(Heck)偶联。可选择地，经保护的式12c二脱氢氨基酸可如下制备使用改进的文献方法(Wang，etal.Tetrahedron，2002，58，3101)来对式12b醛与Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯进行Horner-Emmons型缩合。经保护的式12d氨基酸还可如下制备使用与O’Donnell等人(Tetrahedron，1999，55，6347)所述相似的方法在手性辛可尼定鎓(cinchonidinium)催化剂的存在下在合适的溶剂如二氯甲烷中使2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸甲酯与合适取代的苄基溴进行烷基化反应，接着进行温和的酸处理，并按照本领域技术人员已知的方法用Boc基团对氨基官能团进行再保护。对经保护的式12d氨基酯化合物进行的选择性脱保护可提供式1d氨基酯或N经保护的式4a氨基酸，它们可如以上方案中所概述的那样用于合成本发明的二肽化合物。杂芳基溴或杂芳基碘12a、杂芳基醛或烷基醛12b及杂芳基烷基溴或烷基溴12e可形成另外的手性氨基酸，其可用于合成本发明其它化合物。例如，任选取代的式12b吡唑甲醛可形成其中R11为任选取代的吡唑基甲基的本发明化合物。方案12应该理解的是，使用本领域已知的方法对通过上述方案1-12得到的化合物进行另外的脱保护步骤以及进一步的官能团处理，这可得到本发明其它化合物。本申请所述的本发明化合物可具有不对称中心。例如，下式(Ia)中的手性碳原子以S构型或R构型存在。例如但不限于此，式(I)化合物可具有以下两种立体异构构型异构体-1异构体-2它们可以共同地以及单独地作为本发明的一部分。在优选的立体异构实施方案中，本发明就式(Ia)而言提供异构体-1的立体异构构型或其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式。相似地，下式(IIa)中的手性碳原子以S构型或R构型存在。例如但不限于此，式(IIa)化合物可具有以下两种立体异构构型异构体-1异构体-2它们可以共同地以及单独地作为本发明的一部分。在优选的立体异构实施方案中，本发明就式(IIa)而言提供异构体-1的立体异构构型或其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式。在以下实验过程中，除非另有说明，溶液比例表示体积关系。NMR化学位移(δ)以百万分数(ppm)来报道。产物通过反相分析性HPLC来分析，所述HPLC在ShimadzuAnalyticalHPLC系统上进行，所述系统运行DiscoveryVP软件，并且使用方法APhenomenexLunaC18色谱柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，以4mL/分钟的流速用100％A至100％B的2、4或8分钟梯度液洗脱(A10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV220nm)；或方法BPhenomenexLunaC18色谱柱(4.6×50mm)，以4mL/分钟的流速用100％A至100％B的4分钟梯度液洗脱(A10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV220nm)；或方法CPhenomenexLunaC18色谱柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，以4mL/分钟的流速用100％A至100％B的2、4或8分钟梯度液洗脱(A10％甲醇，89.9％水，0.1％H3PO4；B10％水，89.9％甲醇，0.1％H3PO4；UV220nm)；或方法DWatersSunFireTM色谱柱(3.5μmC18，4.6×150mm)，以1mL/分钟的流速用10-100％溶剂B的梯度液洗脱10分钟，然后用100％溶剂B洗脱5分钟(A95％水，5％乙腈，0.05％TFA；B5％水，95％乙腈，0.05％TFA；UV254nm)。中间体和最终产物的纯化通过正相色谱或反相色谱来进行。正相色谱使用预装填的SiO2柱来进行，所述柱以己烷和乙酸乙酯的梯度液或二氯甲烷和甲醇的梯度液洗脱。反相制备性HPLC使用运行DiscoveryVP软件的Shimadzu制备性HPLC系统来进行，并且使用方法AYMCSunfire5μmC1830×100mm色谱柱，以40mL/分钟的流速用100％A至100％B的10分钟梯度液洗脱(A10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV220nm)；或方法BPhenomenexAXIALuna5μmC1830×75mm色谱柱，以40mL/分钟的流速用100％A至100％B的10分钟梯度液洗脱(A10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV220nm)；或方法CPhenomenexLuna5μmC1830×100mm色谱柱，以40mL/分钟的流速用100％A至100％B的10分钟梯度液洗脱(A10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV220nm)；或方法DPhenomenexLuna5μmC1830×100mm色谱柱，以40mL/分钟的流速用100％A至100％B的10分钟梯度液洗脱(A10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV220nm)。可选择地，反相制备性HPLC使用运行Star6.2色谱工作站软件的VarianProStar制备性HPLC系统来进行，并使用方法EDynamax10μmC1841.4×250mm色谱柱，以30mL/分钟的流速用10％B至100％B的30分钟梯度液洗脱(A98％水，2％乙腈，0.05％TFA；B98％乙腈，2％水，0.05％TFA；UV254nm)。使用与上述分析所用相同的色谱柱和条件在运行DiscoveryVP软件的ShimadzuHPLC系统及与其相连的运行MassLynx3.5版本软件的WatersZQ质谱仪上得到LCMS色谱图。IV.生物学尽管血液凝固对于调节生物体的止血是必需的，但在多种病理情况下也涉及血液凝固。在血栓形成中，血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环，这导致缺血及器官损伤。可选择地，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动且随后被截留在末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血栓形成所引起的疾病统称为血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏腔室中的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病、短暂性缺血发作及肺栓塞。另外，在与血液接触的人造表面(包括导管、支架及人造心脏瓣膜)上发生血栓形成。一些病症对发展出血栓形成的危险有所促进。例如血管壁的改变、血流的变化及血管腔隙组成(compositionofthevascularcompartment)的改变。将这些危险因素统称为魏尔啸三联征(HemostasisandThrombosis，BasicPrinciplesandClinicalPractice，page853，5thEdition，2006，editedbyColman，R.W.etal.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins)。通常，将抗血栓药给予因存在魏尔啸三联征中的一种或多种易患病危险因素而处于发展出血栓栓塞性疾病危险中的患者以预防闭塞性血栓的形成(一级预防(primaryprevention))。例如，在整形手术情况(例如髋部与膝部置换术(replacement))下，抗血栓药通常在手术程序前给药。抗血栓药抗衡以下情况所施加的促血栓形成刺激血管流动的改变(淤滞)、潜在的手术性血管壁损伤以及手术相关急性期响应所引起的血液组成变化。抗血栓药在一级预防中的用途的另一个实例为在处于发展出血栓形成性心血管疾病危险中的患者中给药阿司匹林(其为一种血小板活化抑制剂)。在此情况下熟知的危险因素包括年龄、男性、高血压、糖尿病、脂质改变及肥胖。抗血栓药的适应症也可以是最初血栓形成发作后的二级预防(secondaryprevention)。例如，向具有凝血因子V突变(也称为凝血因子VLeiden(factorVLeiden))及其它危险因素(例如怀孕)的患者给药抗凝血药以预防静脉血栓形成的再次发生。另一个实例为在具有急性心肌梗塞病史或急性冠状动脉综合征病史的患者中对心血管事件进行二级预防。在临床情况下，阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶)的组合可用于预防第二次血栓形成事件。抗血栓药也在病症已经开始后给药以治疗所述病症(即通过抑制其发展)。例如，患有深静脉血栓形成的患者用抗凝血药(即肝素、华法林(warfarin)或LMWH)进行治疗以预防静脉闭塞的进一步发展。随时间过去这些药物也导致所述病症的消退，这是因为促血栓形成因素和抗凝血药/促纤维蛋白溶解途径之间的平衡以有利于后者的方式发生变化。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷对患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者进行治疗以预防血管闭塞的进一步发展以及最后导致血栓形成性闭塞的消退。因此，抗血栓药广泛用于对血栓栓塞性病症进行一级预防和二级预防(即预防或降低危险)以及对已经存在的血栓形成过程进行治疗。抑制血液凝固的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.etal.Blood2005，105，453-463)。血凝固开始的选择性途径是在血液暴露于人工表面(例如血液透析期间，“带泵”心血管外科，脉管移植物，细菌性脓毒症)时于细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA及细胞外基质上进行的。该方法也称作表面接触活化。因子XII的表面吸附导致因子XII分子中构象发生变化，由此促进蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa和因子XIIf)的活化。因子XIIa(或XIIf)具有很多靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶和因子XI。活性血浆激肽释放酶还活化因子XII，导致表面接触活化的扩增。可选择地，丝氨酸蛋白酶脯氨酰羧基肽酶可活化多蛋白复合体中与高分子量激肽原复合的血浆激肽释放酶，所述多蛋白复合体形成在细胞和基质的表面(Shariat-Madaretal.Blood2006，108，192-199)。表面接触活化是一种部分负责血栓形成和炎症调节的表面介导过程，并且至少部分地受溶解纤维蛋白的-、补体-、激肽原/激肽-以及其它体液和细胞途径的介导(参见，Coleman，R.ContactActivationPathway，pages103-122inhaemostasisandThrombosis，LippincottWilliams&Wilkins2001；SchmaierA.H.ContactActivation，pages105-128inThrombosisandHemorrhage，1998)。血栓栓塞性疾病的表面接触活化系统的生物学关联性得到因子XII缺陷大鼠的表型的支持。更具体地，因子XII缺陷大鼠在几个血栓形成模型以及中风模型中阻滞血栓性血管闭塞，而且表型的XII缺陷大鼠等同于XI缺陷大鼠(Renneetal.J.Exp.Medicine2005，202，271-281；Kleinschmitzetal.J.Exp.lMedicine，2006，203，513-518)。因子XI位于因子XIIa的下游并与等同的表型XII和XI缺陷大鼠结合的事实暗示，表面接触活化系统可能在因子XI的体内活化中起主要作用。因子XI是类胰岛素丝氨酸蛋白酶的酶原并且以较低的浓度存在于血浆中。在内部的R369-I370键的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者包含典型的类胰岛素催化三联征(H413、D464和S557)。据信，因子XI通过凝血酶的活化发生在荷负电的表面，最可能发生在活化的血小板的表面。血小板包含对活化的因子XI具有高亲合性(0.8nM)特异位点(130-500/血小板)。活化之后，凝血因子XIa保持表面结合并识别因子IX作为它的标准大分子基质(Galiani，D.TrendsCardiovasc.Med.2000，10，198-204)。除上述的反馈活化机制之外，凝血酶活化凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)-血浆羧基肽酶，其断裂纤维蛋白上的C-端赖氨酸和精氨酸残基，同时依靠纤维蛋白溶酶原活化作用降低纤维蛋白增强组织型纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)的能力。当FXIa的抗体存在时，血块溶解会更迅速地发生，而与血浆TAFI浓度无关(Bouma，B.N.etal.Thromb.Res.2001，101，329-354)。因此，预期凝血因子XIa的抑制剂是抗凝血剂和profibrinolytic。靶向因子XI的抗血栓栓子作用的进一步证据得自因子XI缺陷的大鼠。已经证实，完全的fXI缺陷阻止大鼠发生氯化铁(FeCl3)-诱导的颈动脉血栓形成(Rosenetal.ThrombHaemost2002，87，774-77；Wangetal.，JThrombHaemost2005，3，695-702)。此外，因子XI缺陷拯救围产期致命性表型的完全蛋白C缺陷(Chanetal.，Amer.J.Pathology2001，158，469-479)。而且，狒狒对人因子XI的可交叉反应的功能阻抑抗体防止狒狒的动脉-静脉旁路血栓形成(Gruberetal.，Blood2003，102，953-955)。凝血因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓形成效果的证据还记载在公开出版的美国专利申请US20040180855A1中。总之，这些研究暗示靶向因子XI会降低血栓形成和血栓栓塞性疾病的倾向。遗传证据表明，因子XI不是正常的体内稳态所需，这暗示因子XI机制具有比竞争性抗血栓形成机制更优异的安全模式。与血友病A(因子VIII缺陷)或血友病B(因子IX缺陷)不同，导致因子XI缺陷(血友病C)的因子XI基因的突变仅导致温和至适中的主要以手术后或创伤后为特征的出血体质，但很少导致自发性出血。手术后出血大部分发生在具有高浓度内生性溶解纤维蛋白活性的组织(例如口腔和泌尿生殖系统)中。大多数这些情况是通过aPTT(内源性系统)的术前延长偶然确定的，而没有任何在先的出血史。XIa在抗凝血治疗中抑制安全性的提高还得到下列事实的支持，即因子XI人工破坏特定基因鼠无可检测到的因子XI蛋白，发育正常，且具有正常的寿命。尚无自发性出血的证据。在基因剂量依赖的方式中延长aPTT(内源性系统)。令人感兴趣的是，即使在剧烈刺激凝血系统(尾横切面)之后，出血时间也未显著地延长，相比于野生型和杂合的同窝出生者(Gailani，D.FrontiersinBioscience2001，6，201-207；Gailani，D.etal.BloodCoagulationandFibrinolysis1997，8，134-144)。总之，这些观察结果暗示，应当很好地容忍凝血因子XIa的高抑制水平。这与使用其它凝血因子(不包括因子XII)的基因靶向实验大不相同。因子XI的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成复合物来确定。50位心肌梗塞(AMI)患者的研究中，约25％的患者具有高于复合物ELISA正常范围上限的数值。该研究可以视作这样的证据，即至少在AMI患者的亚群中，因子XI活化促成凝血酶的形成(Minnema，M.C.etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，20，2489-2493)。第二个研究在与α1抗胰蛋白酶的复合物中在冠状动脉硬化的程度与凝血因子XIa之间建立了正相关的关系(Murakami，T.etal.ArteriosclerThrombVascBiol1995，15，1107-1113.)。在另一个研究中，百分位数第九十个患者以上的因子XI水平与2.2倍的静脉血栓形成危险相关联(Meijers，J.C.M.etal.N.Engl.J.Med.2000，342，696-701)。血浆激肽释放酶是类胰岛素丝氨酸蛋白酶的酶原，且在血浆中的含量为35-50μg/mL。其基因结构与因子XI的类似。总体上，血浆激肽释放酶的氨基酸序列具有58％与因子XI的同源性。因子XIIa在内部I389-R390键处的蛋白水解活化产生重链(371个氨基酸s)和轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与包括α2巨球蛋白和C1-抑制剂在内的蛋白酶抑制剂反应。令人感兴趣的是，肝素在高分子量激肽原(HMWK)存在下通过抗凝血酶III显著地加速血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多数血浆激肽释放酶循环在与HMWK的复合物中。血浆激肽释放酶切断HMWK以释放缓激肽。缓激肽释放导致血管渗透性和血管舒张的增加(参见，Coleman，R.ContactActivationPathway，pages103-122inHemostasisandThrombosis，LippincottWilliams&Wilkins2001；SchmaierA.H.ContactActivation，pages105-128inThrombosisandHemorrhage，1998)。也优选的是，发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比在体外凝血测定中具有改进活性的新化合物，所述体外凝血测定诸如活化部分促凝血酶原激酶时间(activatedpartialthromboplastintime，aPTT)或凝血酶原时间(PT)测定。(对aPTT和PT测定的描述请参见Goodnight，S.H.；Hathaway，W.E.ScreeningTestsofHemostasis.DisordersofThrombosisandHemostasisaclinicalguide，2ndedition，McGraw-HillNewYork，2001pp.41-51)。更需要和更可取的是发现在一个或多个下列范畴中比已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂化合物更有利、特性更高的化合物，下列范畴仅是示例性的而非限制性的(a)药物动力学特性，包括口服生物使用度、半衰期及清除率；(b)药物特性；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特征的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素，包括与其它生物靶标相比的选择性；以及(h)改进制造成本或可行性的因素，这些特征以实例的形式给出且不是限制性的。临床前的研究证实，小分子凝血因子XIa抑制剂在兔和鼠的动脉血栓形成模型中在保持止血的剂量下具有显著的抗血栓形成作用(WongP.C.etal.AmericanHeartAssociationScientificSessions，November12-15，2006，Abstract6118；Schumacher，W.etal.JournalofThrombosisandHaemostasis2005；Volume3，Supplement1P1228；Schumacher，W.A.etal。EuropeanJournalofPharmacology，inpress)。而且，还在观测到，通过特异性XIa抑制剂的体外aPTT延长是我们的血栓形成模型中良好的功效预测器。因此，可以使用体外aPTT试验作为体内功效的代替。本申请所用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。本申请所用的“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人类的病症进行治疗，并且包括(a)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(b)缓解所述病症，即导致所述病症的消退。本申请所用的“预防”或“防止”涵盖对哺乳动物特别是人类的亚临床病症进行预防性治疗，其目的在于降低临床病症发生的可能性。基于与一般群体相比已知可增加患上临床病症危险的因素来选择接受预防性治疗的患者。“预防”疗法可分成(a)一级预防与(b)二级预防。一级预防被定义为对尚未呈现临床病症的患者进行治疗，而二级预防被定义为防止相同或类似临床病症的第二次发生。本申请所用的“危险降低”涵盖可降低发展出临床病症的发生率的疗法。因此，一级预防疗法与二级预防疗法为危险降低的实例。″治疗有效量″旨在包括单独或组合给药时有效地抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本文所列病症的本发明化合物的量。当组合应用时，该术语是指带来预防或治疗效果的活性成分的组合量，无论其是组合给药、顺序给药还是同时给药。本申请所使用的术语“血栓形成”指血栓的形成或存在；在血管中的凝固，其可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请所使用的术语“栓塞”指由凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述凝块或异物被血流带到其沉积位点。本申请所使用的术语“血栓栓塞”指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流从初始位置携带起来而堵塞另一条血管。术语“血栓栓塞性病症”为“血栓形成”与“栓塞”病症(参见上文定义)。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症(或症状)”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”也包括选自但不限于以下的具体病症不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。所述医疗植入物或装置包括但不限于修复性瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器(shunt)、血管通路端口及血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成及肺栓塞。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动及静脉血栓形成。本申请所使用的术语“中风”指由颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。应该注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty)期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括但不限于以下的疾病所引起动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用及妊娠并发症。血栓栓塞性病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关。关于动脉粥样硬化的危险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质障碍(lipiddisorder)及糖尿病。关于动脉粥样硬化的危险因素同时也是关于动脉粥样硬化并发症即血栓栓塞性病症的危险因素。相似地，动脉纤维性颤动(arterialfibrillation)通常与血栓栓塞性病症相关。关于动脉纤维性颤动与后续血栓栓塞性病症的危险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和多种杂项心脏异常以及甲状腺毒症。糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。关于较常见2型糖尿病的危险因素包括但不限于家族病史、肥胖、身体不活动、人种/种族、先前降低的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量试验、妊娠性糖尿病的病史或分娩“巨大儿”的病史、高血压、低HDL胆固醇及多囊性卵巢综合征。关于先天性血栓形成倾向的危险因素包括凝血因子中功能突变的增加或抗凝血途径或纤维蛋白溶解途径中功能突变的缺失。已将血栓形成与多种肿瘤类型关联起来，这些肿瘤类型例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠噁性肿瘤及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究指出，患有血栓形成的患者中癌症的频率反映了一般群体中特定癌症类型的频率(Levitan，N.etalMedicine(Baltimore)1999，78(5)285-291；LevineM.etal.NEnglJMed1996，334(11)677-681；和Blom，J.W.etalJAMA2005，293(6)715-722.)。因此，在男性中与血栓形成相关的最常见癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌及肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌及肺癌。静脉血栓栓塞(VTE)在癌症患者中的发现率是显著的。VTE在不同肿瘤类型间的不同发现率极有可能与患者群体的选择相关。处于血栓形成危险中的癌症患者可能具有任何或所有下列危险因素(i)癌症的阶段(即转移的存在)，(ii)中央静脉导管(centralveincatheter)的存在，(iii)手术与抗癌疗法(包括化学疗法)，及(iv)激素与抗血管生成药。因此，向患有进行性肿瘤的患者给药肝素或低分子量肝素以预防血栓栓塞性病症是常见的临床实践。FDA已批准多种低分子量肝素制剂用于这些适应征。当考虑在医疗癌症患者中预防VTE时有三种主要临床情况(i)患者长时间卧床不起；(ii)能行动的患者正接受化学疗法或放射疗法；以及(iii)患者带有留置中央静脉导管。未分级肝素(UFH)与低分子量肝素(LMWH)在接受手术的癌症患者中是有效的抗血栓药(Mismetti，P.etal.BritishJournalofSurgery2001，88913-930)。A.体外测定可分别使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶及合适的合成底物来确定本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶抑制剂的有效性。在不存在及存在本发明化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色底物或荧光底物的速率。底物的水解导致对硝基苯胺(pNA)的释放，其以分光光度法通过测量405nm处吸光度的增加来监测；或底物的水解导致氨基甲基香豆素(AMC)的释放，其以荧光光度法通过在380nm处激发然后测量460nm处发射的增加来监测。在抑制剂的存在下吸光度变化率或荧光度变化率的降低表明对酶的抑制。上述方法是本领域技术人员已知的。将此测定的结果表示为抑制常数Ki。在pH为7.4的含有145mMNaCl、5mMKCl及0.1％PEG8000(聚乙二醇；JTBaker或FisherScientific)的50mMHEPES缓冲液中测定凝血因子XIa。使用最终浓度为75-200pM的纯化人凝血因子XIa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix或AnaSpec)来进行测定。在pH为7.5的含有0.1％PEG8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05MHEPES缓冲液中测定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为1-5nM的纯化人凝血因子VIIa(HaematologicTechnologies)或重组人凝血因子VIIa(NovoNordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)来进行测定。在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0001M来匹卢定(Refludan)(Berlex)、0.05MTRIS碱及0.5％PEG8000中测定凝血因子IXa。在人凝血因子IXa的商购制剂中加入来匹卢定以抑制少量的凝血酶。使用最终测定浓度为20-100nM的纯化人凝血因子IXa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或PefafluorIXa3688(H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC；CenterChem)来进行测定。在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。在pH为7.4的含有145mMNaCl、5mMKCl及0.1％PEG8000的50mMHEPES缓冲液中测定凝血因子XIIa。使用最终浓度为4nM的纯化人凝血因子XIIa(AmericanDiagnostica)及浓度为0.00015M的合成底物Spectrozyme#312(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；AmericanDiagnostica)来进行测定。在pH为7.5的含有0.1-0.2M氯化钠和0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定血浆激肽释放酶。使用最终测定浓度为200pM的纯化人激肽释放酶(EnzymeResearchLaboratories)及浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。用于计算Ki的Km值为0.00005-0.00007M。在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的纯化人α凝血酶(HaematologicTechnologies或EnzymeResearchLaboratories)及浓度为0.0002-0.00026M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。使用利-伯二氏(LineweaverandBurk)法在25℃确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelisconstant)即Km。Ki值通过在抑制剂的存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)，然后测量速度(吸光度变化或荧光度变化与时间的比值)。使用以下关系式来计算Ki值(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))，其用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及Ki＝IC50/(1+S/Km)，其用于竞争性抑制剂；其中vo为对照在不存在抑制剂情况下的速度；vs为在存在抑制剂情况下的速度；I为抑制剂的浓度；A为保留的最小活性(通常锁定为零)；B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；n为希尔系数(Hillcoefficient)即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量；IC50为在测定条件下产生50％抑制作用的抑制剂浓度；Ki为酶-抑制剂复合物的解离常数；S为底物的浓度；且Km为对底物的米氏常数。化合物的选择性可通过对给定蛋白酶的Ki值与对所关注蛋白酶的Ki值的比值来评估(即相对于蛋白酶P对FXIa的选择性＝对蛋白酶P的Ki/对FXIa的Ki)。认为选择性比值大于20的化合物具有选择性。选择性比值大于100的化合物是优选的，且选择性比值大于500的化合物是更优选的。本发明化合物作为凝血抑制剂的有效性可使用标准的或修改的凝血检测来确定。在抑制剂的存在下血浆凝固时间的增加为抗凝血作用的指标。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。此测定的结果可表达为IC1.5×或IC2×，其分别为凝固时间增加50％或100％所需抑制剂浓度。IC1.5×或IC2×如下确定对相对凝固时间对抑制剂浓度图(使用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度)进行线性插值法(linearinterpolation)。凝固时间使用枸橼酸化的正常人血浆以及得自多种实验室动物物种(例如大鼠或兔)的血浆来确定。以10mMDMSO储备溶液开始，将化合物稀释到血浆中。DMSO的最最终浓度低于2％。血浆凝固测定在自动凝血分析仪(Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中进行。相似地，可基于用本发明化合物给药的实验室动物物种或人类来确定凝固时间。活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)使用防御素(Alexin)(TrinityBiotech，Ireland)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将防御素(0.05毫升)加到血浆中，并再孵育2至5分钟。将氯化钙(25mM，0.05毫升)加到反应混合物中以引发凝血。凝固时间为自加入氯化钙时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。凝血酶原时间(PT)使用促凝血酶原激酶(ThromboplastinCPlus，Dade-Behring，Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将促凝血酶原激酶(0.1毫升)加到血浆中以引发凝血。凝固时间为自加入促凝血酶原激酶时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。B.体内测定本发明化合物作为抗血栓药的有效性可使用相关的体内血栓形成模型来确定，所述体内血栓形成模型包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型(InVivoElectrically-inducedCarotidArteryThrombosisModel)和体内兔动静脉分流血栓形成模型(InVivoRabbitArterio-venousShuntThrombosisModel)。a.体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型Wong等人(JPharmacolExpTher2000，295，212-218)所描述的兔ECAT模型可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于分离的颈动脉区段上以监测血流量。可在血栓形成开始之前或之后给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。在血栓形成开始前进行的药物处置用于对试验药物预防血栓形成与降低血栓形成危险的能力进行建模，而在开始后进行的给药用于对治疗已有血栓形成疾病的能力进行建模。使用外部不锈钢双极电极以4mA对颈动脉进行电刺激，历时3分钟，由此诱发血栓形成。连续测量颈动脉血流量，历时90分钟，以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形规则来计算历时90分钟的总颈动脉血流量。然后通过将历时90分钟的总颈动脉血流量换算成占总对照颈动脉血流量的百分数来确定历时90分钟的平均颈动脉流量，所述总对照颈动脉血流量为在对照血流已连续保持90分钟情况下的结果。通过非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)来估计化合物的ED50(将历时90分钟的平均颈动脉血流量提高至对照的50％的剂量)。b.体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型Wong等人(Wong，P.C.etal.JPharmacolExpTher2000，292，351-357)所描述的兔AV分流模型可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插入导管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段导管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还包含8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉经AV分流器流到股静脉中。流动的血液与丝线接触，这诱发了明显血栓的形成。40分钟后，将分流器切断并称重被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器前给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分数。通过非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)来估计ID50值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。这些化合物的抗炎效果可以在使用C1-酯酶抑制剂缺陷鼠的伊文思蓝(EvansBlue)染料渗出试验中得到证实。在该模型中，令大鼠服用本发明化合物，通过尾静脉注入伊文思蓝染料，并通过分光光度法测定蓝色染料自组织提取物中的渗出。可以在体外灌注系统中或通过较大哺乳动物(包括狗和狒狒)的带泵外科手术狒狒，试验本发明化合物减轻或阻止全身炎性反应综合症的能力，例如在带泵心血管操作过程中进行观测。评价本发明化合物的优点的示值读数(Read-out)包括例如血小板消耗的降低，血小板/白血细胞复合物的降低，血浆中中性白细胞弹性蛋白酶水平的降低，补体因子活化的降低，以及接触活化蛋白(血浆激肽释放酶、因子XII、因子XI、高分子量激肽原，C1-酯酶抑制剂)的活化和/或消耗的降低。本发明化合物还可用作其它丝氨酸蛋白酶，显著的人凝血酶，人血浆激肽释放酶和人纤维蛋白溶酶的抑制剂。由于它们的抑制作用，这些化合物表明其通过上述种类的酶的催化可以用于预防或治疗生理反应，包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调节核炎症及创伤愈合。具体地，该化合物具有作为药物的实用性，所述药物用于治疗因前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性的提高而导致的疾病如心肌梗塞，并且在诊断及其它商业用途的血液到血浆的处理中用作抗凝血剂的试剂。V.药物组合物、制剂及组合本发明化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(每种剂型包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内的形式来给药，所有给药形式都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体按照所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。术语“药物组合物”意指包含本发明化合物及至少一种其它可药用载体的组合物。“可药用载体”指本领域通常所接受的用于将生物活性剂递送给动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的特性。按照本领域技术人员所能考虑到的多种因素来配制可药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和特性、含有所述药物的组合物所要给药的对象、所述组合物的预定给药途径及所靶向的治疗适应症。可药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，上述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域技术人员众所周知的各种原因(例如活性剂、粘合剂等的稳定性)而将上述其它成分包括在制剂中。合适的可药用载体及选择它们时所涉及的因素记载在各种容易得到的资料中，例如Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEdition，1990。当然，本发明化合物的给药方案可基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；以及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症进展所需药物有效量并开具处方。按照一般指导，当将各活性成分用于所指定的作用时，各活性成分的每日口服剂量的范围可以是约0.001至约1000mg/kg体重，优选为约0.01至约100mg/kg体重/天，并且最优选为约0.1至约20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围可以是约0.001至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可按单次的每日剂量来给药，或总的每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。本发明化合物也可通过非经肠给药(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续给予或间歇给予。此外，可开发用于肌内递送与皮下递送的制剂，其确保活性药物成份的梯度释放。本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式来给药，或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，剂量给予在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。所述化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体按照预定的给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)来合适地选择并与常规的药学实践相一致。例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，所述活性药物组分可与口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体诸如为乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体诸如为乙醇、甘油、水等。而且，当期望或需要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。本发明化合物也可按脂质体递送系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物组合。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺-苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物组合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，所述活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95％重量的量存在。明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品，以在数小时内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的，以掩饰任何不愉快的味道并使片剂与空气隔离，或压制片可以是肠溶衣的，以在胃肠道中选择性地崩解。口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以提高患者的接受性。通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的合适载体。注射给药的溶液剂优选包含活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合是合适的稳定剂。也可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。合适的药物载体请参见本领域的标准参考文献即Mack出版公司的Remington，sPharmaceuticalSciences。如果本发明化合物与其它抗凝血药联用，那么每日剂量可例如为每公斤患者体重约0.1至约100毫克的本发明化合物和约0.1至约100毫克的第二抗凝血药。对于片剂剂型，本发明化合物通常可按约5至约100毫克/剂量单位的量存在，并且第二抗凝血药可按约1至约50毫克/剂量单位的量存在。如果本发明化合物与抗血小板药联用，那么按照一般指导，每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.01至约25毫克的本发明化合物和约50至约150毫克的抗血小板药，优选为约0.1至约1毫克的本发明化合物和约1至约3毫克的抗血小板药。如果本发明化合物与血栓溶解药联用，那么每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.1至约1毫克的本发明化合物，并且就血栓溶解药而言，当与本发明化合物联用时，可使血栓溶解药单独给药时的通常剂量降低约50-80％。特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。为此，当本发明化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，对它们进行配制，使得尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一在胃中不释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可另外包覆有肠溶衣，使得所述组分的释放仅发生在肠中。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它合适材料，以将各活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外的屏障，以阻隔与其它组分的相互作用。按照本发明所公开的内容，本领域技术人员容易明了这些及其它减小本发明组合产品中各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含额外治疗剂(或多种额外治疗剂)，所述额外治疗剂选自钾通道开放药、钾通道阻断药、钙通道阻断药、钠氢交换抑制药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血药、抗血栓药、促溶栓药(prothrombolyticagent)、血纤维蛋白原拮抗药、利尿药、抗高血压药、ATP酶抑制药、盐皮质激素受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化药、血管生成调节药、抗骨质疏松药、激素代替治疗药、激素受体调节药、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡及胃食道返流病药、生长激素药及/或生长激素促分泌药、甲状腺模拟药、抗感染药、抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药、胆固醇/脂质降低药和脂质分布治疗药及模拟缺血预处理及/或心肌顿抑的药物或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)抗心律不齐药、抗高血压药、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、血纤维蛋白溶解药、钙通道阻断药、钾通道阻断药、胆固醇/脂质降低药或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、改性组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外治疗剂为选自以下的抗高血压药ACE抑制药、AT-1受体拮抗药、β-肾上腺素能受体拮抗药、ETA受体拮抗药、双重ETA/AT-1受体拮抗药、肾素抑制药(alliskerin)及血管肽酶抑制药；选自IKur抑制药的抗心律不齐药；选自以下的抗凝血药凝血酶抑制药、抗凝血酶-III活化药、肝素辅因子II活化药、其它凝血凝血因子XIa抑制药、其它激肽释放酶抑制药、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)拮抗药、凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制药、凝血因子VIIa抑制药、凝血因子IXa抑制药及凝血因子Xa抑制药；或选自以下的抗血小板药GPIIb/IIIa阻断药、GPIb/IX阻断药、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗药、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗药、前列腺素E2受体EP3拮抗药、胶原受体拮抗药、磷酸二酯酶-III抑制药、P2Y1受体拮抗药、P2Y12拮抗药、血栓素受体拮抗药、环加氧酶-1抑制药及阿司匹林或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外治疗剂(或多种额外治疗剂)为抗血小板药或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外治疗剂为抗血小板药氯吡格雷。本发明化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。“联合给药”或“联合治疗”的意思是将本发明化合物与一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序先后给药。因此，各组分可分开给药但时间上足够接近，以提供所期望的疗效。可与本发明化合物联用的化合物包括但不限于抗凝血药、抗凝血酶药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药、降血脂药、抗高血压药及抗缺血药。可与本发明化合物联用的其它抗凝血药(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何商购低分子量肝素例如LOVANOXTM)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如ArixtraTM、阿匹西班(apixaban)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970中所披露的那些抑制剂)、凝血凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。本申请所用的术语“抗血小板药”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能(例如通过抑制血小板的聚集、血小板的附着或血小板颗粒内容物的分泌)的药物。这些药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸盐、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及它们的可药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑)及PDE-V抑制剂(诸如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及它们的可药用盐或前药。在存在或不存在阿斯匹林的情况下，适于与本发明化合物联用的抗血小板药的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，而P2Y12是甚至更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)和AZD-6140、坎格雷洛(cangrelor)及它们的可药用盐或前药。噻氯匹定及氯吡格雷也是优选的化合物，这是因为已知它们在使用时对胃肠道较阿斯匹林温和。氯吡格雷是甚至更优选的药物。优选的实例为本发明化合物、阿司匹林及另一种抗血小板药的三联组合。所述抗血小板药优选为氯吡格雷(clopidogrel)或普拉格雷(prasugrel)，更优选为氯吡格雷(clopidogrel)。本申请所用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药)”指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种凝血酶所介导的过程，如凝血酶所介导的血小板活化(所述活化例如为血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的，并且本发明意图将这些抑制剂与本发明化合物联用。上述抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837和WO98/37075和WO02/044145中所公开的那些物质及它们的可药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫类似物的C末端α-氨基硼酸衍生物。本申请所用的术语“水蛭素”包括水蛭素的合适衍生物或类似物，这里所指的是二价水蛭素如二硫酸水蛭素。本申请所用的术语“血栓溶解药(或纤维蛋白溶解药)(或溶栓药或纤溶药)”指溶解血凝块(血栓)的药物。上述药物包括组织纤维蛋白溶酶原活化剂(天然或重组的TPA)及其改良形式、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂及茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括它们的可药用盐或前药。本申请所用的术语“复合纤溶酶链激酶”指茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如在欧洲专利申请028,489中所描述，在此将其所公开的内容引入本申请作为参考。本申请所用的术语“尿激酶”指双链尿激酶和单链尿激酶，后者在本申请中也称为尿激酶原。适于与本发明化合物联用的降胆固醇/脂质药和脂质分布疗法包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvsatatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀类)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、烟酸或其衍生物(例如)、GPR109B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))、及其它过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有用于调节PPARα、PPARγ及PPARδ各种组合活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或Niemann-PickC1样转运子抑制剂(例如也依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧化酶抑制剂或它们的混合物、酰基辅酶A胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运抑制剂(apicalsodiumco-dependentbileacidtransportinhibitor))、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、肝脏X受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇(stanol)和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如人造黄油中使用的二氢谷甾醇酯)、内皮脂肪酶(endotheliallipase)抑制剂及HDL功能模拟物(所述模拟物活化胆固醇的逆行转运(reversecholesteroltransport))(例如脱辅基脂蛋白AI衍生物或脱辅基脂蛋白AI肽模拟物)。本发明化合物还可用作标准化合物或参考化合物，例如在涉及抑制凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按商用试剂盒的形式来提供，例如用于在涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药物研究中使用。例如，本发明化合物可用作测定中的参考，以将其已知的活性与活性未知的化合物进行比较。这可使实验人员确保测定正确地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本发明化合物来测试所述测定或方案的有效性。本发明化合物也可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断性测定中。例如，凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在可通过以下方法来确定将相关发色底物(例如凝血凝血因子XIa的底物为S2366)加到一系列含有试验样品及任选含有一种本发明化合物的溶液中。若在含有试验样品的溶液中观察到pNA的产生，但在本发明化合物的存在下没有观察到pNA的产生，则可断定存在凝血凝血因子XIa。极具效力和选择性的本发明化合物即对靶标蛋白酶的Ki值低于或等于0.001μM而对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的那些本发明化合物也可用于涉及对血清样品中的凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶进行定量的诊断性测定中。例如，血清样品中凝血因子VIIa的量可如下来确定在相关发色底物即S2366的存在下，用本发明的具有效力和选择性的凝血因子VIIa抑制剂对蛋白酶活性进行仔细的滴定。本发明还包括制品。本申请所用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包含(a)第一容器；(b)放置在第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明化合物或其可药用盐形式；以及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症(如前面所定义)。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前面所定义)来治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。所述制品还可包含(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器内，而组分(c)放置在第二容器内或第二容器外。放置在第一容器内和放置在第二容器内是指各容器容纳所述组分于其边界内。第一容器是用于容纳药物组合物的容器。所述容器可用于制造、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(如用于乳膏制剂的管)或用于制造、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋(sack)。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧，或包装说明书可置于第二容器内而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。或，将包装说明书置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，优选的是包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。或，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。包装说明书是记载与置于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理所述制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品监督管理局)来确定。优选地，包装说明书明确地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(如印刷或涂布的信息)的可印刷材料(如纸张、塑料、纸板、箔、背面涂胶的纸张或塑料等)。通过以下有关示范性实施方案的描述，本发明的其它特征可变得显而易见，给出这些示范性实施方案用于解释本发明而非意在限制本发明。实施例已使用本申请所述的方法制备、分离和表征了以下实施例。以下实施例显示了本发明的部分范围而非意在限制本发明的范围。中间体1(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸中间体1A.(E)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烯酸甲酯将Boc-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸甲酯(1.620g，5.45mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中并在室温和氮气下搅拌。向该溶液中加入DBU(0.753mL，4.99mmol)并将混合物搅拌10分钟，接着历时15-20分钟滴加1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.5g，4.54mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液。继续在室温搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去溶剂并将剩余物吸收在CH2Cl2/EtOAc的混合物中，用5％枸橼酸和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将剩余物溶解于二氯甲烷中并加载于120g硅胶柱上，其用0-60％EtOAc/己烷的30分钟梯度液洗脱，得到所述烯烃产物(0.95g，74.4％)，其为稠厚粘性油状物。MSm/z226.1[M+H-叔丁基]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.49(1H，s)，7.32(1H，d，J＝2.2Hz)，6.50(1H，s)，6.28(1H，d，J＝2.2Hz)，3.94(3H，s)，3.84(3H，s)，1.48(9H，s)ppm。中间体1B.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酸甲基酯将中间体1A(0.95g，3.38mmol)溶解于MeOH(15mL)中并转移至250mL氢化烧瓶中。将溶液排空并用氮气吹洗三次，然后加入(S，S)-EtDuPhosRh(I)(0.1g，0.138mmol)。将烧瓶与氢化歧管相连，排空内容物，用氮气吹洗三次，然后将反应混合物在室温和45-50psiH2下搅拌3-3.5小时。如上所述加入另外的20mg催化剂并将反应混合物在室温和55psiH2下搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去甲醇，将粗产物溶解于二氯甲烷中，并加载于80g硅胶柱上，其用0％至60％EtOAc/己烷的20分钟梯度液洗脱，得到中间体1B(0.928g，97％)，其为白色油状物。MSm/z228.2[M+H-叔丁基]+。1HNMR(500MHz，CHCl3)δ7.24(1H，d，J＝2.2Hz)，6.00(1H，d，J＝2.2Hz)，5.43(1H，d，J＝8.2Hz)，4.52-4.62(1H，m)，3.84(3H，s)，3.72(3H，s)，2.99-3.21(2H，m)，1.43(9H，s)ppm。中间体1将中间体1B(0.92g，3.25mmol)溶解于THF(20mL)和1M氢氧化锂(5.0mL，5.00mmol)中并加入少量MeOH。将所得反应混合物在室温和氮气下搅拌3天。反应混合物用少量水稀释以溶解少量固体并在旋转蒸发器上除去THF。反应混合物用5％枸橼酸溶液稀释以使pH降低成＜5，然后用EtOAc(2×)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到中间体1(0.79g，90％)，其为白色结晶固体。MSm/z214.1[M+H-叔丁基]+；170.2[M+H-Boc]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，6.10(1H，d，J＝2.2Hz)，5.49(1H，d，J＝6.6Hz)，4.55(1H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，3.23-3.36(1H，m)，3.10-3.24(1H，m)，1.46(9H，s)ppm。中间体2(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酸标题化合物按照就中间体1所述的方法由1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛来制备。MSm/z284.1[M+H]+；228.1[M+H-叔丁基]+。中间体3(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸标题化合物按照就中间体1所述的方法由1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛来制备。284.2[M+H]+；228.1[M+H-叔丁基]+。中间体4(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙酸标题化合物按照就中间体1所述的方法由1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醛来制备。MSm/z284.3[M+H]+；228.2[M+H-叔丁基]+。中间体5(E)-3-(5-氯-2-(4-(乙氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)丙烯酸中间体5A.1-叠氮基-4-氯-2-碘苯将商购的4-氯-2-碘苯胺(1.7g，6.71mmol)在TFA(10mL)和水(2mL)中搅拌。反应混合物是均相的并变成紫色。将反应混合物冷却至0℃并历时0.5小时加入NaNO2(0.46g，6.71mmol)。历时0.25小时向该浆液中滴加叠氮化钠(0.553g，8.51mmol)的水溶液(2mL)。将反应混合物在0℃搅拌1小时并温热至室温。反应用水(100mL)淬灭并过滤固体且在氮气下干燥，得到中间体5A。1HNMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.40(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)ppm。LCMSm/z261.4[M+H]+。中间体5B.1-(4-氯-2-碘苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯在小微波烧瓶中将中间体5A(1.54g，5.19mmol)与丙炔酸乙酯(5.1g，51.9mmol)一起在甲苯中浆化。在微波炉中将混合物在100℃加热1.5小时。反应混合物直接通过80g硅胶色谱柱(梯度液洗脱；10％至100％EtOAc/己烷)来纯化。分离到两种区域异构体(regioisomer)。先洗脱的区域异构体为中间体5B(2.63g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.2和8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54(q，2H)，1.50(t，3H)ppm。LCMS378.0[M+H]+。中间体5C.(E)-1-(2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-4-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯向经脱气的DMF(1mL)中加入中间体5B(0.28g，0.74mmol)、Pd/C(10％，0.5g)和Pd(OAc)2(0.01g)。将反应混合物装于密封的小瓶中并在100℃加热18小时。反应混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用HCl(1N，50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到中间体5C(0.31g)，其为棕色固体。1HNMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝15.8Hz，1H)，6.34(d，J＝15.8Hz，1H)，4.43(q，2H)，1.39(s，9H)，1.37(t，3H)ppm。LCMS378.1[M+H]+。中间体5.将TFA(3mL)加到105C(0.31g)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，然后加入水(100mL)。反应混合物用DCM(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到中间体5D，其为白色固体(0.21g，74％)。1HNMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.81(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.3和8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝15.8Hz，1H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，4.50(q，2H)，1.43(t，3H)ppm。LCMS322.2[M+H]+。中间体62-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙胺向冷却的(-78℃)3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酸四唑酸(3-(5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl)propanoicacidtetrazoleacid)(1.78g，7.05mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入TEA(0.98mL)，然后加入氯甲酸乙酯(0.76g，7.05mmol)。搅拌0.5小时后，加入氨/甲醇(60mL，浓度为2N的溶液)。反应混合物由非均相变成均相。2小时后，反应用饱和NaHCO3(100mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用HCl(1N，100mL)洗涤，干燥并蒸发，得到棕色固体(1.65g)。将固体溶解于乙腈(100mL)中并向该溶液中加入水(75mL)，然后将反应混合物在冰/丙酮浴中冷却。然后向该溶液中加入吡啶(1.25mL)，接着加入二(三氟乙酰氧基)碘苯(3.03g，7.05mmol)。将反应混合物冷搅拌0.5小时，然后移开冰浴，并使反应混合物温热至室温。反应用水(100mL)淬灭，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥并蒸发，得到中间体6(1.5g，95％)，其为浅黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.54-7.46(dd，J＝1.2和8.5Hz，1H)，7.39-7.23(m，2H)，2.95(t，2H)，2.53(t，2H)ppm。LCMS224.2[M+H]+中间体7(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸中间体7A.N-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺在-10℃将2，2，2-三氟乙酸酐(5.77mL，41.2mmol)滴加到搅拌的碳酸钠(6.19g，58.4mmol)和4-氯-3-氟苯胺(5.0g，34.3mmol)于Et2O(50mL)中的混合物中。1小时后，加入己烷(30mL)并将反应混合物过滤。滤液先后用冰水、10％NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机相用活性炭处理，用硫酸钠干燥，用硅藻土塞过滤，并浓缩，得到N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺，其为白色固体。在-78℃将叔丁基锂溶液(40.4mL，68.7mmol)(1.7M于戊烷中的溶液)滴加到N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(10.37mL，68.7mmol)于THF(60mL)中的溶液中。1小时后，向该黄色溶液中滴加N-(4-氯-3-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺于THF(40mL)中的溶液。再搅拌1小时后，缓慢加入溴(2.12mL，41.2mmol)，并将全部混合物搅拌1.5小时，然后淬灭并用1.0NHCl溶液中和(最终pH为约6-7)。使混合物达到室温，用盐水(100mL)处理并蒸发THF。水层用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取液用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并以干法加载于硅胶上。通过快速色谱(120g色谱柱；己烷/EtOAc溶剂系统)来纯化，得到中间体7A(3.95g，36％)，其为缓慢固化的棕褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(1H，br.s.)，8.13(1H，dd，J＝9.09，1.77Hz)，7.43-7.49(1H，m)ppm。中间体7B.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)苯基)丙烯酸叔丁酯将中间体7A(1.0g，3.12mmol)、丙烯酸叔丁酯(3.00mL，18.72mmol)、DABCO(0.35g，3.12mmol)和K2CO3(1.08g，7.80mmol)加到DMF(10mL)中并脱气10分钟，加入二乙酸钯(II)(0.035g，0.16mmol)，并将全部混合物在110℃加热过夜。冷却至室温后，反应混合物用硅藻土塞过滤，且滤饼用EtOAc(3×30mL)冲洗。合并的滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩在硅胶上。通过快速色谱(40g色谱柱；己烷/EtOAc溶剂系统)来纯化，得到中间体7B(0.84g，73.0％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(1H，br.s.)，7.69(1H，dd，J＝8.84，1.52Hz)，7.43-7.49(2H，m)，6.48-6.55(1H，m)，1.53(9H，s)ppm。中间体7.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸向中间体7B(0.83g，2.25mmol)于乙醇中的溶液中加入1.0NNaOH溶液(11.29mL，11.29mmol)。将所得混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温并浓缩有机相。在这些条件下除去三氟乙酰胺基团和叔丁酯基团。剩余的水相用水稀释并冷却至0℃，用1.0MHCl溶液中和(约6-7)。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到黄色固体。在0℃向搅拌的(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸、原甲酸三甲酯(0.73mL，6.68mmol)和叠氮化钠(0.434g，6.68mmol)的混悬液中加入AcOH(10mL)。将反应混合物在75℃加热4小时。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3×75mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗物质通过反相制备性HPLC(ACN/H2O/TFA)来纯化。在Speedvac上将产物馏分浓缩，得到中间体7(0.258g，43％)，其为琥珀色固体。LCMSm/z269.1[M+H]+。实施例1(S)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)乙酸乙酯1A.(S)-2-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基乙酸乙酯向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(1.5g，5.65mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入EDC(2.168g，11.31mmol)、HOBT(1.732g，11.31mmol)和DIEA(3.95mL，22.62mmol)并在室温搅拌15分钟。向该混合物中加入2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(1.013g，5.65mmol)并在氩气下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％LiCl溶液洗涤。汇集有机层，用MgSO4干燥，通过使用DCM/MeOH的快速柱色谱来纯化，得到1A(2.3g，95％)。LCMSm/z427.3(M+H)+。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.35(d，J＝8.25Hz，2H)7.18(d，J＝3.85Hz，4H)7.12(d，J＝7.70Hz，3H)4.34(t，J＝7.15Hz，1H)4.04(q，J＝7.15Hz，2H)3.50(s，2H)3.23(m，2H)3.03(dd，J＝13.47，6.32Hz，1H)2.85(dd，J＝13.47，8.52Hz，1H)1.30(s，9H)1.15(t，J＝6.87Hz，3H)ppm。1B.(S)-2-(4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯基)乙酸乙酯另外制备50％TFA于DCM中的溶液(总体积为25mL)并加到1A(2.3g，5.39mmol)中。将溶液搅拌30分钟，然后浓缩并真空干燥，得到粗产物1B，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMSm/z327.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(d，J＝8.80Hz，2H)7.14-7.18(m，2H)7.09-7.13(m，3H)7.04(d，J＝8.25Hz，2H)3.90-4.02(m，3H)3.41(s，2H)3.06-3.14(m，4H)2.93-3.00(m，1H)1.04(t，J＝7.15Hz，3H)ppm。1C.(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸向冷却的(0℃)NaH(0.262g，6.56mmol)于THF(27.3mL)中的混悬液中滴加2-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯(methyl2-(dimethoxyphosphoryl)-acetate)(1.150mL，7.10mmol)。所得稠厚白色混悬液用另外的THF(15mL)稀释以促进混合，然后使之温热至室温并在室温搅拌45分钟。接下来加入5-氯-2-(四唑-1-基)-苯甲醛(1.14g，5.46mmol)于THF(8mL)中的微浊蓝色溶液，所述5-氯-2-(四唑-1-基)-苯甲醛按照Howard(J.Med.Chem.，2006，49，1346)所述的改进方法来制备。对黄色/绿色混悬液进行剧烈搅拌。30分钟后，将反应混合物倒入冷的饱和氯化铵中并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到绿色/蓝色固体，其重量为1.76g。将固体溶解于EtOAc中并用硅胶塞过滤，用EtOAc洗脱。浓缩绿色滤液，得到淡绿色固体，其重量为1.36g。用EtOAc重结晶，得到灰白色固体，其重量为0.476g。浓缩来自重结晶的滤液，加入甲醇，超声波处理，并过滤收集固体产物，由此得到另外的产物。得到总共0.829g(57％)(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸甲酯。LCMSm/z265.1(M+H)+；287.2(M+Na)+。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.80(s，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝16.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.78(s，3H)。向该酯(0.140g，0.529mmol)于MeOH(3.0mL)中的白色混悬液中加入1.0M氢氧化钠(1.587ml，1.587mmol)。将所得混悬液在室温剧烈搅拌2.5小时。黄色混悬液用1.0NHCl(1.60mL)中和，并浓缩，得到米色固体。将固体分配于1.0NHCl和EtOAc之间，并分离各层。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.137g(100％)(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸，其为白色固体。LCMSm/z251.1(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，9.87(s，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝16.0Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H)。1D.3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙酸向所述丙烯酸(0.030g，0.120mmol)于MeOH(5.0mL)中的混悬液中加入二氧化铂(platinumoxide)(0.005g，0.022mmol)。使来自气囊的氢气鼓泡经过反应混合物且保持1-2分钟，然后将反应混合物在氢气气氛下剧烈搅拌。在反应期间加入另外量的二氧化铂(0.010g，0.044mmol)。27小时后，将反应混合物过滤，并浓缩滤液，得到棕色剩余物。将剩余物溶解于MeOH中，重新过滤，并浓缩滤液，得到0.025g(83％)1C，其为澄清无色剩余物。LCMSm/z253.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)。实施例1向1B(150mg，0.594mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入EDC(228mg，1.187mmol)、HOBT(182mg，1.187mmol)和DIEA(0.415mL，2.375mmol)并在氩气下搅拌15分钟。向该溶液中加入3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酸1C(194mg，0.594mmol)并在室温和氩气下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％LiCl溶液洗涤。汇集有机层，用MgSO4干燥，并通过使用DCM/MeOH的快速柱色谱来纯化，得到所需产物(185mg，55％)。LCMSm/z561.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.34(s，1H)7.45(d，J＝2.20Hz，1H)7.27-7.37(m，5H)7.07-7.19(m，8H)4.49-4.63(m，1H)4.04(q，J＝7.15Hz，2H)3.49(s，2H)3.00(dd，J＝13.75，7.15Hz，1H)2.82(dd，J＝13.75，8.25Hz，1H)2.52-2.68(m，2H)2.28-2.47(m，2H)1.14(t，J＝7.15Hz，3H)ppm。分析性HPLCRT4.49分钟(方法A，4分钟梯度液)。实施例2(S)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)乙酸向实施例1(170mg，0.303mmol)于THF/水(1.2∶1.0)中的溶液中加入氢氧化锂(21.77mg，0.909mmol)并搅拌3小时。反应混合物用2NHCl酸化并用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取。粗产物通过色谱柱(12g色谱柱)(使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。汇集所需馏分并浓缩，得到实施例2。LCMSm/z533.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.48(s，1H)7.58(s，1H)7.40-7.52(m，5H)7.17-7.34(m，6H)4.78(m，1H)3.58(s，2H)3.32(m，3H)3.11(dd，J＝13.75，6.60Hz，1H)2.93(dd，J＝13.75，8.25Hz，1H)2.61-2.73(m，2H)2.43-2.52(m，2H)ppm。分析性HPLCRT4.20分钟(方法A，4分钟梯度液)。实施例3(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸甲酯3A.(S)-1-(4-硝基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯将POCl3(0.4mL)滴加到-15℃的L-苯基丙氨酸(0.82g，3.09mmol)和对硝基苯胺(0.43g，3.09mmol)的吡啶(11mL)溶液中。将反应混合物在-15℃搅拌30分钟。等分试样表明随着产物形成而存在一些原料。再继续搅拌15分钟，反应用水(100mL)淬灭，温和地用1NHCl酸化。有机相用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩成3A的黄色泡沫状物(1.11g)。LCMSm/z386.3(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，4H)，733-7.22(m，5H)，5.12(bm，1H)，4.52(bs，1H)，3.20(m，2H)，1.43(s，9H)ppm。3B.(S)-1-(4-氨基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯将催化量的Pd/C(10％)加到3A于甲醇(50mL)中的溶液中。在60psi对反应混合物进行氢化。反应产物通过硅藻土()垫来过滤，用过量甲醇洗涤，并浓缩成黄色固体。LCMSm/z356.1(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.24(m，5H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，2H)，5.12(bs，1H)，4.40(bs，1H)，3.10(bs，2H)，3.15(t，2H)，1.42(s，9H)ppm。3C.[4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯向3B(0.082g，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.02g，0.23mmol)和吡啶(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。对等分试样进行的LCMS表明形成了3C(414，M+H)。反应用水(100mL)淬灭。有机相用EtOAc(2×50mL)萃取，用HCl(1N)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩成3C的黄色固体(0.095g)。LCMSm/z414.1(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(bs，1H)，7.28-7.23(m，9H)，6.68(bs，1H)，5.23(bd，1H)，4.46(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.14(d，2H)，1.41(s，9H)ppm。实施例3将3C(0.095g，0.23mmol)溶解于DCM(5mL)中。向该溶液中加入TFA(1mL)并在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用NaOH(0.05N)淬灭。有机相用EtOAc(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色固体(0.095g)。LCMSm/z314.3(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(bs，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.22(m，7H)，6.90(bs，1H)，3.75(s，3H)，3.41(m，2H)，2.82(m，1H)，1.87(bs，2H)ppm。将固体重新溶解于THF(10mL)中并向该溶液中加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸1C(0.075g，3.04mmol)以及BOP试剂(0.11g，3.04mmoL)和TEA(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水(100mL)淬灭。有机相用EtOAc(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩成无色固体，然后将所述固体吸收在MeOH/ACN/DMF的混合物中。所有固体都没有溶解。将混合物过滤并用过量MeOH洗涤。滤液通过反相HPLC(甲醇/水/0.05％TFA梯度液)来纯化。收集纯净的馏分并冻干。得到无色固体实施例3(0.053g)。LCMSm/z546.0(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.47(bs，1H)，8.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.40(d，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(m，4H)，6.78(dq，2H)，4.69(m，1H)，3.58(s，3H)，3.01(m，1H)，2.85(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.65分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例4(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺4A.N-[4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基-氨基)-苯基]-丙酰胺酸叔丁酯(N-[4-((S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionyl-amino)-phenyl]-malonamicacidtert-butylester)向(S)-1-(4-氨基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(3B)(0.141g，0.397mmol)的THF(8mL)溶液中加入3-叔丁氧基-3-氧代丙酸(0.064g，0.397mmol)、BOP试剂(0.18g，0.39mmol)和TEA(0.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用稀HCl淬灭。有机相用EtOAc(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩成黄色粘稠油状产物即4A。LCMSm/z498.3(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(bs，1H)，7.79(t，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.33-7.23(m，2H0，3.37(s，2H)，3.18(d，2H)，1.51(s，9H)，1.28(s，9H)ppm。4B.[(S)-1-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将PPA(约0.5mL)加到来自4A的纯净(neat)产物中。将反应混合物在开口烧瓶中在130℃加热3小时。随后取出等分试样用于LCMS并显示出所需产物。加入水(100mL)但没有产物沉淀出来。水层用NaOH(1N)碱化并向其中加入200mgBoc2O(一缩二碳酸二叔丁酯)。将反应混合物搅拌过夜。对等分试样进行的LCMS表明存在经Boc保护的物质。碱性层用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。水层用1NHCl酸化。有机相用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。对两个馏分进行的LCMS均表明存在经Boc保护的化合物。上述产物通过反相HPLC(甲醇/水/0.05％TFA梯度液)来纯化。将纯净的馏分冻干，得到无色固体(0.11g)。LCMSm/z424.2(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(bd，1H)，7.85(m，1H)，7.25-7.08(m，6H)，5.84(s，1H)，4.36(m，1H)，3.08(m，1H)，2.88(m，1H)，1.23(s，9H)ppm。4C.(S)-2-氨基-N-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-3-苯基-丙酰胺将4NHCl于二噁烷中的约20mL溶液加到4B的甲醇溶液中。将反应混合物搅拌2小时。对等分试样进行的LCMS使用4分钟梯度液，在1.79分钟保留时间得到所需产物4C。其相应于324.2(M+H)。将反应混合物浓缩并用乙醚处理以使盐沉淀，将其滗出并置于高真空泵上。得到无色固体产物4C(0.07g)。实施例4向4C(0.045g，0.134mmol)的THF溶液中加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.065g，0.26mmol)、PyBOP(0.135g，0.26mmol)和TEA(0.6mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应产物浓缩，然后用1NNaOH(25mL)淬灭。碱性层用DCM(2×25mL)萃取，干燥并浓缩成黄色油状产物。LCMS未显示该萃取液中有产物。来自以上的碱性层用1NHCl酸化并用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩成黄色油状产物。LCMS表明存在所需产物及一些其它杂质。该馏分通过反相HPLC(甲醇/水/0.05％TFA)(PhenomenexAxia色谱柱)来纯化。将收集的纯净馏分浓缩并冻干，得到实施例4，其为无色固体(10mg)。HPLC纯度约91％。LCMSm/z556.2(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.55(s，1H)，8.15(m，1H)，7.98(d，1H)，7.68-7.57(m，4H)，7.30-7.17(m，5H)，7.13(d，J＝15.5Hz，1H)，6.82(d，J＝15.5Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.85(m，1H)，3.19(m，1H)，3.03(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.40分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例5(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(4-丙酰基氨基-苯基氨甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺实施例5(无色固体，1％总收率)以与就实施例3所述相似的方法来制备。HPLC纯度91％。LCMSm/z550.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.52(dd，J＝2.3和8.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.37-7.20(m，4H)，7.02(d，J＝15.6Hz，1H)，6.69(d，J＝15.6Hz，1H)，6.07(dd，J＝2.2和8.8Hz，2H)，4.70(m，1H)，3.71(s，3H)，3.65(s，3H)，3.05(m，2H)ppm。分析性HPLCRT4.55分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例64-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酰胺实施例6以与就实施例3所述相似的方法来制备。无色固体(2％收率)。HPLC纯度＞92％。LCMSm/z516.0(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，7.38(s，1H)，7.72(d，2H)，7.559(m，5H)，7.159(m，3H)，7.00(d，1H)，6.71(d，1H)，4.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.00(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.16分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例7(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(4-氰基-苯基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺实施例7(无色固体，2％)如下制备对实施例6进行脱水，然后通过前述的反相HPLC来纯化。HPLC纯度＞95％。LCMSm/z498.0(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，7.86(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60-7.52(m，5H)，7.47(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18(m，4H)，7.12(m，1H)，7.07(d，J＝15.6Hz，1H)，6.67(d，J＝16.6Hz，1H)，4.69(m，1H)，3.10(m，1H)，2.99(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.88分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例84-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸实施例8(无色固体，7％收率)按照就实施例3所使用的一般方法来制备。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z517.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，7.86(m，3H)，7.56-7.46(m，4H)，7.05(m，5H)，7.01(d，J＝16.4Hz，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.70分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例93-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸实施例9按照就实施例3所使用的一般方法来制备。无色固体(25％收率)。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z517.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，8.04(m，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.56(dd，J＝2.3和8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(t，1H)，7.18-7.10(m，4H)，7.01(d，J＝15.6Hz，1H)，6.69(d，J＝15.6Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.20-2.95(m，2H)ppm。分析性HPLCRT5.72分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例10(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸甲酯10A.[4-((S)-2-苄基氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-环己基]-乙酸叔丁酯向经CBz保护的L-苯基丙氨酸(0.458g，1.53mmol)的THF(20mL)溶液中加入(1S，4S)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.328g，1.51mmol)、BOP试剂(0.577g，1.531mmol)和TEA(0.23mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在搅拌时变为均相。反应用稀HCl(1N，50mL)淬灭。有机相用EtOAc(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到10A，其为泡沫状物(0.766g，91％)。LCMSm/z496.1(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCL3)δ7.36-7.20(m，10H)，5.55(bs，1H)，5.40(bs，1H)，5.12(m，2H)，4.33(m，1H)，3.80(bs，1H)，3.55(bs，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，1H)，1.62(m，5H)，1.44(s，9H)ppm。10B.将(1R，4S)-4-((S)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(10A)溶解于甲醇/乙酸乙酯(1∶1，20mL)中，并向该溶液中加入10％Pd/C且在60psi氢化过夜。等分试样显示形成了10B。反应产物用硅藻土垫过滤并用过量水洗涤。蒸发溶剂，得到10B，其为油状产物(0.54g)。LCMS表明所需产物的保留时间为1.47分钟，其相应于362.4(M+H)。同一产物用硅藻土垫过滤，用过量甲醇洗涤，并浓缩成无色泡沫状物。LCMSm/z362.5(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.34-7.20(m，5H)，4.90(bs，1H)，3.85(bs，1H)，3.58(m，2H)，3.48(m，1H)，2.77(m，1H)，1.60(m，8H)，1.44(s，9H)ppm。10C.(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯使用BOP试剂偶联方法学来使10B与(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸偶联。反应用水(100mL)淬灭。有机相用EtOAc(2×100mL)萃取，用稀HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将产物干燥(MgSO4)并浓缩成油状产物。一部分所述油状产物用TFA(3mL)于DCM(10mL)中的溶液处理。余下的部分通过反相HPLC(MeOH/水/TFA梯度液)来纯化。收集纯净的馏分，浓缩并冻干，得到无色固体。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z594.4(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.86(d，J＝3Hz，1H)，7.56(bd，1H)，7.56(dd，J＝2.3和8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.00(m，5H)，7.00(d，J＝15.6z，1H)，6.66(d，J＝15.6Hz，1H)，4.58(t，1H)，3.60(bs，1H)，3.32(bs，1H)，2.98-2.85(m，2H)，1.49-1.43(m，6H)，1.33(s，9H)，1.29(m，2H)ppm。实施例1010C用TFA于DCM中的溶液处理以除去Boc保护基，浓缩并重新溶解于吡啶中。向该溶液中加入氯甲酸甲酯。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应用水淬灭。反应产物用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩成油状产物，将其重新溶解于MeOH中并通过反相HPLC(PhenomenexAxia色谱柱)(使用MeOH/水/TFA梯度液)来纯化。收集纯净的馏分，浓缩并冻干成无色固体(26mg)。LCMSm/z552.4(M+H，氯同位素)。HPLC纯度＞98％。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.54-7.35(m，5H)，7.24(d，J＝15.5Hz，1H)，6.75(d，J＝15.5Hz，1H)，4.66(t，1H)，3.70(bs，1H)，3.61(s，3H)，3.48(bs，1H)，3.06-2.87(m，2H)，1.64-1.42(m，8H)ppm。分析性HPLCRT5.62分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例11(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸甲酯实施例11以与就实施例10所述相似的方法来制备。HPLC纯度100％。LCMSm/z594.2(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.65(m，2H)，7.21-7.10(m，4H)，6.82(q，2H)，6.60(bs，1H)，4.47(m，1H)，3.30(bs，1H)，3.05(bs，1H)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)，1.68(bs，3H)，1.60(bd，1H)，1.30(s，9H)，1.12(m，6H)ppm。分析性HPLCRT6.38分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例124-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸甲酯实施例12以与就实施例3所述相似的方法来制备。HPLC纯度98％。LCMSm/z531.3(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.77(s，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.69(m，4H)，7.21(s，4H)，7.15(m，1H)，6.78(s，2H)，4.71(m，1H)，3.75(s，3H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.17分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例134-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸甲酯实施例13以与就实施例3所述相似的方法来制备。HPLC纯度98％。LCMSm/z616.4(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(s，1H)，8.11(m，3H)，7.66(d，3H)，7.57(d，1H)，7.28(m，5H)，3.60(m，1H)，7.18(m，1H)，7.07(d，J＝15.5Hz，1H)，6.77(d，J＝15.7Hz，1H)，4.63(m，1H)，3.61(m，1H)，3.35(m，8H)，3.20(m，1H)，3.03(m，1H)，1.38(t，6H)ppm。分析性HPLCRT4.48分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例14(3-氯-4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸甲酯实施例14以与就实施例3所述相似的方法来制备。HPLC纯度98％。LCMSm/z580.2(M+H)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(m，3H)，7.63-7.48((m，6H)，7.40(s，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，6.07(s，1H)，4.75(t，1H)，3.70(s，3H)，3.10-2.85(m，2H)。分析性HPLCRT3.05分钟(方法A，4分钟梯度液)。实施例154-{(S)-2-[(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸向(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-丙烯酸(0.064g，0.294mmol)、4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-苯甲酸叔丁酯(0.1g，0.294mmol)和PyBOP(0.153g，0.294mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.205mL，1.175mmol)。将反应混合物搅拌72小时。反应用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。粗酯用TFA(2mL)于DCM(5mL)中的溶液处理2小时，然后浓缩。通过HPLC进行纯化并冻干，得到实施例15，其为白色固体(8mg，5.6％)。LCMSm/z485.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94-8.00(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，7.60(d，J＝16.17Hz，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.27-7.35(m，4H)，7.19-7.25(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，7.02(d，J＝16.17Hz，1H)，4.90-4.94(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.09(dd，J＝13.64，8.08Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT6.64分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例162-氯-4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸实施例16以与就实施例3所述相似的方法来制备。用TFA对Boc酯保护基进行脱保护，纯化和冻干后得到实施例16，其为无色固体。HPLC纯度100％。LCMSm/z551.3(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝4.5Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.69-7.63(m，2H)，7.47(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，7.20(m，3H)，7.14(m，1H)，6.77(s，2H)，4.68(m，1H)，3.05(m，1H)，2.86(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.84分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例17(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-3-氟苯甲酸乙酯实施例17以与就实施例3所述相似的方法来制备，其为无色固体。HPLC纯度＞97％。LCMSm/z563.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，8.15(t，J＝8.3Hz，1H)，7.96(d，J＝3.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝0.8和8.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.8和8.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.3和8.5Hz，1H)，7.29-7.18(m，5H)，7.11(d，J＝15.7Hz，1H)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H，4.98(t，1H)，4.38(q，2H)，3.25(m，1H)，3.06(m，1H)，1.39(t，3H)ppm。分析性HPLCRT6.64分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例182-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-噻唑-4-甲酸乙酯实施例18按照就实施例3所使用的一般方法来制备。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z552.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.48(s，1H)，7.96(m，2H)，7.68(dd，J＝2.3和8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.17(m，5H)，7.10(d，J＝15.7Hz，1H)，6.74(d，J＝15.7Hz，1H)，4.92(t，1H)，4.37(q，2H)，3.27(m，1H)，3.10(m，1H)，1.37(t，3H)ppm。分析性HPLCRT6.13分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例192-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-噻唑-5-甲酸甲酯实施例19按照就实施例3所使用的一般方法来制备。LCMSm/z538.2(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.31-7.19(m，6H)，6.82(dq，2H)，4.88(m，1H)，3.82(s，3H)，3.12(m，1H)，2.94(m，1H)ppm。分析性HPLCRT1.70分钟(方法A，2分钟梯度液)。实施例20(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-{(S)-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基氨甲酰基]-2-苯基-乙基}-丙烯酰胺实施例20(无色固体)按照就实施例3所使用的一般方法来制备。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z570.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.61(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80(m，2H)，7.60(m，2H)，7.36(s，4H)，7.28(d，2H)，6.92(q，2H)，4.85(m，1H)，3.63(m，2H)，3.16(m，1H)，3.00(m，1H)，2.49(m，2H)，1.95(m，4H)ppm。分析性HPLCRT5.61分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例212-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-噻唑-5-甲酸使用LiOH/THF/水来对2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-噻唑-5-甲酸乙酯(实施例19)进行水解，得到实施例21。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z524.2(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.48(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.3和9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.19(m，5H)，7.10(d，J＝15.7Hz，1H)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H)，4.9(t，1H)，3.30(m，1H)，3.11(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.48分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例222-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-噻唑-5-甲酸使用LiOH/THF/水来对2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-噻唑-4-甲酸乙酯(实施例18)进行水解，得到实施例22。HPLC纯度＞97％。LCMSm/z524.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，7.96(ds，2H)，7.72-7.54(m，2H)，7.27(m，5H)，7.10(d，J＝15.7Hz，1H)，6.75(d，J＝15.7Hz，1H)，4.90(m，1H)，3.27(m，1H)，3.11(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.58分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例23(S，E)-4-(2-(3-(2-乙酰基-5-氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸实施例23以与就实施例3所述相似的方法来制备。用TFA除去Boc保护基，接着纯化并对纯净的馏分进行冻干，得到实施例23，其为无色固体。HPLC纯度＞97％。LCMSm/z491.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(m，m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)，7.31-7.18(m，5H)，6.56(d，J＝15.5Hz，1H)，4.90(m，1H)，3.22(m，1H0，3.11(m，1H)，2.59(s，3H)ppm。分析性HPLCRT6.07分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例24(S，E)-N-(1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺实施例24以与就实施例3所述相似的方法来制备。纯化并对纯净的馏分进行冻干，得到实施例24，其为无色固体。HPLC纯度＞96％。LCMSm/z539.3(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，9.39(s，1H)，8.02(d，J＝13.3Hz，2H)，7.77(m，3H)，7.66-7.57(m，3H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(m，4H)，7.21(m，1H)，7.11(d，J＝16.6Hz，1H)，6.78(d，J＝15.5Hz，1H)，4.86(t，1H)，3.21(m，1H)，3.11(m，1H)ppm。分析性HPLCRT4.21分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例25(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例25以与就实施例3所述相似的方法来制备。4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯胺如Quan(J.Med.Chem.，2005，48，1729-1744及其中引用的文献)所述来制备。纯化并对纯净的馏分进行冻干，得到实施例25，其为无色固体。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z614.5(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，8.12(t，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40(dd，J＝2.1和8.5Hz，1H)，7.30-7.12(m，7H)，7.12(d，J＝15.6Hz，1H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，4.93(t，1H)，4.40(s，2H)，3.25(m，1H)，3.10(m，1H)，2.48(s，6H)ppm。分析性HPLCRT4.54分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例26(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(2’-((二甲基氨基)甲基)-3-氟联苯-4-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例26以与就实施例3所述相似的方法来制备。纯化并对纯净的馏分进行冻干，得到实施例26，其为无色固体。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z624.4(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，8.00(m，2H)，7.65(m，1H)，7.50(m，4H)，7.40(m，1H)，7.32-7.10(m，8H)，6.80(d，J＝15.5Hz，1H)，4.94(t，1H)，4.40(s，2H)，3.30(m，1H)，3.13(m，1H)，2.66(s，6H)ppm。分析性HPLCRT5.20分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例27(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例27以与就实施例3所述相似的方法来制备。纯化并对纯净的馏分进行冻干，得到实施例27，其为无色固体。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z571.4(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，7.96(d，J＝2.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.5和8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.26-7.17(m，3H)，7.10(d，J＝15.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝15.5Hz，1H)，4.75(m，1H)，3.80(bd，2H)，3.62(bd，2H)，3.30(m，4H)，3.18(m，1H)，3.05(m，1H)，2.99(s，3H)ppm。分析性HPLCRT4.49分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例28(S)-4-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯甲酸28A.(S)-2-氨基-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基)-3-苯基丙酰胺向2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙胺(0.179g，0.8mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.233g，0.880mmol)、EDC(0.169g，0.880mmol)和HOBt(0.135g，0.880mmol)于DMF(10mL)中的混合物中加入DIEA(过量，1.0mL)。将所得混合物在室温搅拌2.5小时。除去大部分溶剂，剩余物用乙酸乙酯稀释，用水、1NHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤并用无水MgSO4干燥，得到所需产物，其为白色固体。LCMSm/z471.4。28B.(S)-4-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯将(S)-1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.225mmol)于10mL4NHCl/二噁烷中的混合物在室温搅拌30分钟。LCMS表明反应完成。将混合物浓缩并干燥，在N2下向其中加入(S)-2-氨基-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基)-3-苯基丙酰胺(83mg，0.224mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(44.4mg，0.246mmol)、EDC(47.2mg，0.246mmol)和HOBt(37.7mg，0.246mmol)于DMF中的溶液以及DIEA(0.8mL)。将所得混合物在室温搅拌2.5小时。除去大部分溶剂。剩余物用乙酸乙酯稀释，用水、1NHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。混合物通过反相HPLC来纯化(含有0.1％TFA的MeCN/水系统，自10％MeCN/水开始，梯度洗脱至98％MeCN/水)，得到28B，其为白色固体。LCMSm/z533.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(s，1H)，8.04(d，J＝8.80Hz，2H)，7.81(d，J＝8.31Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.16-7.24(m，5H)，4.66-4.70(m，1H)，3.30-3.32(m，2H)，3.11-3.16(m，1H)，2.95-3.00(m，1H)，0.2.53-2.58(m，2H)ppm。实施例28向28B(21mg，0.039mmol)于THF中的混合物中加入1NNaOH(1.5mL)。将所得混合物在室温搅拌3.5小时。混合物在0℃用1NHCl酸化至pH6，通过反相HPLC来纯化(含有0.1％TFA的MeCN/水系统，自10％MeCN/水开始，梯度洗脱至98％MeCN/水)。除去溶剂，得到所需产物，其为白色固体。LCMSm/z519.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.53(s，1H)，8.04(d，J＝8.31Hz，2H)，7.80(d，J＝8.80Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.17-7.24(m，5H)，4.68(m，1H)，3.31-3.33(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，2.54-2.57(m，2H)ppm。分析性HPLCRT6.86分钟(方法C，8分钟梯度液，4.6×75mm色谱柱)。实施例295-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-1H-吲哚-3-甲酰胺29A.(S)-5-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-1H-吲哚-3-甲酰胺将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.20g，0.75mmol)、5-氨基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(0.16g，0.75mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.12g，0.75mmol)、EDCI(0.29g，1.51mmol)及N-甲基吗啉(0.33mL，3.02mmol)加到DMF(10mL)中并在室温搅拌14小时。将反应混合物分配于水/盐水(1∶1，50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱色谱(40g色谱柱，100％DCM至10％MeOH/90％DCM)进行纯化，得到黄色油状物。Boc基团如下除去将所述黄色油状物溶解于MeOH(5mL)中并用4.0MHCl/二噁烷溶液(1mL)处理且在25℃搅拌4小时。蒸干，得到29A，其为游离碱。LCMSm/z(M+H)+＝323。实施例29将29A溶解于THF(10mL)中，然后在搅拌下加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.19g，0.75mmol)、BOP试剂(0.33g，0.75mmol)和TEA(0.32mL，2.26mmol)。15小时后，将混合物分配于水/盐水(1∶1，25mL)和EtOAc(2×30mL)之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相色谱进行纯化，得到实施例29(40mg，9％收率)，其为白色固体。LCMSm/z555(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41-11.47(m，1H)，10.08(s，1H)，9.84(s，1H)，8.50(d，J＝8.25Hz，1H)，8.25-8.30(m，1H)，7.99(d，J＝2.75Hz，1H)，7.94(d，J＝2.20Hz，1H)，7.67-7.78(m，2H)，7.45(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，7.23-7.36(m，6H)，7.14-7.24(m，1H)，6.78-6.95(m，2H)，4.73-4.83(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.23分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例30(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(1H-吲唑-5-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺30A.(S)-2-氨基-N-(1H-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐在-15℃和氮气气氛下将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(1.0g，3.77mmol)和5-氨基吲唑(0.50g，3.77mmol)加到吡啶(11mL)中。5分钟后，滴加POCl3(0.18mL，1.9mmol)并继续搅拌。1小时后，混合物用水(100mL)稀释，用1.0MHCl酸化，并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将剩余物溶解于MeOH(20mL)中并用4.0MHCl/二噁烷(3mL)处理3小时，然后浓缩。用Et2O研磨，过滤，并真空干燥，得到30A，其为HCl盐(0.712g，67.4％收率)。LCMSm/z281[M+H]+。实施例30标题化合物以与就实施例29所述相似的方法来得到(30mg，18％)。LCMSm/z513[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.84(s，1H)，8.56(d，J＝8.24Hz，1H)，8.05-8.09(m，1H)，7.99-8.03(m，1H)，7.93(d，J＝2.20Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.43-7.50(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.13-7.22(m，1H)，6.77-6.95(m，2H)，4.72-4.84(m，1H)，3.08(dd，J＝13.47，5.22Hz，1H)，2.87-2.98(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.50分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例31(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-{(S)-2-苯基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺31A.(S)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-氨基-3-苯基丙酰胺标题化合物以与就实施例3所述相似的方法使用4-(1H-四唑-5-基)苯胺作为偶联原料来制备(75％收率)。LCMS(ES+)m/z[M+1]309。实施例31标题化合物以与就实施例3所述相似的方法来制备(11mg，14％收率)。LCMSm/z541[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43-10.53(m，1H)，9.83(s，1H)，8.60(d，J＝8.25Hz，1H)，7.91-8.01(m，3H)，7.68-7.83(m，4H)，7.22-7.33(m，4H)，7.14-7.23(m，1H)，6.75-6.94(m，2H)，4.71-4.86(m，1H)，3.09(dd，J＝13.74，4.95Hz，1H)，2.86-2.99(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.62分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例32(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-{(S)-2-苯基-1-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基氨甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺32A.(S)-N-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-氨基-3-苯基丙酰胺盐酸盐标题化合物以与就实施例3和31所述相似的方法使用3-(1H-四唑-5-基)苯胺代替5-氨基吲唑来制备(49％收率)。LCMSm/z309[M+H]+。实施例32标题化合物以与就实施例29和30所述相似的方法来制备(21mg，13％)。LCMSm/z541[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(d，J＝7.70Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.94(d，J＝2.20Hz，1H)，7.66-7.79(m，4H)，7.54(t，J＝7.70Hz，1H)，7.23-7.33(m，4H)，7.13-7.24(m，1H)，6.77-6.95(m，1H)，4.69-4.85(m，1H)，3.11(dd，J＝14.02，5.22Hz，1H)，2.86-2.99(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.62分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例33(E)-N-[(S)-1-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰胺33A.(S)-N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-2-氨基-3-苯基丙酰胺盐酸盐在搅拌下将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(1.0g，3.77mmol)、N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(0.570g，3.8mmol)、PyBOP(1.961g，3.8mmol)及N-甲基吗啉(1.2mL，11.3mmol)加到THF(38mL)中。15小时后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用水(1×50mL)、0.05MHCl溶液(1×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(1×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将剩余物溶解于MeOH(20mL)中并用4.0MHCl溶液处理。30分钟后，固体从溶液中沉淀。混悬液进一步用Et2O稀释，过滤，用Et2O洗涤，并风干。回收33A(602mg，48％收率)，其为白色固体。LCMSm/z299[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.34(dd，J＝9.34，2.75Hz，1H)，7.51(d，J＝9.34Hz，1H)，7.28-7.40(m，5H)，4.36(t，J＝7.42Hz，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.19(dd，J＝14.29，8.25Hz，1H)，2.31(s，3H)ppm。实施例33标题化合物以与就实施例3所述相似的方法来制备(37mg，23％收率)。LCMSm/z531[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24-10.42(m，2H)，9.83(s，1H)，8.52-8.64(m，1H)，8.47(d，J＝2.53Hz，1H)，8.00(d，J＝8.84Hz，1H)，7.93(d，J＝2.02Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.24-7.31(m，4H)，7.15-7.22(m，1H)，4.69-4.78(m，1H)，6.84(s，2H)，3.07(dd，J＝13.64，5.31Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.77，9.22Hz，1H)，2.05(s，3H)ppm。分析性HPLCRT4.96分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例34(E)-N-[(S)-1-(6-氨基-吡啶-3-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰胺将实施例33(0.03g，0.057mmol)加到含有20％H2SO4(水溶液)/MeOH(1∶1；6mL)的微波反应管(20mL)中，密封，并将混合物在100℃照射30分钟。混合物用水稀释，然后蒸发过量MeOH。所得混悬液用1.0NNaOH中和，用EtOAc(2×20mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相色谱进行纯化，得到实施例34(11mg，37.8％收率)，其为TFA盐。LCMSm/z489[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，8.31(d，J＝2.27Hz，1H)，7.96(d，J＝2.27Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.47，2.40Hz，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.18-7.32(m，5H)，7.08(d，J＝15.66Hz，1H)，6.96(d，J＝9.35Hz，1H)，6.73(d，J＝15.66Hz，1H)，4.69(t，J＝7.71Hz，1H)，3.11-3.20(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)ppm。分析性HPLCRT4.02分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例35(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-2-苯基-1-(3-氨磺酰基-苯基氨甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺在-15℃和氮气气氛下将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.1g，0.38mmol)和3-氨基苯磺酰胺(0.065g，0.38mmol)加到吡啶(5mL)中。5分钟后，滴加POCl3(0.035mL，0.38mmol)，并在设定条件下继续搅拌。1.5小时后，反应混合物用水(100mL)稀释，用1.0MHCl酸化，并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。所得剩余物用MeOH(5mL)稀释，并用4.0MHCl/二噁烷(2.0mL)处理。2小时后，将反应混合物浓缩至干。将胺HCl盐中间体溶解于THF(10mL)中，并在搅拌下加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.094g，0.377mmol)、PyBOP(0.196g，0.377mmol)及TEA(0.263mL，1.885mmol)。2小时后，将反应混合物分配于水/盐水(1∶1)和EtOAc之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相HPLC进行纯化，得到实施例35(12mg，6％收率)。LCMSm/z553/555[M+H]+；(ES-)m/z551M-H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.81-9.85(m，1H)，8.59(d，J＝8.08Hz，1H)，8.11-8.20(m，1H)，7.93(d，J＝2.02Hz，1H)，7.67-7.80(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.35(s，2H)，7.23-7.32(m，4H)，7.14-7.23(m，1H)，6.76-6.88(m，2H)，4.73(d，J＝8.34Hz，1H)，3.00-3.16(m，1H)，2.83-2.99(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.11分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例36(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-酞嗪-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺实施例36(31mg，8％收率)使用与实施例3相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z557[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ10.40(s，1H)，9.50(s，1H)，8.69(d，J＝7.58Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.07-8.15(m，1H)，7.96(d，J＝2.27Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.72，1.89Hz，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.16-7.31(m，5H)，7.09(d，J＝15.66Hz，1H)，6.77(d，J＝15.66Hz，1H)，4.87-4.93(m，1H)，3.19-3.26(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.45分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例37(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-2-苯基-1-(4-氨磺酰基-苯基氨甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺实施例37(45mg，22％收率)使用与实施例3相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z552[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，7.96(d，J＝2.02Hz，1H)，7.76-7.84(m，2H)，7.61-7.67(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.15-7.32(m，5H)，7.08(d，J＝15.66Hz，1H)，6.75(d，J＝15.66Hz，1H)，4.80(t，J＝7.58Hz，1H)，3.16(d，J＝7.07Hz，1H)，2.98-3.11(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.23分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例38(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-2-苯基-1-(4-([1，2，4]三唑-1-基)-苯基氨甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺实施例38(22mg，10％收率)使用与实施例3相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z540[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.84(s，1H)，9.19(s，1H)，8.60(d，J＝8.08Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝2.27Hz，1H，)，7.67-7.82(m，6H)，7.27(d，J＝4.55Hz，4H)，7.14-7.22(m，1H)，6.84(d，J＝1.77Hz，2H)，4.69-4.85(m，1H)，3.09(dd，J＝13.64，5.31Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.77，9.22Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT5.66分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例39(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-2-苯基-1-(4-(四唑-1-基)-苯基氨甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺实施例39(27mg，13％收率)使用与实施例3相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z541[M+H]+。(ES-)m/z539[M-H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，10.01(s，1H)，9.84(s，1H)，8.62(d，J＝8.08Hz，1H)，7.92-7.97(m，1H)，7.68-7.88(m，6H)，7.24-7.31(m，4H)，7.16-7.23(m，1H)，6.81-6.92(m，2H)，4.71-4.83(m，1H)，3.09(dd，J＝13.89，5.31Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.77，8.97Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT5.60分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例40(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-{(S)-2-苯基-1-[4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基氨甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺实施例40(44mg，20％收率)使用与实施例3相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z573[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，7.97(d，J＝2.20Hz，1H)，7.58-7.71(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.14-7.37(m，7H)，7.08(d，J＝15.39Hz，1H)，6.81-6.91(m，J＝8.79Hz，2H)，6.76(d，J＝15.39Hz，1H)，4.77(t，J＝7.42Hz，1H)，4.17-4.33(m，J＝6.32，4.12Hz，1H)，3.84-3.99(m，3H)，3.74-3.84(m，1H)，3.09-3.22(m，1H)，2.92-3.07(m，1H)，1.86-2.15(m，3H)，1.78(dd，J＝11.82，8.52Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT6.22分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例41(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-2-苯基-1-(4-(吡啶-4-基)-苯基氨甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺实施例41(18mg，9％)使用与实施例3相似的方法来制备，其为TFA盐(白色固体)。LCMSm/z551[M+H]+；(ES-)m/z549[M-H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35-10.58(m，1H)，9.84(s，1H)，8.79(d，J＝5.31Hz，2H)，8.61(t，J＝8.72Hz，1H)，8.03-8.18(m，2H)，7.88-8.01(m，3H)，7.65-7.85(m，4H)，7.13-7.38(m，5H)，6.76-6.91(m，2H)，4.70-4.84(m，1H)，3.04-3.15(m，1H)，2.85-3.01(m，1H)ppm。分析性HPLCRT4.68分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例42(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸2-二甲基氨基-乙基酯42A.4-硝基苯基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯在25℃和搅拌下将DIPEA(0.53mL，3.05mmol)加到1-异氰酸基-4-硝基苯(1-isocyanato-4-nitrobenzene)(0.50g，3.05mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(0.27g，3.05mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃加热。15小时后，将反应混合物冷却至室温。过滤所得黄色固体，用Et2O/己烷(1∶1)洗涤几次，并真空干燥。LCMSm/z254[M+H]+。42B.4-氨基苯基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯将42A溶解于MeOH中，用5％Pd/C处理，并经受H2气氛。14小时后，反应混合物用硅藻土塞过滤，滤饼用MeOH(3×30mL)冲洗，并浓缩合并的滤液，得到42B，其为黄色油状物。LCMSm/z224[M+H]+。42C.(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯将PyBOP(1.59g，3.05mmol)加到搅拌的来自42B的产物(0.81g，3.05mmol)和DIPEA(0.53mL，3.05mmol)于THF(50mL)中的溶液中。3小时后，将反应混合物分配于H2O和EtOAc之间。水层用EtOAc(2×50mL)再萃取几次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。Boc基团如下除去在25℃用50％TFA/DCM(5mL)处理2小时。混合物用EtOAc稀释并缓慢用饱和NaHCO3溶液中和。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到42C(620mg，55％收率)，其为黄色油状物。LCMSm/z371[M+H]+。实施例42将PyBOP(0.14g，0.27mmol)加到搅拌的42C(0.10g，0.27mmol)、(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.07g，0.27mmol)及DIPEA(0.24mL，1.35mmol)于THF(10mL)中的溶液中。1小时后，将所得固体过滤并用MeOH洗涤。通过制备性反相HPLC进行纯化，得到实施例42(15mg，9％收率)，其为白色固体。LCMSm/z603[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，9.84(s，1H)，8.54(d，J＝8.08Hz，1H)，7.92(d，J＝2.02Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.23-7.33(m，5H)，7.15-7.23(m，1H)，6.76-6.91(m，2H)，4.71(dd，J＝8.34，3.28Hz，1H)，4.34-4.44(m，2H)，3.40(s，2H)，3.05(dd，J＝13.64，5.05Hz，1H)，2.80-2.94(m，7H)ppm。分析性HPLCRT4.57分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例43(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-{(S)-2-(3-氟-苯基)-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺43A.(S)-1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基氨基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯在室温将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙酸(0.1g，0.353mmol)和4-(1H-四唑-5-基)苯胺(0.057g，0.353mmol)加到EtOAc(10mL)中。混合物在室温用DCC(0.109g，0.529mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液逐滴处理。18小时后，过滤DCC脲副产物，滤饼用EtOAc(2×15mL)冲洗。合并的滤液用5％枸橼酸(10mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(4g色谱柱；100％DCM至10％MeOH/90％DCM，历时20分钟)进行纯化，得到43A，其为灰白色固体。LCMSm/z427[M+H]+。实施例4343A用50％TFA/DCM(3.0mL)处理45分钟，然后浓缩至干。将剩余物溶解于DMF中，分别加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.09g，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.05g，0.35mmol)、EDCI(0.07g，0.35mmol)及DIPEA(0.31mL，1.77mmol)。搅拌14小时后，将反应混合物分配于水/盐水(1∶1)和EtOAc之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相HPLC进行纯化，得到实施例43(12mg，6％收率)，其为白色固体。LCMSm/z559[M+H]+；(ES-)m/z557[M-H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.84(s，1H)，8.67(d，J＝8.25Hz，1H)，7.92-8.01(m，3H)，7.66-7.82(m，4H)，7.26-7.37(m，1H)，6.98-7.18(m，3H)，6.78-6.88(m，1H)，4.77(d，J＝7.70Hz，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.94(dd，J＝13.74，9.89Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT5.76分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例44(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-{(S)-2-(2-氟-苯基)-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨甲酰基]-乙基}-丙烯酰胺实施例44(14mg，7％收率)使用与先前就实施例43所述相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z559[M+H]+；(ES-)m/z557[M-H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.85(s，1H)，8.60(d，J＝8.25Hz，1H)，7.88-8.07(m，3H)，7.66-7.79(m，4H)，7.20-7.35(m，2H)，7.02-7.15(m，2H)，6.71-6.99(m，2H)，4.76-4.89(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，2.93-3.07(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.69分钟(方法D)。实施例44B4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-甲氧基羰基-丙酰基氨基}-苯甲酸44BA.(S)-4-(2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)苯甲酸叔丁酯在-15℃和氮气气氛下将(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(1.0g，3.56mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.69g，3.56mmol)加到吡啶(11mL)中。5分钟后，滴加POCl3(0.17mL，1.78mmol)并在设定条件下继续搅拌。1小时后，混合物用水(100mL)稀释，用1.0MHCl酸化，并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物。LCMSm/z457[M+H]+。44BB.(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)苯甲酸叔丁酯将44BA溶解于MeOH(50mL)中，用5％Pd/C处理，并置于氢气气氛(50psi)下。12小时后，混合物用硅藻土塞过滤，滤饼用MeOH冲洗几次。浓缩合并的滤液。将所得油状物溶解于THF(50mL)中，然后在25℃和搅拌下加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.89g，3.56mmol)、BOP(1.57g，3.56mmol)及TEA(1.48mL，10.67mmol)。2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱(40g色谱柱；100％己烷/0％EtOAC至0％己烷；历时30分钟)进行纯化，得到44BB(1.8g，55％)，其为白色固体。LCMSm/z555[M+H]+。实施例44B44BB(0.20g，0.36mmol)用25％TFA/DCM溶液(5mL)处理并搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备性反相HPLC进行纯化，得到实施例44B(20mg，11％)，其为白色固体。LCMSm/z499[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(s，1H)，7.96(d，J＝8.59Hz，3H)，7.62-7.71(m，3H)，7.54-7.59(m，1H)，7.16(d，J＝15.66Hz，1H)，6.74(d，J＝15.66Hz，1H)，4.93-5.01(m，1H)，3.68(s，3H)，2.91-3.04(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.69分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例454-[(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁酰基氨基]-苯甲酸45A.(S，E)-4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-3-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-氧代丁酸向17A(1.8g，3.24mmol)于THF(16mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.30g，7.14mmol)于H2O(16mL)中的溶液。1小时后，反应混合物用1.0MHCl酸化至pH5-6，并用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到所需产物，其为灰白色固体。LCMSm/z541[M+H]+。实施例45将N-甲基吗啉(0.06mL，0.56mmol)加到搅拌的45A(0.20g，0.19mmol)、1-甲基哌嗪(0.019g，0.19mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.028g，0.19mmol)及EDCI(0.064g，0.33mmol)于DMF(5mL)中的混合物中。20小时后，将反应混合物分配于水/盐水(1∶1)和EtOAc之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。剩余物用50％TFA/DCM处理1小时，浓缩，并通过制备性反相HPLC来纯化。分离到实施例45(8mg，6％收率)，其为TFA盐(白色固体)。LCMSm/z567[M+H]+；(ES-)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.86(s，1H)，8.75(d，J＝8.08Hz，1H)，7.91-7.96(m，1H)，7.83-7.91(m，2H)，7.70-7.80(m，3H)，7.65(t，J＝7.83Hz，2H)，6.71-6.96(m，2H)，5.13-5.26(m，1H)，3.27-3.54(m，3H)，2.93-3.12(m，2H)，2.63-2.85(m，6H)ppm。分析性HPLCRT3.36分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例464-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-4-(吗啉-4-基)-4-氧代-丁酰基氨基}-苯甲酸甲酯46A.(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-4-氧代丁酸在-15℃将POCl3(1.44mL，15.5mmol)滴加到搅拌的(S)-4-(苄基氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸(5.0g，15.5mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(2.81g，18.6mmol)于吡啶(60mL)中的溶液中。1.5小时后，混合物用水(100mL)稀释，用1.0MHCl酸化，并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。所得油状物用MeOH(50mL)稀释，加入5％Pd/C，并将混悬液在H2气氛(50psi)下搅拌3小时。混合物用硅藻土塞过滤，滤饼用MeOH冲洗，并浓缩合并的滤液，得到46A(3.75g，66％)，其为白色固体。该物质无需进一步纯化即用于随后的反应。LCMSm/z367[M+H]+。实施例46在25℃将BOP试剂(0.33g，0.75mmol)加到搅拌的46A(0.25g，0.68mmol)、吗啉(0.06g，0.68mmol)及DIPEA(0.48mL，2.73mmol)于THF(15mL)中的溶液中。48小时后，将反应混合物分配于水/盐水(1∶1)和EtOAc之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。所得剩余物用MeOH(5mL)稀释并用4.0MHCl/二噁烷(2.0mL)处理。2小时后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将游离胺溶解于THF(10mL)中，然后分别加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.17g，0.68mmol)、DIPEA(0.48mL，2.73mmol)和BOP试剂(0.33g，0.75mmol)。2小时后，将混合物分配于水/盐水(1∶1，30mL)和EtOAc(2×30mL)之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相色谱进行纯化，得到实施例46(20mg，5％收率)，其为白色固体。LCMSm/z568[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.86(s，1H)，8.52(d，J＝7.58Hz，1H)，7.87-8.00(m，3H)，7.65-7.81(m，4H)，6.78-6.96(m，2H)，4.85(d，J＝7.33Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.38-3.61(m，8H)，2.81(dd，J＝11.87，6.57Hz，2H)ppm。分析性HPLCRT5.05分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例474-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-4-(吗啉-4-基)-4-氧代-丁酰基氨基}-苯甲酸将实施例46(0.10g，0.18mmol)溶解于THF(5mL)中，并在25℃用氢氧化锂一水合物(0.022g，0.53mmol)于水(5mL)中的溶液处理。搅拌1.5小时后，混合物用水(10mL)稀释并浓缩有机相。溶液用1.0MHCl酸化并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相色谱进行纯化，得到所需产物(18mg，18％)，其为白色固体。LCMSm/z554[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.80-9.92(m，1H)，8.51(d，J＝7.58Hz，1H)，7.93(d，J＝2.02Hz，1H)，7.86(d，J＝8.84Hz，2H)，7.67-7.77(m，4H)，6.77-6.95(m，2H)，4.84(m，1H)，3.27-3.63(m，8H)，2.69-2.89(m，2H)ppm。分析性HPLCRT4.28分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例484-[(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氧代-丁酰基氨基]-苯甲酸甲酯48A.4-[(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氧代-丁酰基氨基]-苯甲酸甲酯在室温向46A(0.15g，0.41mmol)和硫吗啉-1，1-二氧化物(0.055g，0.41mmol)的混合物中加入EtOAc(10mL)。反应混合物在搅拌下用DCC(0.127g，0.614mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液逐滴处理。搅拌4天后，过滤DCC脲副产物，滤饼用EtOAc(2×20mL)冲洗。合并的滤液用5％枸橼酸(10mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(4g色谱柱；100％DCM至10％MeOH/90％DCM；历时20分钟)进行纯化，得到48A，其为灰白色固体。LCMSm/z484[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18-10.45(m，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.71-7.80(m，2H)，7.10(d，J＝6.82Hz，1H)，4.42-4.55(m，1H)，3.84-4.11(m，2H)，3.62-3.86(m，5H)，2.97-3.14(m，4H)，2.66-2.93(m，2H)，1.38(s，9H)ppm。实施例4848A用50％TFA/DCM(3.0mL)处理45分钟，然后浓缩。将剩余物溶解于DMF(5mL)中，并分别加入HOBt水合物(0.063g，0.41mmol)、EDCI(0.078g，0.41mmol)、(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.11g，0.41mmol)及DIPEA(0.358mL，2.047mmol)。18小时后，将反应混合物分配于水/盐水(1∶1，50mL)和EtOAc(100mL)之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相HPLC进行纯化，得到实施例48，其为白色固体。LCMSm/z617[M+H]+；(ES-)m/z615[M-H]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.86(s，1H)，8.54(d，J＝7.15Hz，1H)，7.83-8.04(m，3H)，7.63-7.82(m，4H)，6.73-7.00(m，2H)，4.73-4.94(m，1H)，3.75-3.94(m，7H)，3.25(s，2H)，2.79-3.09(m，4H)ppm。分析性HPLCRT4.99分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例49(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸甲酯49A.[4-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸甲酯在搅拌下将(S)-1-(4-氨基苯基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.050g，0.18mmol)和吡啶(0.043mL，0.54mmol)加到DCM(5mL)中并冷却至0℃。然后滴加氯甲酸甲酯(methylcarbonochloridate)(0.017g，0.18mmol)并在室温继续搅拌。1.5小时后，蒸发溶剂，所得剩余物用水(10mL)稀释，并用1MHCl(水溶液)使之呈微酸性。溶液用EtOAc(3×15mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。剩余物用50％TFA/DCM(2mL)处理1小时。然后将混合物分配于EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间并搅拌15分钟，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到49A。LCMSm/z237.2[M+H]+。实施例49在搅拌下将49A(0.046g，0.197mmol)、(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.049g，0.197mmol)、BOP试剂(0.079g，0.179mmol)，及TEA(0.075mL，0.537mmol)加到THF(10mL)中。2小时后，将混合物倒入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过制备性反相HPLC进行纯化，得到实施例49(5.5mg，6％收率)，其为白色固体。LCMSm/z470[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.86(s，1H)，9.54(s，1H)，8.45(d，J＝7.70Hz，1H)，7.88-7.99(m，1H)，7.66-7.81(m，2H)，7.47(d，J＝9.34Hz，2H)，7.36(d，J＝8.79Hz，2H)，6.80-6.94(m，2H)，4.42-4.61(m，1H)，3.63(s，3H)，1.30(d，J＝6.60Hz，3H)ppm。分析性HPLCRT4.48分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例50(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-丁酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸甲酯实施例50(25mg，7％收率)按照与实施例49相似的方法来制备，其为无色固体。LCMSm/z484[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.86(s，1H)，9.54(s，1H)，8.38(d，J＝7.70Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.64-7.80(m，2H)，7.48(d，J＝8.79Hz，2H)，7.35(d，J＝8.79Hz，2H)，6.82-7.01(m，2H)，4.34-4.49(m，1H)，3.63(s，3H)，1.57-1.86(m，2H)，0.88(t，J＝7.15Hz，3H)ppm。分析性HPLCRT4.85分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例51(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-乙酸51A.[4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-乙酸乙酯在搅拌下将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.10g，0.53mmol)、2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.11g，0.63mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.081g，0.53mmol)、EDCI(0.15g，0.79mmol)及N-甲基吗啉(0.116mL，1.06mmol)加到DMF(3mL)中。18小时后，将反应混合物分配于EtOAc(30mL)和水/盐水(1∶1，15mL)之间。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到51A，其为黄色油状物。LCMSm/z351[M+H]+。实施例5151A用50％TFA/DCM(3mL)处理2小时。将反应混合物分配于EtOAc(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)之间并搅拌15分钟。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在搅拌下向剩余物中加入DMF(3mL)，然后分别加入(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.13克，0.53mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.081g，0.53mmol)、EDCI(0.12g，0.79mmol)及N-甲基吗啉(0.12mL，1.06mmol)。20小时后，将反应混合物分配于EtOAc(15mL)和水/盐水(1∶1，20mL)之间。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。酯如下水解将酯溶解于MeOH(5mL)中并用1.0NNaOH(1.6mL，1.6mmol)处理。1小时后，从反应混合物中除去有机物，用H2O(5mL)稀释，用1.0MHCl(2.0mL)酸化，并用EtOAc(3×5mL)萃取。通过制备性反相HPLC(PhenomenexLuna10μ21.2×100mm；10分钟梯度液；MeOH-H2O-(0.1％TFA)进行纯化，得到实施例51(32mg，13％收率)，其为白色固体。LCMSm/z455[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，10.06(s，1H)，9.85(s，1H)，8.47(d，J＝7.70Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.67-7.81(m，2H)，7.50(d，J＝8.79Hz，2H)，7.16(d，J＝8.79Hz，2H)，6.81-6.92(m，2H)，4.47-4.55(m，1H)，3.48(s，2H)，1.30(d，J＝6.60Hz，3H)ppm。分析性HPLCRT4.48分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例52(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-3-氟苯甲酸实施例52如下制备实施例17(0.15g，0.266mmol)用LiOH(0.5g，20.8mmol)于THF/水(20mL，1∶1)中的溶液水解。通过反相HPLC来纯化并冻干，得到所需产物(实施例52)，其为无色固体。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z535.4(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，8.86(bd，1H)，8.13-8.04(m，2H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.0和8.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.7和8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.7和8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.07(m，4H)，7.11(d，J＝15.6Hz，1H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，5.00(t，1H)，3.20(m，1H+TEA)，3.10(m，1H)，1.33(t(TEA盐)ppm。分析性HPLCRT5.90分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例53(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-2-苯基-1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氨甲酰基)-乙基]-丙烯酰胺53A.6-((S)-2-苄基氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯向6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.2g，0.805mmol)、CBz-苯基丙氨酸(0.241g，0.805mmol)、PyBOP(0.419g，0.805mmol)和THF(8mL)中加入许尼希碱(0.141mL，0.805mmol)。2小时后，将反应混合物浓缩。反应用水(10mL)淬灭。反应产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱(使用DCM/0-10％MeOH作为洗脱剂)进行纯化，得到0.6g53A。LCMSm/z530.4(M+H)+。53B.6-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯在乙醇(20mL)中用10％Pd/C对53A进行氢化(50psi)。3小时后，反应产物用硅藻土过滤并浓缩滤液，得到0.45g(14.1％收率)泡沫状物。LCMSm/z(M-H)394.4[M+H]+。53C.6-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯向53B(0.21g，0.531mmol)中加入(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸(0.133g，0.531mmol)、PyBOP(0.276g，0.531mmol)于THF(5mL)中的溶液及许尼希碱(0.139ml，0.796mmol)。24小时后，反应用水(15mL)淬灭，反应产物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到53C。LCMSm/z628.4[M+H]+。实施例53将53C置于DCM(6mL)中并加入TFA(2mL)。24小时后，将反应混合物浓缩，通过反相HPLC来纯化并冻干，得到实施例53(41mg，14.4％收率)。LCMSm/z528.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，7.95(d，J＝2.27Hz，1H)，7.59-7.69(m，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J＝2.02Hz，1H)，7.24-7.29(m，4H)，7.17-7.22(m，1H)，7.13(d，J＝8.59Hz，1H)，7.08(d，J＝15.41Hz，1H)，6.75(d，J＝15.41Hz，1H)，4.73-4.79(m，1H)，4.29(s，2H)，3.48(t，J＝6.32Hz，2H)，3.16(dd，J＝7.07Hz，1H)，2.98-3.11(m，3H)ppm。分析性HPLCRT4.14分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例546-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸甲酯向实施例53(10mg，0.016mmol)于DCM(2mL)和吡啶(0.3mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(1.689μL，0.022mmol)。2小时后，反应用水(10mL)淬灭。反应产物用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过反相HPLC来纯化并冻干，得到标题化合物(7mg，77％)，其为白色固体。LCMSm/z586.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(s，1H)，7.96(d，J＝2.27Hz，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.57(d，1H)，7.18-7.33(m，7H)，7.09(d，1H)，7.04-7.08(m，1H)，6.77(d，J＝15.66Hz，1H)，4.81(t，J＝7.45Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.74(s，3H)，3.66(t，J＝5.94Hz，2H)，3.14-3.22(m，1H)，3.05(dd，J＝13.52，7.96Hz，1H)，2.81(t，J＝5.94Hz，2H)ppm。分析性HPLCRT6.21分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例55(E)-N-[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰胺55A.4-氨基-2-氟-苯甲腈向2-氟-4-硝基苯甲腈(8.5g，51.2mmol)中加入10％钯/碳(0.5g)、EtOAc(42.5mL)和EtOH(170mL)，并将反应混合物在50psi氢化1小时。反应混合物用硅藻土过滤，并将反应混合物浓缩，得到6.7g(96％收率)，其为淡棕色固体。LCMSm/z135.1[M+H]+。55B.[(S)-1-(4-氰基-3-氟-苯基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向55A(1.9g，13.96mmol)中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(3.70g，13.96mmol)于DCM(20mL)和吡啶(16mL)中的溶液。将溶液在冰/丙酮浴中冷却并加入磷酰氯(1.301mL，13.96mmol)。2小时后，深色反应混合物用0.1NHCl(20mL)和水(30mL)淬灭。反应混合物用DCM(50mL)萃取。各层没有分离。加入CHCl3(75mL)/水(50mL)。合并的有机层用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱(使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到55B(1g，18％收率)，其为棕褐色固体。LCMSm/z384.3[M+H]+。55C.[(S)-1-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向55B(0.5g，1.304mmol)中加入EtOH(10mL)和肼水合物(0.511mL，10.43mmol)。将混合物在微波中加热至160℃且保持11分钟。加入另外的0.2mL肼，并将反应混合物重新加热7分钟以完成反应。过滤除去不溶物。浓缩滤液。反应用水(15mL)和乙酸乙酯(40mL)淬灭。有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到55C(0.38g，66％收率)，其为棕褐色固体。LCMSm/z396.3[M+H]+。55D.(S)-2-氨基-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙酰胺二TFA盐55C用DCM(10.00mL)和TFA(2mL)处理。1小时后，将反应混合物浓缩，得到0.8g深色油状物。LCMSm/z296.3[M+H]+。55E.(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯向(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸(2g，7.98mmol)于THF(40mL)和DMF(4.00mL)中的溶液中加入1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(1.010g，8.78mmol)和二异丙基碳二亚胺(1.368mL，8.78mmol)。24小时后，收集白色沉淀物并用甲醇和水洗涤。对固体进行真空干燥，得到55E(1.8g，64％收率)，其为白色固体。LCMSm/z348.2[M+H]+。实施例55向55D(0.5g，0.301mmol)和55E(0.125g，0.361mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.315mL，1.803mmol)。24小时后，反应用水(15mL)和乙酸乙酯(40mL)淬灭。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过反相HPLC来纯化并冻干，得到实施例55(91mg，47.2％收率)，其为棕褐色固体。LCMSm/z528.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.87(d，J＝2.27Hz，2H)，7.68(d，J＝8.84Hz，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07-7.22(m，5H)，6.99(d，J＝15.66Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.84，1.52Hz，1H)，6.66(d，J＝15.41Hz，1H)，4.65-4.75(m，1H)，3.10(dd，J＝13.77，7.20Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.64，8.08Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT4.45分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例564-{(S)-2-[2-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯亚磺酰基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸56A.1-(4-氯-2-碘-苯基)-1H-四唑向配备有温度计的1000mL三颈烧瓶中加入4-氯-2-碘苯胺(20g，79mmol)和乙酸(300mL)，并将混合物在冰水浴中冷却。加入原甲酸三甲酯(26.2mL，237mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。逐份加入叠氮化钠(15.90g，245mmol)并将所得稠厚灰色浆液在室温搅拌24小时。反应用800mL水淬灭并搅拌1小时。滤出灰色固体并在氩气气流下干燥，得到56A(22.28g，92％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.46，2.15Hz，1H)，8.04(d，J＝2.27Hz，1H)，8.99(s，1H)ppm。56B.2-(三甲基甲锡烷基硫基)乙酸甲酯(Dickenset.al，Tet.1991，47(40)，8621)向巯基乙酸甲酯(1.609mL，17.89mmol)和TEA(2.77ml，19.87mmol)于CCl4(100mL)中的溶液中加入三甲基氯化锡(3.3g，16.56mmol)于CCl4(8mL)中的溶液。将稠厚白色混悬液搅拌2小时。固体用硅藻土过滤，滤液用(1×)5％AcOH、(1×)H2O和(1×)盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到4.5g56B，其为澄清油状物，其无需纯化即直接用于随后的步骤。56C.(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基硫基)-乙酸甲酯向56B(1.062g，3.95mmol)中加入56A(1.1g，3.59mmol)于甲苯(15mL)中的溶液。将混合物脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.207g，0.179mmol)，并将反应混合物加热至110℃且保持24小时。将反应混合物冷却并用10％KF水溶液淬灭。反应产物用(3×)Et2O萃取，用(1×)10％KF水溶液和(1×)盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱(使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到56C(0.4g，47％及回收的原料(47％withrecoveredstartingmaterial))，其为红棕色油状物。LCMSm/z285.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，7.68(s，1H)，7.38-7.51(m，2H)，3.71(s，3H)，3.61(s，2H)ppm。56D.(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯亚磺酰基)-乙酸甲酯向56C(0.12g，0.421mmol)中加入DCM(10mL)和mCPBA(0.104g，0.421mmol)。24小时后，反应用饱和NaHCO3淬灭。反应混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱(使用DCM/0-10％MeOH作为洗脱剂)进行纯化，得到56D(76mg，60％收率)，其为油状物。LCMSm/z301.1[M+H]+。56E.(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯亚磺酰基)-乙酸向56D(76mg，0.253mmol)于THF(3mL)/水(3.00ml)中的溶液中加入LiOH水合物(10.61mg，0.253mmol)。1.5小时后，反应用1NHCl(10mL)和乙酸乙酯(30mL)淬灭。有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到56E(72mg，100％收率)，其为固体。LCMSm/z287.17[M+H]+。实施例56向56E中加入4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-苯甲酸叔丁酯(86mg，0.253mmol)、PyBOP(132mg，0.253mmol)、THF(4mL)和许尼希碱(0.044mL，0.253mmol)并将反应混合物搅拌24小时。反应用水(10mL)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱(使用DCM/0-10％MeOH作为洗脱剂)进行纯化，得到4-{(S)-2-[2-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯亚磺酰基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丙酰基氨基}-苯甲酸叔丁酯，其为深色油状物(LCMSm/z(M+H)+609.3)，其直接用DCM(5mL)/TFA(2mL)历时24小时脱保护。将反应混合物浓缩并通过反相HPLC(2×)来纯化并冻干，得到实施例56(4mg，2.7％收率)，其为白色固体。LCMSm/z553.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.70-9.86(m，1H)，7.92-8.04(m，2H)，7.77-7.88(m，2H)，7.71-7.76(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.25-7.31(m，5H)，7.16-7.22(m，1H)，4.72-4.79(m，1H)，4.19-4.32(m，1H)，3.82-4.00(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，2.97-3.08(m，1H)ppm。分析性HPLCRT1.09分钟(方法A，2分钟梯度液)。实施例57(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-N-[(S)-1-(1H-吲唑-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺57A.(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-丙烯酸叔丁酯向3-氯-2，6-二氟苯甲醛(5g，28.3mmol)中加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(5.62mL，28.3mmol)、THF(25mL)和碳酸钾(11.74g，85mmol)。将黄色混悬液搅拌72小时。反应用水(30mL)淬灭。反应产物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩，得到57A(97.9g，100％收率)，其为黄色固体。LCMSm/z219(M+H-叔丁基)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝16.42Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，6.85-6.96(m，1H)，6.68(d，J＝16.42Hz，1H)，1.54(s，9H)ppm。57B.(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-丙烯酸向57A(7.9g，28.8mmol)中加入DCM(50mL)和TFA(10mL)。2小时后，将反应混合物浓缩，得到57B(6.5g，103％)，其为固体。LCMSm/z219.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ67.67-7.78(m，1H)，7.50(d，J＝16.42Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)，p.59(d，J＝16.42Hz，1H)ppm。57C.[(S)-1-(1H-吲唑-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向在冰/丙酮浴中冷却的1H-吲唑-6-胺(0.5g，3.76mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.996g，3.76mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中加入POCl3(0.350mL，3.76mmol)。1小时后，反应用水(15mL)淬灭，并加入稀0.1NHCl(15mL)，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到57C(1.1g，79％)，其为泡沫状物。LCMSm/z381.3[M+H]+。57D.(S)-2-氨基-N-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙酰胺57C(1.1g，2.89mmol)用DCM(20mL)和TFA(4mL)处理。1小时后，将反应混合物浓缩，得到57D(0.75g，93％收率)，其为棕色固体。LCMSm/z281.3[M+H]+。实施例57向57B(0.055g，0.254mmol)、57D(0.1g，0.254mmol)、PyBOP(0.132g，0.254mmol)和THF(4mL)中加入许尼希碱(0.177mL，1.014mmol)。24小时后，反应用水(10mL)淬灭。反应产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过反相HPLC来纯化并冻干，得到实施例57(32mg，26％收率)，其为白色固体。LCMSm/z481.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.05-8.12(m，1H)，8.00(s，1H)，7.68(d，J＝9.35Hz，1H)，7.60(d，J＝16.17Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.26-7.37(m，4H)，7.20-7.26(m，1H)，7.05-7.14(m，2H)，7.03(d，1H)，4.91-4.98(m，1H)，3.26(dd，J＝13.64，6.82Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.64，8.08Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT1.92分钟(方法A，2分钟梯度液)。实施例58(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(1H-吲唑-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺实施例58(17mg，8.7％收率)如先前就实施例3所述由1H-吲唑-6-胺来制备，其为白色固体。LCMSm/z513.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89-8.01(m，2H)，7.60-7.69(m，2H)，7.55(d，J＝8.25Hz，1H)，7.22-7.32(m，4H)，7.15-7.22(m，1H)，7.09(d，J＝15.39Hz，1H)，7.00(d，J＝6.60Hz，1H)，6.77(d，J＝15.94Hz，1H)，4.83-4.90(m，1H)，3.19-3.26(m，1H)，3.06(dd，J＝13.47，7.97Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT5.57分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例59(E)-N-[(S)-1-(3H-苯并咪唑-5-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰胺59A.[(S)-1-(1H-苯并咪唑-5-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向6-硝基-1H-苯并[d]咪唑(0.2g，1.226mmol)中加入乙醇(20mL)、浓HCl(0.5mL)和10％Pd/C(50mg)。在50psi对混合物进行氢化。1小时后，反应混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到59A(0.133g，64％收率)，其为棕褐色固体。LCMSm/z134.0[M+H]+。59B.(S)-2-氨基-N-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-苯基-丙酰胺向59A中加入PyBOP(0.412g，0.792mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.210g，0.792mmol)、THF(5mL)和许尼希碱(0.414mL，2.37mmol)。24小时后，反应用水(10mL)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到0.6g粗油状物。LCMSm/z381.3[M+H]+。用TFA(3mL)于DCM(6mL)中的溶液进行脱保护，其在1小时内完成。将反应产物浓缩，得到59B(0.45g)，其为深色油状物。LCMSm/z(M+H)+281.2。59B无需纯化即用于下一步骤。实施例59向粗59B(0.156g，0.556mmol)、(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸(0.139g，0.556mmol)、PyBOP(0.290g，0.556mmol)和THF(7mL)中加入许尼希碱(0.486mL，2.78mmol)。24小时后，反应用水(10mL)和EtOAc(30mL)淬灭。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过反相HPLC来纯化，然后通过使用DCM/0-10％MeOH作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化，并冻干，得到实施例59(49mg，16.8％收率)，其为白色固体。LCMSm/z513[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，2H)，7.64(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)，7.53(dd，J＝13.74，8.79Hz，2H)，7.22-7.36(m，4H)，7.14-7.25(m，2H)，7.09(d，J＝15.94Hz，1H)，6.77(d，J＝15.39Hz，1H)，4.77-4.83(m，1H)，3.20(dd，J＝13.74，7.15Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.47，7.97Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT4.10分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例60(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(1H-吲哚-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺60A.(S)-2-氨基-N-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酰胺二TFA盐标题化合物以与先前就实施例3所述相似的方法由1H-吲哚-6-胺来制备，其为深色油状物。LCMSm/z(M+H)+280.4。实施例60向60A(0.17g，0.335mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.117g，0.335mmol)和许尼希碱(0.410mL，2.345mmol)。24小时后，反应用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)淬灭。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过反相HPLC(2×)来纯化并冻干，得到实施例60(4mg，1.9％)，其为灰白色固体。LCMSm/z512.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.69(s，1H)，9.40(s，1H)，8.45(d，J＝7.83Hz，1H)，7.88(d，J＝2.27Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55(m，1H)，7.46(d，J＝8.59Hz，1H)，7.33(d，J＝8.34Hz，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.12(dd，J＝5.94，2.65Hz，1H)，7.08(d，J＝3.28Hz，1H)，7.00(d，J＝15.66Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.68(d，J＝15.66Hz，1H)，6.28(d，J＝2.27Hz，1H)，4.68-4.76(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，2.96(dd，J＝13.52，7.71Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT5.40分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例612-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸61A.2-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸甲酯TFA盐标题化合物以与先前就实施例52所述相似的方法使用1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯、HCl(0.086g，0.377mmol)及(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.1g，0.377mmol)来制备，接着进行TFA脱保护，得到0.49g粗物质，其为淡棕色油状物。LCMSm/z339.4[M+H]+。61B.2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸甲酯向61A(0.17g，0.376mmol)、(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸(0.094g，0.376mmol)和PyBOP(0.196g，0.376mmol)于THF(7mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.197mL，1.127mmol)。24小时后，将反应混合物分配于EtOAc(40mL)和水(15mL)之间并分离各层。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过反相HPLC和硅胶色谱(使用DCM/0-10％MeOH作为洗脱剂)进行纯化，并冻干，得到61B(54mg，23.4％收率)，其为白色固体。LCMSm/z571.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(s，1H)，7.92-8.01(m，1H)，7.70-7.81(m，J＝18.14Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)，7.56(d，J＝8.79Hz，1H)，7.02-7.38(m，6H)，6.85-6.96(m，1H)，6.72(d，1H)，6.74(d，1H)，5.11-5.30(m，1H)，4.59-4.73(m，2H)，4.29(d，J＝15.94Hz，1H)，3.82-3.90(m，3H)，3.59-3.72(m，1H)，3.32-3.52(m，2H)，2.94-3.17(m，2H)ppm。实施例61向61B(17mg，3.03mmol)于水(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(3.56mg，0.149mmol)。1小时后，加入另外的10mg氢氧化锂以完成反应。1小时后，反应混合物用1NHCl酸化。将反应混合物浓缩。通过反相HPLC来纯化并冻干，得到3mg(17.7％)实施例61，其为白色固体。LCMSm/z557[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(s，1H)，7.98(dd，J＝5.81，2.27Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.63-7.74(m，1H)，7.53-7.61(m，1H)，7.25-7.41(m，1H)，7.03-7.22(m，7H)，6.71-6.82(m，1H)，5.16-5.29(m，1H)，4.53-4.81(m，2H)，3.35-3.88(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.90分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例62(2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-苯基-丙酰基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-氨基甲酸甲酯62A.[2-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-氨基甲酸甲酯TFA盐向1，2，3，4-四氢异喹啉-5-胺(0.056g，0.377mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.1g，0.377mmol)和PyBOP(0.196g，0.377mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.132mL，0.754mmol)。1.5小时后，将反应混合物浓缩，然后分配于EtOAc(30mL)和水(15mL)之间。分离各层，有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。收集到0.26g苯胺粗物质，其为棕褐色泡沫状物。LCMSm/z396.3[M+H]+。向粗苯胺中加入DCM(5.00mL)、吡啶(2mL)和氯甲酸甲酯(0.2mL，2.58mmol)。24小时后，反应用水(10mL)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。收集到0.28g氨基甲酸酯，其为棕色泡沫状物。LCMSm/z(M+H)+454.3。向Boc中间体中加入DCM(5.00mL)和TFA(2mL)。1小时后，将反应混合物浓缩，得到0.31g62A，其为深色油状物。LCMSm/z354.3[M+H]+。实施例62以与实施例61相似的方法来使62A(0.17g，0.49mmol)与(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸(0.125g，0.49mmol)偶联，通过HPLC来纯化并冻干，得到实施例62(89mg，29.3％收率)，其为白色固体。LCMSm/z586.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，8.87(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68-7.77(m，2H)，7.09-7.32(m，7H)，6.83(s，2H)，5.02-5.17(m，1H)，4.63-4.78(m，1H)，4.38-4.56(m，1H)，3.40-3.81(m，5H)，2.97-3.06(m，1H)，2.87(m，1H)，2.56-2.71(m，2H)ppm。分析性HPLCRT5.90分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例63(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺63A.[(S)-1-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向在冰/丙酮浴中冷却的7-氨基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.1g，0.617mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.164g，0.617mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中加入POCl3(0.057mL，0.617mmol)。1小时后，浓缩深红色反应混合物并用0.1NHCl(10mL)和乙酸乙酯(30mL)淬灭。有机层用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到63A(0.135g，53％)，其为黄色固体。LCMSm/z408.2(M-H)。63B.(S)-2-氨基-N-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-3-苯基-丙酰胺TFA盐向63A(0.13g，0.31mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。2小时后，将反应混合物分配于饱和NaHCO3(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到63B(78mg，41％收率)，其为黄色固体。LCMSm/z310.3[M+H]+。实施例63以与实施例3相似的方法使63B(78mg，0.252mmol)与(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸(63mg，0.252mmol)偶联，通过HPLC来纯化并冻干，得到实施例63(26mg，18.9％)，其为白色固体。LCMSm/z542.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.89(dd，J＝9.60，2.27Hz，2H)，7.53-7.60(m，2H)，7.46(d，J＝8.59Hz，1H)，7.12-7.20(m，5H)，7.07-7.13(m，1H)，6.99(d，J＝15.66Hz，1H)，6.67(d，J＝15.66Hz，1H)，4.66-4.76(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.04-3.12(m，1H)，2.95(dd，J＝13.64，7.83Hz，1H)，2.84(t，J＝6.69Hz，2H)ppm。分析性HPLCRT1.42分钟(方法A，2分钟梯度液)。实施例64(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺64A.[(S)-1-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-7-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯7-氨基-2H-异喹啉-1-酮(75mg，0.468mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(124mg，0.468mmol)如实施例3中那样来偶联，得到64A(0.18g，90％收率)，其为黄色油状物。LCMSm/z408.3[M+H]+。实施例64向64A(0.18g，0.44mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。2小时后，将反应混合物浓缩成0.2g红色油状物，其如先前就实施例3所述那样来与(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸(0.113g，0.451mmol)偶联。粗产物通过反相HPLC来纯化并冻干，得到实施例64(38mg，15.6％收率)，其为白色固体。LCMSm/z540.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，10.37(s，1H)，9.78(s，1H)，8.54(d，J＝7.83Hz，1H)，8.39(d，J＝1.77Hz，1H)，7.88(d，J＝2.02Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)，7.59-7.71(m，2H)，7.53(d，J＝8.59Hz，1H)，7.14-7.26(m，4H)，7.08-7.14(m，1H)，6.96-7.03(m，1H)，6.79(d，J＝3.54Hz，2H)，6.42(d，J＝7.07Hz，1H)，4.65-4.77(m，1H)，2.98-3.12(m，J＝9.09Hz，1H)，2.80-2.93(m，J＝23.5Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT1.70分钟(方法A，2分钟梯度液)。实施例65(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺65A(S)-2-氨基-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3-苯基-丙酰胺的合成对6-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.15g，0.92mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.24g，0.92mmol)进行偶联并通过TFA来脱保护，得到0.17g(59.4％)黄色膜状物。LC/MSm/z310.3[M+H]+。实施例65向65A的产物(95mg，0.307mmol)、(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(77mg，0.307mmol)和PyBOP(160mg，0.307mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.161mL，0.921mmol)，并将反应混合物搅拌24小时。反应用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，得到固体，所述固体用MeOH(15mL)研磨，得到实施例65，其为白色固体(61mgs，36.7％)。LC/MSm/z542.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(s，1H)，7.99(d，J＝2.27Hz，1H)，7.67(d，J＝8.59Hz，1H)，7.58(d，J＝8.59Hz，1H)，7.28-7.35(m，5H)，7.20-7.27(m，2H)，7.11(d，J＝15.66Hz，1H)，6.74-6.82(m，2H)，4.80(t，J＝7.45Hz，1H)，3.14-3.25(m，1H)，3.05(dd，J＝13.52，7.96Hz，1H)，2.93(t，J＝7.58Hz，2H)，2.57(dd，J＝8.34，6.82Hz，2H)ppm。分析性HPLCRT5.48分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例66(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酰胺66A.(S)-1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯在室温向2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙胺和HCl(48mg，0.185mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(49.0mg，0.185mmol)、DIEA(0.097mL，0.554mmol)、HOBt(14.13mg，0.092mmol)和EDC(42.4mg，0.221mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用1MHCl(1×5mL)、饱和NaHCO3(1×5mL)和饱和NaCl(1×5mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到半固体，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMSm/z471.3[M+H]+。66B.(S)-2-氨基-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基)-3-苯基丙酰胺向66A(87mg，0.185mmol)中加入4NHCl/二噁烷(4.0mL，16.00mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，得到白色剩余物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。实施例66向66B(69mg，0.186mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中加入4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酸(38.2mg，0.186mmol)、DIEA(0.1mL，0.573mmol)、EDC(42.8mg，0.223mmol)和HOBT(28.5mg，0.186mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌3小时。粗产物通过HPLC(Phenomenex，C18，100×30mm，5m色谱柱，含有0.1％TFA的CH3CN/H2O，10％-98％，20分钟梯度液，流速为20mL/min)。从所需馏分中除去溶剂并将产物在冷冻干燥机上干燥，得到实施例66(61.5mg，0.110mmol，59.2％收率)，其为白色固体。LCMSm/z558.3[M+H]+。HPLC纯度96％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，br.1H)，11.33(s，br，1H)，9.74(s，1H)，8.58(宽二重峰，J＝8.35Hz，1H)，8.24(d，J＝1.76Hz，1H)，8.12(t，J＝5.71Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)，7.58(d，J＝1.76Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.10-7.25(m，5H)，7.06(t，J＝7.25Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.36-4.66(m，1H)，2.97-3.29(m，2H)，2.88(d，J＝7.47Hz，2H)，2.36-2.56(m，2H)ppm。分析性HPLCRT6.60分钟(方法C，8分钟梯度液，4.6×75mm色谱柱)。实施例67(S)-3-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯甲酸实施例67如先前就实施例56所述那样来制备，其为白色固体。LC/MSm/z519.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.53(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(d，J＝7.83Hz，1H)，7.92(d，J＝7.83Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.17-7.25(m，5H)，4.66-4.70(m，1H)，3.30-3.32(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，2.53-2.58(m，2H)ppm。分析性HPLCRT6.84分钟(方法C，8分钟梯度液，4.6×75mm色谱柱)。实施例68(S)-4-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯实施例68如先前就实施例28所述那样来制备，其为白色固体。LC/MSm/z548.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝1.96Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.16-7.22(m，5H)，4.63-4.67(dd，J＝8.8Hz，J＝6.36Hz，1H)，3.30-3.34(m，2H)，3.75(s，3H)，3.09-3.12(dd，J＝13.69Hz，J＝6.36Hz，1H)，2.98-3.02(dd，J＝13.69Hz，J＝8.8Hz，1H)，2.53-2.56(m，2H)ppm。分析性HPLCRT7.02分钟(方法C，8分钟梯度液，4.6×75mm色谱柱)。实施例69(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-[(S)-1-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基氨甲酰基)-2-苯基-乙基]-丙烯酰胺实施例69以与实施例65相似的方法来制备，其为白色固体(12.2mg，8％)。LCMSm/z542.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(s，1H)，7.98(d，J＝2.27Hz，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.58(d，J＝8.59Hz，1H)，7.25-7.32(m，4H)，7.18-7.27(m，2H)，7.04-7.13(m，2H)，6.96(dd，J＝8.08，2.02Hz，1H)，6.78(d，J＝15.66Hz，1H)，4.81(t，J＝7.33Hz，1H)，3.16-3.24(m，1H)，3.01-3.08(m，1H)，2.91(t，J＝7.58Hz，2H)，2.50-2.61(m，2H)ppm。分析性HPLCRT5.70分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例70(S)-4-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯实施例70按照与就实施例28和实施例68所使用的相似方法来制备，其为无色固体。HPLC纯度＞98％。LCMSm/z552.4(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(s，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.30(m，3H)，6.01(d，J＝2.3Hz，1H)，4.57(t，1H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.25(t，2H)，3.04(m，1H)，2.92(m，1H)，2.52(t，2H)ppm。分析性HPLCRT4.53分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例71(S，E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸甲酯实施例71以与就实施例3所述相似的方法来制备(45mg，28％)。LCMSm/z546.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.35(s，1H)，7.86(s，1H)，7.57(m，2H)，7.46(d，1H)，7.17(m，3H)，7.15-7.03(m，3H)，7.00(d，J＝15.6Hz，1H)，6.67(d，J＝15.7Hz，1H)，4.71(m，1H)，3.12(m，1H)，2.93(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.68分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例72(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-吗啉代苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺TFA盐实施例72以与就实施例3所述相似的方法来制备(38mg，22％)。LCMSm/z558.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(m，6H)，7.21-7.18(m，1H)，6.90-6.81(m，2H)，4.75(m，1H)，3.74(m，2H)，3.08(m，3H)，2.90(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.271分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例73(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺TFA盐73A.(S)-1-(4-(N-羟基甲脒基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯向75mL乙醇中加入(S)-1-(4-氰基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.64g，4.49mmol，其按照实施例3和7来制备)、羟胺盐酸盐(0.468g，6.73mmol)及碳酸钾(5.0g，36.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩并用DCM(200mL)处理。将产物过滤并浓缩成73A的泡沫状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.10(bm，9H)，6.70(d，1H)，3.50(m，1H)，3.20(bm，2H)，1.26(s，9H)。LCMSm/z399.5[M+H]+。分析性HPLCRT1.43分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例73将HCl/二噁烷(4N，3mL)加到73A(0.07g，0.18mmol)的DCM溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩。向该固体中加入THF(10mL)和DMF(4mL)，然后加入1C(0.04g，0.18mmol)、BOP试剂(0.08g，0.18mmol)和TEA(0.2mL)。将反应混合物在室温剧烈搅拌。1小时后，将反应混合物浓缩并直接通过反相HPLC(甲醇/水/TFA梯度液)来纯化。收集纯净的馏分并冻干，得到实施例73，其为白色固体(16mg，17％)。LCMSm/z531.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，7.78(m，1H)，7.68(d，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.36(m，2H)，7.22-7.02(m，3H)，7.06(d，1H)，6.61(d，1H)，4.73(t，1H)，3.17(m，1H)，3.02(m，1H)ppm。分析性HPLCRT4.266分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例74(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-1-(4-(3-氧代吗啉代)苯基氨基)-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例74以与就实施例3所述相似的方法来制备(5mg，2.2％)。4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮按照Straub(J.Med.Chem.，2005，48，5900-5908)所述的方法来制备。LCMSm/z572.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26-7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，7.21-7.20(m，4H)，7.15-7.10(m，1H)，6.83-6.74(q(AB)，2H)，4.71(m，1H)，4.11(s，2H)，3.90(t，2H)，3.64(t，2H)，3.03(m，1H)，2.88(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.261分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例75(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-1-(4-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基)-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺75A.(S)-1-氧代-1-(4-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基)-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯向73A(0.18g，0.45mmol)的THF(10mL)溶液中加入CDI(0.07g，0.45mmol)和TEA(0.6mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应部分完成，所以加入NaH(60％，0.1g)并将反应混合物再搅拌24小时。反应混合物用水(100mL)淬灭，并用HCl(1N)酸化。有机相用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，得到75A，其为油状物(0.13g，65％)。LCMSm/z423.2[M-H]+。粗物质无需纯化即直接用于下一步骤。实施例7575A按照实施例73中所述的方法来转化成标题化合物。LCMSm/z557.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71-7.64(m，5H)，7.22(d，4H)，7.15-7.11(m，1H)，6.78(s，2H)，4.73(m，1H)，3.04(m，1H)，2.85(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.745分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例76(S，E)-4-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯实施例76以与就实施例3所述相似的方法来制备(0.16mg，80％)。LCMSm/z657.6[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.4和8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17-7.09(m，5H)，6.96-6.92(t，2H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，4.67(t，1H)，3.51(bm，2H)，3.14-2.77(m，4H)，1.38(s，9H)ppm。分析性HPLCRT6.576分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例77(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-3-苯基-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)丙-2-基)丙烯酰胺二TFA盐实施例76用TFA(1mL)处理，并在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过反相HPLC来纯化。将纯净的馏分冻干，得到所需产物实施例77，其为白色固体(0.11g，60％)。LCMSm/z557.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，7.96(s，1H)，7.65(dd，J＝2.5和8.8Hz，2H)，7.40(d，2H)，7.30-7.15(m，4H)，7.10(d，J＝15.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(d，J＝15.7Hz，1H)，4.909(bm，与CD3OD中的H2O重叠的2H)，4.78(t，1H)，3.82(bm，与CD3OD峰重叠的2H)，3.10-3.02(m，2H)ppm。分析性HPLCRT4.193分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例78(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例78以与就实施例3所述相似的方法由商购的4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺来制备(12mg，2％)。LCMSm/z555.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6/CD3OD)δ9.46(s，1H)，7.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61-7.56(m，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(m，3H)，7.15(m，1H)，6.96(d，J＝15.6Hz，1H)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H)，4.75(t，1H)，3.13(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54(s，3H)ppm。分析性HPLCRT6.116分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例79(S，E)-N-(1-(4-甲脒基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺TFA盐在甲醇和含有少量Ac2O(0.5mL)的AcOH中用10％Pd/C(50mg)历时12小时对73A(0.5g，1.255mmol)进行氢化(60psi)。反应混合物用硅藻土垫过滤并浓缩成油状物。将约70mg反应混合物重新溶解于甲醇(1mL)中并向其中加入HCl/二噁烷(1mL)。将反应混合物在室温搅拌5小时，浓缩成油状物，然后重新溶解于THF(10mL)中。向该溶液中加入BOP试剂(0.10g，0.22mmol)、1C(0.06g，0.22mmol)及TEA(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，浓缩并直接通过反相HPLC来纯化。收集与所需产物相应的纯净馏分，浓缩并冻干，得到实施例79，其为固体(25mg，20％)。LCMSm/z515.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(s，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81-7.77(m，5H)，7.66(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.49(d，1H)，7.28-7.19(m，6H)，6.94(d，J＝15.4Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.20(m，1H)，3.12(m，1H)ppm。分析性HPLCRT3.071分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例80(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例80以与就实施例3所述相似的方法来制备(17mg，4％)。LCMSm/z525.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.5Hz和8.4Hz，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.15-7.02(m，1H)，6.77(s，2H)，4.67(m，1H)，3.03(m，1H)，2.87(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.570分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例81(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例81以与就实施例3所述相似的方法来制备(17mg，4％)。LCMSm/z505.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.39(m，1H)，7.31(m，1H)，7.23-7.19(m，3H)，7.15-7.10(m，1H)，7.02-6.98(t，1H)，6.82-6.73(d(q)，2H)，4.67(m，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，1H)，2.15(s，3H)ppm。分析性HPLCRT6.378分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例82(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸乙酯实施例82以与就实施例3所述相似的方法来制备(0.26g，84％)。LCMSm/z545.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.43(s，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01-7.97(m，3H)，7.83-7.77(m，4H)，7.35-7.32(m，4H)，7.28-724(m，1H)，6.91(s，2H)，4.86(m，1H)，4.38(q，2H)，3.18(m，1H)，3.01(m，1H)，1.39(t，3H)ppm。分析性HPLCRT6.348分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例83(S，E)-4-(2-(3-(2-(氨基甲基)-5-氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸TFA盐83A.4-氯-2-碘苯甲酰胺向搅拌的4-氯-2-碘苯甲酸(5.0g，0.018mol)于50mLDMF中的溶液中加入HOBT(2.67g，0.0198mol)，接着加入EDCI(4.13g，0.0216mol)。将反应混合物冷却至0℃并滴加100mL氨溶液(25％)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，并过滤固体，用水洗涤并干燥，得到83A(4.0g，80％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.9(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(d，1H)。LCMSm/z282[M+H]+。83B.(4-氯-2-碘苯基)甲胺将83A(0.5g，1.78mmol)于10mLTHF中的溶液冷却至0℃并加入硼烷二甲基硫醚复合物(boranedimethylsulphidecomplex)(0.41g，5.4mmol)。将反应混合物在70℃回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并先后用甲醇和1.5NHCl淬灭。蒸馏掉甲醇，产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到83B(0.3g)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.4(d，2H)，3.8(d，2H)。LCMS-[M+H]+267.7。83C.4-氯-2-碘苄基氨基甲酸叔丁酯将化合物83B(0.25g，0.94mmol)于2.5mLDCM中的溶液冷却至0℃并加入Boc酸酐(一缩二碳酸二叔丁酯)(0.2451g，1.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，得到83C(0.3g，94％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.8(s，1H)，7.4(m，1H)，7.2(d，1H)，4.1(s，2H)。LCMSm/z367.7[M+H]+。83D.(E)-3-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氯苯基)丙烯酸甲酯向化合物83C(12g，0.0326mol)于乙腈(120mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(0.74g，0.0032mol)，并用氮气吹洗1小时。加入三乙胺(6.9mL，0.049mol)和丙烯酸甲酯(4.42mL，0.049mol)并回流过夜。将反应混合物冷却并真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱(使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，得到83D(8g，75％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，1H)，7.5(s，1H)，7.3(m，2H)，6.37(d，1H)，4.8(bs，1H)，4.4(m，2H)，3.8(s，3H)，1.4(s，9H)。LCMSm/z325.6[M+H]+。83E.(E)-3-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氯苯基)丙烯酸向搅拌的化合物83D(20g，0.0613mol)于300mLTHF/水混合物(2∶1)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(3.09g，0.0736mol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。蒸馏掉THF并加入250mL水。溶液使用枸橼酸来酸化，过滤固体产物83E，用水洗涤并干燥(8g，94％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.93(d，1H)，7.6(s，1H)，7.35(m，2H)，6.4(d，1H)，3.67(m，1H)，4.3(s，2H)，1.4(s，9H)。LCMSm/z311.7[M+H]+。实施例83以与就实施例3所述相似的方法来制备，其中用83E代替1C。LCMSm/z478.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.56(d，J＝1Hz，1H)，8.09(bs，2H)，7.88(dd，J＝0.6和8.8Hz，2H)，7.66(dd，J＝0.7和8.7Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.21(m，4H)，7.16-7.12(m，1H)，6.73(d，J＝15.5Hz，1H)，4.819(m，1H)，4.07(m，2H)，3.60(bs，2H)，3.10(m，1H)，2.91(m，1H)ppm。分析性HPLCRT4.385分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例844-((2S)-2-((E)-3-(2-(5-氨基-1H-四唑-1-基)-5-氯苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-3-氟苯甲酸TFA盐向就实施例52而言的酯前体(0.1g，0.18mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入NaOH(0.2g)和水(1mL)。将反应混合物在50℃加热过夜。反应用1NHCl淬灭。有机相用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥并蒸发成油状物，将所述油状物重新溶解于DMF(1mL)中。向该溶液中加入NH4Cl(2g)，然后加入过量NaN3(1g)和AcOH(2mL)。将反应混合物在80℃加热6小时。反应混合物用水(5mL)淬灭并浓缩。过滤固体，将其重新溶解于甲醇中，并直接通过反相HPLC(甲醇/水/TFA梯度液)来纯化。得到实施例84(10mg，10％)，其为白色固体。LCMSm/z550.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.27(t，1H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91-6.88(dd，J＝2.5和8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45-6.38(m，4H)，6.32(d，J＝15.4Hz，1H)，5.92(d，J＝15.5Hz，1H)，4.14(m，1H)，2.42(m，1H)，2.26(m，1H)ppm。分析性HPLCRT2.355分钟(方法C，4分钟梯度液)。实施例85(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-1-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基氨基)-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺向实施例8(0.232g，0.45mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(t-butylcarbazate)(0.06g，0.45mmol)和TEA(0.06mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用水(100mL)淬灭。有机相用EtOAc(2×50mL)萃取，干燥并蒸发成油状物，将所述油状物重新溶解于DCM(5mL)中。向该溶液中加入HCl/二噁烷(4N，5mL)。将混合物搅拌1小时，真空浓缩，接着加入DMF(10mL)、TEA(4mL)和CDI(0.2g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水淬灭，并用1NHCl酸化。有机相用EtOAc(2×50mL)萃取，干燥，浓缩并通过反相HPLC来纯化。收集与所需产物相应的纯净馏分并冻干。得到实施例85(30mg，12％)，其为白色固体。LCMSm/z557.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.52(m，1H)，7.88(s，1H)，7.67(m，5H)，7.23-7.15(m，5H)，6.77(s，2H)，4.70(m，1H)，3.02(m，1H)，2.89(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.588分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例86(S，E)-N-(1-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺TFA盐86A.(S)-2-氨基-N-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-3-苯基丙酰胺二TFA盐向TFA(8mL)中加入实施例7(1.7g，4.65mmol)和肼基硫代甲酰胺(hydrazinecarbothioamide)(0.42g，4.65mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时，冷却并用NaOH(1N)溶液淬灭。黄色固体沉淀出来，过滤并用水洗涤。水层用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥并蒸发成浅黄色固体86A。LCMSm/z340.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(m，3H)，7.33-7.17(m，6H)，3.62(t，1H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)ppm。实施例86向来自86A的产物(0.028g，0.083mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入55E(0.029g，0.083mmol)和TEA(0.1mL)。将反应混合物搅拌过夜，用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(2×100mL)萃取有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物直接通过反相HPLC(使用甲醇/水/TFA梯度液)来纯化。收集与所需产物相应的馏分，浓缩并冻干，得到实施例86，其为白色固体(25mg，51％)。LCMSm/z572.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71-7.59(m，5H)，7.44(bs，1H)，7.22(m，4H)，7.16-7.10(m，1H)，6.78(d(AB)，2H)，4.73(m，1H)，3.03(m，1H)，2.88(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.108分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例87(S，E)-5-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸甲酯向实施例86(0.10g，0.018mmol)中加入DCM(1mL)和吡啶(1mL)，然后加入三滴氯甲酸甲酯。将反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩并重新溶解于甲醇中，直接通过反相HPLC(水/甲醇/TFA梯度液)来纯化。收集与所需产物相应的馏分并冻干，得到实施例87，其为白色固体(6mg，53％)。LCMSm/z630.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6/CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(t，3H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(m，4H)，7.13(m，1H)，7.13(d，J＝15.5Hz，1H)，6.83(d，J＝15.5Hz，1H)，4.98(m，1H)，3.87(s，3H)，3.05(m，2H)ppm。分析性HPLCRT8.339分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例88(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸甲酯实施例88按照就实施例3所述的方法通过使(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸甲酯和中间体7偶联来制备(6mg，28％)。LCMSm/z564.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6/CDCl3)δ9.55(s，1H)，9.25(s，1H)，8.92(bs，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.20(m，8H)，7.01(d，J＝16.0Hz，1H)，6.77(d，J＝16.0Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.73(s，3H)，3.10(m，2H)ppm。分析性HPLCRT7.829分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例89(S，E)-N-(1-(1-氨基异喹啉-6-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺89A.(S)-1-(1-氨基异喹啉-二叔丁基氨基甲酸酯-6-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸苄酯((S)-benzyl-1-(1-aminoisoquinolin-bis-tert-butylcarbamate-6-ylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylcarbamate)89A按照实施例3A中所述的方法来制备，其中用(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸代替Boc-L-苯基丙氨酸，且用商购的二叔丁基6-氨基萘-1-基氨基甲酸酯(bis-tert-butyl-6-aminonaphthalen-1-ylcarbamate)代替对硝基苯胺。LCMSm/z641.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.48(bs，1H)，8.29(d，1H)，8.25(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.82-7.72(m，4H)，7.63-7.47(m，2H)，7.20-7.15(m，4H)，4.91(s，2H)，4.49(m，1H)，3.05(m，2H)，1.16(s，18H)ppm。89B.(S)-2-氨基-N-(1-(二叔丁基-氨基异喹啉-氨基甲酸酯)-6-基)-3-苯基丙酰胺((S)-2-amino-N-(1-(bis-tert-butyl-aminoisoquinolin-carbamate)-6-yl)-3-phenylpropanamide)将89A(0.656g，1.02mmol)溶解于甲醇(50mL)中。向该溶液中加入刮勺边量(spatulatip)的10％Pd/C，并将反应混合物在55psi的氢气下氢化18小时。反应混合物用硅藻土垫过滤并用过量甲醇洗涤。蒸发溶剂，得到89B，其为泡沫状物(0.48g，93％)。LCMSm/z507.1[M+H]+。实施例8989B按照实施例3中所述的方法来转化成标题化合物。LCMSm/z539.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(bs，1H)，8.7(d，J＝8.8Hz，1H)，8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，8.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80-7.69(m，3H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.18(m，4H)，6.85(s，2H)，4.80(m，1H)，3.11(m，1H)，2.95(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.358分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例90和实施例91(S，E)-3-(3-(4-羧基苯基氨基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸和(S，E)-4-(3-(3-氨甲酰基苯基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丙酰氨基)苯甲酸实施例90实施例9190A.(S)-3-(3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯90A按照实施例3A中所述的方法来制备，其中用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-(甲氧基羰基)苯基)丙酸代替Boc-L-苯基丙氨酸，并用4-氨基苯甲酸叔丁酯代替对硝基苯胺。LCMSm/z499.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.93(m，4H)，7.51-7.29(m，4H)，5.10(bs，1H)，4.56(bs，1H)，3.75(s，3H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，1.60(s，9H)，1.30(s，9H)ppm。90B.(S)-3-(3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸将90A(0.43g，0.86mmol)溶解于由THF(20mL)、甲醇(20mL)和水(10mL)组成的溶液中。向该溶液中加入LiOH(0.17g，6.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时，用水(100mL)淬灭，用EtOAc(2×100mL)萃取，并干燥(MgSO4)。水层用HCl(1N)酸化，所需产物用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，得到90B，其为油状物。LCMSm/z329.1[M-Boc]+和373.0[M-t-Bu]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(bs，1H)，8.02-7.82(m，4H)，7.46-7.19(m，4H)，5.45(bs，1H)，4.80(bs，1H)，3.13(bm，2H)，1.50(s，9H)，1.22(s，9H)ppm。90C.(S)-4-(2-氨基-3-(3-氨甲酰基苯基)丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯将氯甲酸乙酯(0.02mL，0.19mmol)加到冷却的(-78℃)90B(0.09g，0.19mmol)的THF溶液中，然后加入TEA(0.26mmol)。将反应混合物冷搅拌0.25小时，然后加入氨/甲醇(2M，15mL)。将反应混合物冷搅拌，并使之温热至室温且保持3小时。将反应混合物浓缩。有机相用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，得到半固体物质。粗物质用HCl/二噁烷(4N，10mL)处理并在室温搅拌2小时。将溶液浓缩，得到所需产物90C，其为油状物(0.15g，82％)。LCMSm/z328.1[M+H]+。对粗物质进行的LCMS还表明存在(S)-3-(2-氨基-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酸，其按原样用于接下来的偶联步骤。实施例90和实施例91标题化合物如下得到按照实施例3中所述的方法来使90C与55E偶联，并通过反相HPLC来分离。实施例90LCMSm/z561.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6/CD3OD)δ8.64(s，1H)，7.10(m，2H)，7.06-7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98-6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78-6.73(m，3H)，6.70-6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64-6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52-6.48(t，1H)，6.16-6.12(d，J＝15.7Hz，1H)，5.92-5.88(d，J＝15.7Hz，1H)，3.99(m，1H)，2.25(m，2H)ppm。分析性HPLCRT5.74分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例91LCMSm/z560.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6/CD3OD)δ10.24(s，1H)，9.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.70-8.64(m，4H)，8.58(dd，J＝2.1和7.8Hz，1H)，8.38-8.35(m，3H)，8.30-8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，8.24-8.22(d，J＝7.9Hz，1H)，8.13-8.09(t，1H)，7.77-7.73(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53-7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，5.60-5.56(m，1H)，3.96-3.80(m，2H)ppm。分析性HPLCRT5.25分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例92(S，E)-2-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯实施例92以与就实施例3所述相似的方法来制备，其中用2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(Synthesis，2003，11，1649)代替对硝基苯胺。LCMSm/z572.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)，9.17(s，1H)，8.05-8.03(dd，J＝1.6和8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21-7.14(m，5H)，7.00-6.96(d，J＝15.6Hz，1H)，6.68-6.64(d，J＝15.6Hz，1H，4.78(m，1H)，3.87(s，3H)，3.00-2.92(m，2H)ppm。分析性HPLCRT6.39分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例93(S，E)-2-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯实施例93以与就实施例3所述相似的方法来制备，其中用2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(Synthesis，2003，11，1649)代替对硝基苯胺。LCMSm/z572.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.15(m，9H)，7.00(d，J＝15.6Hz，1H)，6.68(d，J＝15.4Hz，1H)，4.86(m，1H)，3.89(s，3H)，3.23(m，2H)ppm。分析性HPLCRT6.35分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例94(S，E)-2-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸94A.(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯化合物94A以与就实施例3A所述相似的方法来制备，其中用2-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(Synthesis，2003，11，1649)代替对硝基苯胺。实施例94按照实施例2来对94A进行皂化，接着用4NHCl/二噁烷进行Boc脱保护，然后按照实施例55用55E进行酰胺偶联，得到实施例94。LCMSm/z558.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.22(s，1H)，8.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.6和9.3Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.29-7.11(m，5H)，6.80-6.71(q(AB)，2H)，4.81(bs，1H)，3.49(bs，1H)，3.31(m，1H)，2.83(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.098分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例95(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-3-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基氨基)丙-2-基)丙烯酰胺实施例95以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z541.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝2.1z，1H)，7.72-7.59(m，6H)，7，21(m，4H)，7.13(m，1H)，6.78(s，2H)，4.70(m，1H)，3.01(m，1H)，2.87(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.74分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例96(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺TFA盐实施例96以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z492.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(bs，2H)，8.02(m，1H)，7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.27-7.09(m，4H)，6.76(d(q)，2H)，4.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)。分析性HPLCRT5.756分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例97(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例97以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z548.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.2和8.2Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.26-7.21(m，5H)，7.15(m，1H)，6.76(s，2H)，4.84(m，1H)，3.10(m，1H)，2.90(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.756分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例98(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺实施例98以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z544.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.2和8.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.28(d，2H)，7.18-7.07(m，9H)，6.99(d，J＝15.4Hz，1H)，6.68(d，J＝16.0Hz，1H)，4.71(m，1H)，3.11(m，2H)，2.98-2.91(bd，6H)ppm。分析性HPLCRT5.323分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例99(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-3-苯基-1-(4-硫吗啉代苯基氨基)丙-2-基)丙烯酰胺TFA盐实施例99以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z574.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(bd，8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27-7.16(m，4H)，6.89-6.80(m，，2H)，4.74(m，1H)，3.43(m，4H)，3.08-3.03(m，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.68(m，4H)ppm。分析性HPLCRT5.388分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例100(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-氟苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例100以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z491.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.23-7.20(d，4H)，7.15-7.05(m，3H)，7.78(d(AB)，2H)，4.69(m，1H)，3.02(m，1H)，2.89(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.06分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例101(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-氟苯甲酰胺实施例101以与就实施例28所述相似的方法来制备。LCMSm/z493.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.42(s，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05(bt，1H)，7.68(m，2H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)。，7.48-7.31(m，2H)，7.17-7.16(m，3H)，7.10-7.02(m，2H)，4.58(m，1H)，3.20(m，2H)，3.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.50(m，2H)ppm。分析性HPLCRT5.861分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例102(S)-N1-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)对苯二甲酰胺实施例102以与就实施例28所述相似的方法来制备。LCMSm/z518.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.42(s，1H)，8.05(bt，1H)，8.08(d，J＝0.8Hz，2H)，7.82(d，J＝10.2Hz，2H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.20-7.05(m，5H)，4.61(t，1H)，3.25(m，2H)，3.05(m，1H)，2.90(m，1H)，2.50(m，2H)ppm。分析性HPLCRT4.825分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例103(S，E)-6-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)吡啶-3-甲酸甲酯TFA盐实施例103以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z532.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，1H)，9.77(s，1H)，8.80(d，J＝1.5Hz，1H)，8.50-8.48(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25-8.22(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)，8.13-8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.29-7.11(m，5H)，4.85-4.80(m，1H)，3.80(s，3H)，3.08-3.04(m，1H)，2.84-2.67(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.685分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例104(S，E)-6-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)吡啶-3-甲酸TFA盐按照就实施例2所用的方法用LiOH对实施例103(32mg，60mmol)进行水解，得到实施例104，其为白色固体(5mg，15％)。LCMSm/z518.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23-8.20(dd，J＝2.2和7.8Hz，1H)，8.08-8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝2.2和7.9Hz，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.09(m，4H)，7.00-7.69(d，J＝16.0Hz，1H)，6.67-6.63(d，J＝16.0Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.18(m，1H)，2.98(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.218分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例105(S，E)-1-(4-氯-2-(3-(1-(4-(甲氧基羰基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯实施例105以与就实施例3所述相似的方法来制备，其中在酰胺偶联步骤中用中间体5代替1C。LCMSm/z602.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.54-7.44(m，3H)，7.16-7.07(m，4H)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H)，6.67(d，J＝15.7Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.33(q，2H)，3.78(s，3H)，3.11(m，1H)，2.96(m，1H)，1.29(t，3H)ppm。分析性HPLC保留时间7.153分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例106(S，E)-1-(2-(3-(1-(4-羧基苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)-4-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸按照实施例2对实施例105进行水解，得到实施例106，其为白色固体(10mg，7％)。LCMSm/z560.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.89(m，3H)，7.73-7.66(m，4H)，7.29-7.17(m，5H)，6.92-6.83(d(AB)，2H)，4.81-4.75(m，1H)，3.12(m，1H)，2.94(m，1H)ppm。分析性HPLCRT6.325分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例107(S，E)-N-(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-氧代丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺实施例107以与就实施例43所述相似的方法来制备。LCMSm/z559.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(1H，s)，9.84(1H，s)，8.62(1H，d，J＝8.08Hz)，7.91-8.06(3H，m)，7.64-7.85(4H，m)，7.30(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，7.10(2H，t，J＝8.84Hz)，6.72-6.92(2H，m)，4.69-4.80(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝14.02，4.93Hz)，2.91(1H，dd，J＝13.77，9.47Hz)ppm。分析性HPLCRT5.61分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例108(E)-N-(1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺实施例108以与就实施例43所述相似的方法自Boc-DL-苯基丙氨酸开始来制备。LCMSm/z541[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.84(s，1H)，8.61(d，J＝7.83Hz，1H)，7.92-8.09(m，3H)，7.66-7.82(m，4H)，7.13-7.33(m，6H)，6.71-6.90(m，2H)，4.71-4.85(m，1H)，3.09(dd，J＝13.77，5.18Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.64，9.35Hz，1H)ppm。分析性HPLCRT5.53分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例1094-[(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氧代-丁酰基氨基]-苯甲酸109A.(S)-4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸向(S)-4-(苄基氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸(1.0g，3.09mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.598g，3.09mmol)于EtOAc(50mL)中的溶液中加入DCC(0.766g，3.71mmol)。5小时后，过滤反应混合物。固体用EtOAc(2×25mL)冲洗。合并的滤液用1.0MHCl、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将剩余物溶解于MeOH(50mL)中，加入5％Pd/C，并将浆液在氢气气氛(50psi)下搅拌14小时。浆液用硅藻土塞过滤。滤饼用MeOH冲洗。浓缩合并的滤液，得到109A(1.1g，87％)。MSm/z409[M+H]+。109B.4-[(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-4-氧代-丁酰基氨基]-苯甲酸叔丁酯标题化合物按照实施例48A来制备。LCMSm/z526[M+H]+。实施例109用4.0MHCl/二噁烷对109B进行脱保护，然后按照实施例55中所述的方法用55E进行酰胺偶联，得到实施例109。LCMSm/z602[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ10.06(1H，s)，9.45(1H，s)，7.86-7.94(3H，m)，7.55-7.66(3H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.41Hz)，6.68(1H，d，J＝15.41Hz)，4.91-5.03(1H，m)，3.94(5H，s)，2.96-3.09(3H，m)，2.85-2.95(1H，m)，2.75-2.82(1H，m)ppm。分析性HPLCRT4.85分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例110(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苄基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯110A.4-氨基苄基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯在0℃将氯甲酸2-甲氧基乙基酯(0.075g，0.540mmol)滴加到4-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.450mmol)和吡啶(0.055mL，0.675mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将剩余物吸收在EtOAc(15mL)中，用1.0MHCl(3×3mL)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该物质溶解于MeOH中，并加入4.0MHCl(2mL于二噁烷中的溶液)。将反应混合物继续搅拌12小时，并蒸干。将剩余物吸收在EtOAc(20mL)并在搅拌下用饱和NaHCO3溶液处理。10分钟后，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到110A。LCMSm/z325.4[M+H]+。实施例110将110A溶解于EtOAc(10mL)中，并分别加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.119g，0.450mmol)和DCC(0.111g，0.540mmol)。将混合物搅拌过夜。混合物用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。胺如下脱保护将其溶解于MeOH(5mL)中并在搅拌下用4.0MHCl(2mL于二噁烷中的溶液)处理。2小时后，将反应混合物蒸干。将剩余物吸收在EtOAc(20mL)并在搅拌下用饱和NaHCO3溶液处理。10分钟后，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将游离碱溶解于THF(5mL)中，并加入1C(0.113g，0.450mmol)、TEA(0.188mL，1.350mmol)及BOP试剂(0.239g，0.540mmol)。1.5小时后，将反应混合物分配于EtOAc和水之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过反相制备性HPLC(MeOH/水/TFA)进行纯化，得到实施例110(32mg，11％)，其在冻干后为白色固体。LCMSm/z605[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)，9.84(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.25Hz)，7.93(1H，d，J＝2.20Hz)，7.68-7.78(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.24Hz)，7.26(4H，d，J＝4.40Hz)，7.13-7.20(3H，m)，6.75-6.93(2H，m)，4.67-4.84(1H，m)，4.03-4.15(4H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.24(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.89(1H，dd，J＝13.47，9.07Hz)ppm。分析性HPLCRT6.37分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例111(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苄基氨基甲酸甲酯111A.4-氨基苄基氨基甲酸甲酯标题化合物以与就实施例110A所述相似的方法来制备。LCMSm/z181.2[M+H]+。实施例111以与就实施例3所述相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z560[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(1H，s)，9.84(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.24Hz)，7.93(1H，s)，7.67-7.78(2H，m)，7.63(1H，t，J＝5.77Hz)，7.48(2H，d，J＝8.25Hz)，7.13-7.31(7H，m)，6.74-7.00(2H，m)，4.68-4.80(1H，m，J＝4.95Hz)，4.11(2H，d，J＝6.05Hz)，3.53(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.89(1H，dd，J＝13.47，9.07Hz)ppm。分析性HPLCRT5.54分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例112(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯实施例112以与就实施例3所述相似的方法来制备。LCMSm/z560(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(1H，s)，9.84(1H，s)，9.66(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.24Hz)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.66-7.78(2H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.26(4H，d，J＝4.40Hz)，7.14-7.20(1H，m)，6.71-6.97(2H，m)，4.62-4.80(1H，m)，4.11-4.36(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.27(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝13.74，5.50Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.74，9.34Hz)ppm。分析性HPLC保留时间6.43分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例113(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-N-{(S)-1-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯基氨甲酰基]-2-苯基-乙基}-丙烯酰胺TFA盐实施例113按照就实施例3所用的方法通过使商购的4-(1H-四唑-5-基)苯胺与4-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-苯胺偶联来制备。MSm/z606.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(1H，s)，9.84(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.67-7.79(2H，m)，7.43(2H，d，J＝9.34Hz)，7.23-7.29(4H，m)，7.14-7.21(1H，m)，6.97(2H，d，J＝9.34Hz)，6.77-6.90(2H，m)，4.62-4.82(1H，m)，3.63-3.74(4H，m)，2.83-3.14(6H，m)ppm。分析性HPLCRT5.25分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例114(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-3-苯基-1-(4-(脲基甲基)苯基氨基)丙-2-基)丙烯酰胺实施例114按照就实施例3所用的方法通过对商购的4-(1H-四唑-5-基)苯胺进行偶联来制备。LCMSm/z545[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(1H，s)，9.84(1H，s)，8.53(1H，d，J＝8.08Hz)，7.92(1H，d，J＝2.27Hz)，7.67-7.78(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.59Hz)，7.25(4H，d，J＝4.29Hz)，7.13-7.22(3H，m)，6.76-6.94(2H，m)，6.33(1H，s)，5.48(2H，s)，4.74(1H，d，J＝4.80Hz)，4.10(2H，d，J＝5.81Hz)，3.01-3.15(1H，m)，2.84-2.97(1H，m)ppm。分析性HPLCRT5.04分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例115(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸115A.3-(4-硝基苯基氨甲酰基氧基)丙酸叔丁酯在室温将1-异氰酸基-4-硝基苯(0.50g，3.05mmol)、3-羟基丙酸叔丁酯(0.534g，3.66mmol)及三乙胺(0.849mL，6.09mmol)加到THF(30.5mL)中。搅拌15小时后，将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速色谱(40g色谱柱，100％DCM)来纯化，得到115A，其为琥珀色固体。LCMSm/z311[M+H]+。115B.(S)-3-(4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)-丙酸TFA盐115A于5∶1丙酮-H2O(16mL)中的溶液在室温和搅拌下用锌(0.996g，15.23mmol)和氯化铵(1.630g，30.5mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，用硅藻土塞过滤，滤饼用EtOAc冲洗。合并的滤液用水(200mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗3-(4-氨基苯基氨甲酰基氧基)-丙酸叔丁酯。将剩余物溶解于EtOAc(20mL)中，并按照就实施例43A所述的方法加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.808g，3.05mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(0.629g，3.05mmol)，得到115B(0.838g，57％)。LCMSm/z372[M+H]+。实施例115按照就实施例55所述的方法对115B和55E进行酰胺偶联，得到实施例115。LCMSm/z604(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(1H，s)，9.83(1H，s)，9.58(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.08Hz)，7.92(1H，d，J＝1.77Hz)，7.65-7.78(2H，m)，7.41-7.49(2H，m)，7.31-7.39(2H，m)，7.25(4H，d，J＝4.29Hz)，7.13-7.22(1H，m)，6.72-6.91(2H，m)，4.62-4.82(1H，m)，4.24(2H，t，J＝6.06Hz)，2.99-3.13(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝13.64，9.35Hz)，2.60(2H，t，J＝6.06Hz)ppm。分析性HPLCRT5.42分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例116(S，E)-3-(3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)脲基)丙酸甲酯实施例116以与就实施例115所述相似的方法来制备。LCMSm/z617(M+H，氯同位素)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.77Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.23-7.29(6H，m，J＝4.80Hz)，7.15-7.22(1H，m)，7.08(1H，d，J＝15.66Hz)，6.75(1H，d，J＝15.41Hz)，4.73-4.80(1H，m)，3.68(3H，s)，3.41-3.50(3H，m)，3.10-3.20(2H，m)，2.97-3.06(1H，m)，2.55(2H，t，J＝6.32Hz)ppm。分析性HPLCRT5.46分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例117(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸吡啶-2-基甲基酯TFA盐实施例117以与就实施例115所述相似的方法来制备。LCMSm/z624[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(1H，s)，9.76-9.89(2H，m)，8.49-8.62(2H，m)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.79-7.88(1H，m，J＝7.70，7.70Hz)，7.66-7.77(2H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.32-7.41(3H，m)，7.26(4H，d，J＝4.40Hz)，7.13-7.21(1H，m)，6.75-6.90(2H，m)，5.19(2H，s)，4.67-4.78(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.74，9.34Hz)ppm。分析性HPLCRT6.88分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例1184-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸((S)-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯实施例118以与就实施例115所述相似的方法来制备。LCMSm/z631[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(1H，s)，9.84(1H，s)，9.71(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.25Hz)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.68-7.76(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.25Hz)，7.26(4H，d，J＝4.40Hz)，7.14-7.22(1H，m)，6.77-6.90(2H，m)，4.67-4.82(2H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.11-4.21(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.74，9.34Hz)，2.51-2.60(2H，m)，2.20-2.33(1H，m)，1.88-2.02(1H，m)，1.44-1.78(3H，m)，0.96-1.30(3H，m)ppm。分析性HPLCRT7.67分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例119(S，E)-3-(3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)脲基)丙酸实施例119以与就实施例115所述相似的方法来制备。LCMSm/z604[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(1H，s)，10.00(1H，s)，9.84(1H，s)，8.51(1H，d，J＝8.08Hz)，8.46(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.02Hz)，7.67-7.79(2H，m)，7.39(2H，d，J＝9.09Hz)，7.23-7.32(6H，m)，7.14-7.21(1H，m)，6.76-6.90(2H，m)，6.15(1H，t，J＝5.94Hz)，4.66-4.80(1H，m，J＝5.05Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.00-3.11(1H，m，J＝5.31Hz)，2.82-2.93(1H，m)ppm。分析性HPLCRT5.18分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例120(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-3-苯基-1-(4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基氨基)丙-2-基)丙烯酰胺TFA盐120A.1-(4-硝基苯基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲标题化合物以与就实施例115A所述相似的方法使用2-氨基甲基吡啶作为成脲剂来制备。LCMSm/z273.3[M+H]+。120B.(S)-1-氧代-3-苯基-1-(4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯标题化合物以与就实施例115B所用的方法来制备。LCMSm/z490[M+H]+。实施例120标题化合物按照就实施例3所述的方法来制备。LCMSm/z623[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(1H，s)，9.85(1H，s)，8.88(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.83Hz)，8.55(1H，d，J＝8.35Hz)，8.13(1H，t，J＝7.47Hz)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.68-7.79(2H，m)，7.54-7.66(2H，m)，7.14-7.47(9H，m)，6.75-6.95(3H，m)，4.67-4.78(1H，m)，4.50(2H，d，J＝4.39Hz)，3.04(1H，dd，J＝13.62，4.83Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.62，9.23Hz)ppm。分析性HPLCRT4.42分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例121(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸吡啶-4-基甲基酯TFA盐实施例121以与就实施例120所述相似的方法来制备。LCMSm/z604[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，s)，9.84(1H，s)，8.73(1H，s)，8.64(1H，d，J＝3.95Hz)，8.56(1H，d，J＝7.91Hz)，8.04(1H，d，J＝7.91Hz)，7.92(1H，d，J＝1.76Hz)，7.68-7.81(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.91，4.83Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.79Hz)，7.14-7.30(5H，m)，6.75-6.91(2H，m)，5.21(2H，s)，4.66-4.76(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝13.40，5.05Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.62，9.23Hz)ppm。分析性HPLCRT4.57分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例122(S，E)-4-(3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)脲基)丁酸甲酯实施例122以与就实施例120所述相似的方法来制备。LCMSm/z632[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(1H，s)，9.85(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.35Hz)，8.33(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.66-7.77(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.12-7.32(7H，m)，6.76-6.93(2H，m)，6.12(1H，t，J＝5.93Hz)，4.66-4.76(1H，m)，3.58(3H，s)，3.00-3.14(3H，m)，2.88(1H，dd，J＝13.62，9.23Hz)，2.32(2H，t，J＝7.25Hz)，1.60-1.74(2H，m)ppm。分析性HPLCRT5.63分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例123(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯TFA盐实施例123以与就实施例115和120所述相似的方法来制备。LCMSm/z624[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，s)，9.84(1H，s)，8.73(1H，s)，8.64(1H，d，J＝3.95Hz)，8.56(1H，d，J＝7.91Hz)，8.04(1H，d，J＝7.91Hz)，7.92(1H，d，J＝1.76Hz)，7.68-7.81(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.91，4.83Hz)，7.43-7.50(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.79Hz)，7.14-7.30(5H，m)，6.75-6.91(2H，m)，5.21(2H，s)，4.66-4.76(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝13.40，5.05Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.62，9.23Hz)ppm。分析性HPLCRT4.70分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例1241-(4-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯实施例124以与就实施例120所述相似的方法来制备。LCMSm/z672[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(1H，s)，9.84(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.34Hz)，8.46(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.02Hz)，7.68-7.77(2H，m)，7.32-7.43(4H，m)，7.26(4H，d，J＝4.29Hz)，7.13-7.22(1H，m)，6.77-6.93(2H，m)，4.66-4.78(1H，m)，4.07(3H，q，J＝7.07Hz)，3.85(1H，s)，2.83-3.13(4H，m)，1.93(1H，s)，1.61(2H，d，J＝9.09Hz)，1.43(1H，s)，1.18(3H，t，J＝7.07Hz)ppm。分析性HPLCRT5.98分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例1251-(4-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨甲酰基)哌啶-3-甲酸如实施例2中那样对实施例124进行水解，得到实施例125。LCMSm/z644[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(1H，br.s.)，10.05(1H，s)，9.85(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.35Hz)，8.47(1H，s)，7.93(1H，d，J＝2.20Hz)，7.66-7.78(2H，m)，7.31-7.42(4H，m)，7.26(4H，d，J＝3.95Hz)，7.14-7.21(1H，m)，6.77-6.89(2H，m)，4.66-4.77(1H，m)，4.07-4.15(1H，m，J＝3.08Hz)，3.86-3.95(1H，m，J＝13.18Hz)，3.05(1H，dd，J＝13.62，5.27Hz)，2.80-2.97(3H，m)，2.29-2.40(1H，m)，1.90-2.00(1H，m，J＝12.74Hz)，1.34-1.69(3H，m)ppm。分析性HPLCRT5.47分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例126(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯126A.2-氟-4-硝基苯基氨基甲酸甲酯在0℃将氯甲酸甲酯(0.121g，1.281mmol)滴加到2-氟-4-硝基苯胺(0.20g，1.281mmol)和吡啶(0.207mL，2.56mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩。将所得油状物溶解于EtOAc中，用1.0MHCl溶液(3×50mL)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到126A。LCMSm/z213[M-H]-。实施例126.按照实施例3将化合物126A转化成标题化合物实施例126。LCMSm/z564[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(1H，s)，9.84(1H，s)，9.19(1H，s)，8.59(1H，d，J＝7.70Hz)，7.93(1H，s)，7.68-7.77(2H，m)，7.54-7.62(1H，m)，7.47(1H，t，J＝8.52Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.16-7.22(2H，m)，6.75-6.93(2H，m)，4.66-4.77(1H，m)，3.63(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝14.02，5.22Hz)，2.89(1H，dd，J＝13.74，9.34Hz)ppm。分析性HPLCRT5.57分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例127(S，E)-2-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基甲酸甲酯127A.1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基甲酸甲酯向冷却至0℃的6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.58g，2.336mmol)于DCM(10mL)和吡啶(2mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.217mL，2.80mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时，用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用0.1NHCl(10mL)、饱和NaHCO3和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶色谱(使用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂)进行纯化，得到0.65g黄色固体，将其重新溶解于DCM(10mL)中。向该溶液中加入TFA(3mL)并搅拌24小时。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，得到127A，其为黄色固体(0.38g，79％)。MSm/z207.2(M+H)+。实施例127以与就实施例62所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(1H，d，J＝1.52Hz)，7.95(1H，dd，J＝11.50，2.15Hz)，7.61-7.70(1H，m)，7.51-7.58(1H，m)，7.12-7.24(6H，m)，6.99-7.09(2H，m)，6.66-6.79(2H，m)，5.16-5.23(1H，m)，4.47-4.62(2H，m)，3.71(3H，s)，3.52-3.73(1H，m)，2.94-3.13(3H，m)，2.70(2H，br.s.)ppm。LCMSm/z586.4[M+H]+。分析性HPLCRT8.90分钟(方法D)。实施例128(R，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸甲酯实施例128以与就实施例3所述相似的方法来制备，其中用Boc-D-苯基丙氨酸代替Boc-L-苯基丙氨酸。LCMSm/z546.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(1H，s)，7.87(1H，d，J＝2.27Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.59Hz)，7.25(4H，s)，7.14-7.20(4H，m)，7.06-7.13(1H，m)，6.98(1H，d，J＝15.66Hz)，6.66(1H，d，J＝15.66Hz)，4.66-4.72(1H，m)，3.62(3H，s)，3.00-3.13(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝13.52，7.96Hz)ppm。分析性HPLCRT8.76分钟(方法D)。实施例129(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-1-(3-氧代异二氢吲哚-5-基氨基)-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺129A.(S)-2-氨基-N-(3-氧代异二氢吲哚-5-基)-3-苯基丙酰胺TFA盐向乙酸乙酯(10mL)中加入6-氨基异二氢吲哚-1-酮(100mg，0.675mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(179mg，0.675mmol)及DCC(209mg，1.012mmol)。将反应混合物搅拌24小时，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液用10％枸橼酸(1×10mL)和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。粗产物通过硅胶色谱(DCM和0-10％MeOH作为洗脱剂)来纯化，得到白色泡沫状物(0.192g)。将泡沫状物重新溶解于DCM(5mL)中并向该溶液中加入TFA(2mL)。1小时后，将反应混合物浓缩，得到129A(0.29g，105％)，其为棕色油状物。LCMSm/z296.3[M+H]+。实施例129按照实施例55中所述的方法使化合物129A与55E偶联。LCMSm/z528.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(1H，s)，9.85(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.25Hz)，8.56(1H，s)，8.00(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.20Hz)，7.69-7.79(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.24，2.20Hz)，7.49(1H，d，J＝8.25Hz)，7.23-7.31(2H，m)，7.15-7.21(1H，m)，6.77-6.97(2H，m)，4.76(1H，d，J＝14.29，8.79Hz)，4.31(2H，s)，3.08(1H，J＝13.74，5.50Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.74，8.79Hz)ppm。分析性HPLCRT6.88分钟(方法D)。实施例130(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-1-(1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基氨基)-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺130A.6-氨基异喹啉-1(2H)-酮向甲苯(4mL)中加入6-溴异喹啉-1(2H)-酮(0.5g，2.232mmol)、二苯基甲亚胺(diphenylmethanimine)(0.447mL，2.68mmol)、BINAP(0.973g，1.562mmol)及叔丁醇钠(0.643g，6.69mmol)。浆液用N2脱气10分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.101g，0.111mmol)，并将反应混合物加热至105℃且保持72小时。先后加入羟胺盐酸盐(0.279g，4.02mmol)、乙酸钠(0.439g，5.36mmol)和MeOH(20mL)，并将反应混合物在室温搅拌72小时，浓缩并通过硅胶色谱(DCM和0-10％MeOH作为洗脱剂)来纯化，得到130A(0.32g，90％)，其为棕褐色粉末。LCMSm/z161.1[M+H]+。实施例130标题化合物按照就实施例4所用的方法顺序来制备。LCMSm/z540[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(1H，d，J＝5.31Hz)，10.53(1H，s)，9.80-9.89(1H，m)，8.63(1H，d，J＝7.83Hz)，8.11(1H，d，J＝8.84Hz)，7.94(2H，dd，J＝7.58，2.02Hz)，7.68-7.80(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.84，2.02Hz)，7.25-7.38(4H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.08-7.17(1H，m)，6.47(1H，d，J＝6.82Hz)，4.72-4.84(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝13.64，9.35Hz)ppm。分析性HPLCRT6.92分钟(方法D)。实施例131(S)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基硫基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺131A.2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基硫基)乙酸甲酯将2-(三甲基甲锡烷基硫基)乙酸甲酯(Dickenset.al，Tet1991，47(40)，8621)(3.38g，12.56mmol)和56A(3.5g，11.42mmol)于甲苯(30mL)中的溶液脱气10分钟，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(0.660g，0.571mmol)。然后将反应混合物加热至109℃且保持24小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(50mL)稀释，并用10％KF水溶液(30mL)淬灭。有机层用盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。粗物质通过硅胶色谱(EtOAc和己烷作为洗脱剂)来纯化，得到131A(0.65g，20％)，其为深棕色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，7.58-7.67(1H，m)，7.36-7.52(2H，m)，3.70(3H，s)，3.60(2H，s)ppm。131B.2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基硫基)乙酸向131A(0.114g，0.400mmol)于THF(1mL)和水(1.000mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(0.050g，1.201mmol)。1.5小时后，反应用HCl(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到131B(0.102g，94％)，其为棕褐色固体。MSm/z271.2(M+H)+。131C.2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基硫基)乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯将131B(0.102g，0.377mmol)和1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(0.043g，0.377mmol)混合于THF(2mL)和DMF(0.1mL)中，接着加入DIC(0.059mL，0.377mmol)。4小时后，滤出白色固体并用THF洗涤。所需产物留在滤液中，将其浓缩，得到0.2g131C，其为深色油状物，所述油状物无需进一步纯化即用于随后的步骤。MSm/z368.3(M+H)+。实施例131如实施例55中那样使131C(70mg，0.190mmol)与55D(56.2mg，0.190mmol)偶联，得到实施例131(47mg，45％)，其为棕褐色固体。LCMSm/z548.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.54(s，1H)，8.56(1H，d，J＝7.15Hz)，8.00(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.79Hz)，7.71(1H，d，J＝2.20Hz)，7.41-7.50(2H，m)，7.14-7.29(4H，m)，7.03(1H，d，J＝9.34Hz)，4.63-4.74(1H，m)，3.65-3.70(2H，s)，3.07-3.16(1H，m)，2.97(1H，dd，J＝13.74，7.70Hz)ppm。分析性HPLCRT6.47分钟(方法D)。实施例132(2S)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基亚磺酰基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺TFA盐异构体A132A.2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基亚磺酰基)乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯向THF(2mL)和DMF(0.1mL)溶液中加入56E(0.2g，0.698mmol)、1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(0.080g，0.698mmol)及DIC(0.109mL，0.698mmol)。72小时后，滤出白色固体。将滤液浓缩成深色油状物(0.3g)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMSm/z348[M+H]+。实施例132如就实施例55所述那样使132A(90mg，0.235mmol)与55E(69.3mg，0.235mmol)偶联，得到实施例132(2mg，1.2％)。LCMSm/z564.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(1H，s)，6.71-6.79(2H，m)，6.42-6.54(3H，m)，5.91-5.98(4H，m)，5.82-5.91(2H，m)，3.39-3.47(1H，m)，2.95(1H，d，J＝13.64Hz)，2.54(1H，d，J＝13.64Hz)，1.83-1.95(1H，m)，1.65-1.73(1H，m)ppm。分析性HPLCRT5.68分钟(方法D)。实施例133(2S)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基亚磺酰基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺异构体B连同实施例132得到实施例133，其为白色固体(1mg，0.6％)。LCMSm/z564.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(1H，s)，6.86(1H，d，J＝1.52Hz)，6.72(1H，s)，6.47-6.58(3H，m)，5.96-6.01(4H，m)，5.91(1H，d，J＝5.81Hz)，5.82(1H，d，J＝9.09Hz)，3.45-3.58(1H，m)，2.93(1H，d，J＝13.64Hz)，2.61(1H，d，J＝13.39Hz)，1.89-1.95(1H，m)，1.72-1.81(m，1H)ppm。分析性HPLCRT5.78分钟(方法D)。实施例134(S)-4-(2-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基磺酰基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸134A.2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基磺酰基)乙酸向131B(0.42g，1.552mmol)于水(15mL)中的溶液中加入NaOH(1.552mL，1.552mmol)和碳酸氢钠(1.043g，12.41mmol)，接着加入过硫酸氢钾制剂()(1.240g，2.017mmol)于水中的溶液。先后加入另外等量的过硫酸氢钾制剂和NaHCO3。将反应混合物在室温搅拌5天，用冷的焦亚硫酸钠(sodiummetabisulfite)淬灭，并用6NHCl酸化。有机相用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，得到134A(0.45g，96％)，其为黄色固体。MSm/z303.3(M+H)+。实施例134以与实施例4相似的方法使134A(70mg，0.231mmol)与(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯偶联，并用DCM/TFA脱保护，得到实施例134(16mg，11.5％)，其为白色固体。LCMSm/z569.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(1H，s)，6.70(1H，d，J＝2.27Hz)，6.51-6.61(3H，m)，6.32(1H，d，J＝8.34Hz)，6.24(2H，d，J＝8.84Hz)，5.87-5.93(4H，m)，5.79-5.88(1H，m)，3.32(1H，.t，J＝7.33Hz)，2.92-3.10(2H，m)，1.74-1.82(1H，m)，1.64(1H，dd，J＝13.64，8.08Hz)ppm。分析性HPLCRT7.09分钟(方法D)。实施例135(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基氨基)-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺135A.(S)-1-氧代-1-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基氨基)-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯6-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸使用DCC如实施例43A中所述那样来偶联，得到135A。MSm/z409(M+H)+。135B.(S)-2-氨基-N-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺向135A于甲苯(20mL)中的溶液中加入DDQ(0.560g，2.466mmol)，并将混合物加热至80℃且保持24小时。反应用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)，通过硅胶色谱来纯化，得到60mg棕色固体，其用TFA/DCM脱保护，用NaHCO3(15mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到135B(40mg，10.5％)，其为棕色固体。MSm/z308.4[M+H]+。实施例135按照实施例4使135B与1C偶联，得到实施例135。LCMSm/z540[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(1H，s)，10.27(1H，s)，9.85(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.08Hz)，7.94(2H，d，J＝4.42，2.15Hz)，7.87(1H，d，J＝9.60Hz)，7.67-7.80(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.84，2.27Hz)，7.25-7.33(5H，m)，7.18-7.23(1H，m)，6.79-6.92(2H，m)，6.48(1H，dd，J＝9.60，1.77Hz)，4.67-4.82(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝13.77，5.43Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.64，9.35Hz)ppm。分析性HPLCRT6.81分钟(方法D)。实施例136(S)-4-(2-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯氧基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸136A.5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯酚向2-氨基-5-氯苯酚(1.9g，13.23mmol)中加入原甲酸三甲酯(4.39mL，39.7mmol)，接着加入AcOH(30mL)。将反应混合物在冰浴中冷却并向其中加入叠氮化钠(2.58g，39.7mmol)，并逐渐温热至室温。24小时后，将反应混合物加热至75℃(油浴)且保持3小时。将反应混合物冷却并用水淬灭以使136A(1g，38％)沉淀出来，其为棕色固体。LCMSm/z197.2[M+H]+。136B.2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯向冷的DMF(5mL)溶液中加入136A(0.5g，2.54mmol)，接着加入2-溴乙酸叔丁酯(0.595g，3.05mmol)和60％NaH(0.073g，3.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，并用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并通过硅胶色谱(DCM和0-10％MeOH作为洗脱剂)来纯化，得到136B(0.73g，92％)，其为棕色固体。LCMSm/z311.3[M+H]+。136C.2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯氧基)乙酸向136B(0.73g，2.349mmol)中加入DCM(5mL)和TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌24小时，用水(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到136C(0.119g，19.8％)，其为白色固体。LCMSm/z255.2[M+H]+。136D.(S)-4-(2-(苄基氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯按照实施例3A使(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(2.6g，8.69mmol)与4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.679g，8.69mmol)偶联，得到136D(2.5g，61％)，其为白色泡沫状物。LCMSm/z475.5[M+H]+。136E.(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯将化合物136D于乙醇(40mL)中的溶液在50psi用10％Pd/C(0.2g)氢化24小时。反应混合物用硅藻土过滤，得到136E(1.45g，76％)，其为泡沫状物。LCMSm/z341.4[M+H]+。实施例136按照实施例4对136C和136E进行酰胺偶联，得到实施例136。LCMSm/z521.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.77(1H，s)，7.95-8.00(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.59Hz)，7.65(2H，d，J＝8.84Hz)，7.25-7.31(1H，m)，7.23-7.28(5H，m)，7.15-7.24(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)，4.79(2H，d，J＝1.52Hz)，3.23(1H，dd，J＝13.77，6.44Hz)，3.04(1H，dd，J＝13.90，8.59Hz)ppm。分析性HPLCRT7.38分钟(方法D)。实施例137(S，E)-N-(1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺TFA盐137A.(S)-2-氨基-3-苯基-N-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)丙酰胺以与实施例3A相似的方法使商购的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺与(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸偶联并脱保护，得到黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMSm/z182.2[M+H]+。实施例137按照实施例4使137A与1C偶联，得到实施例137。LCMSm/z514[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(1H，s)，10.97(1H，s)，9.86(1H，s)，8.56(1H，d，J＝7.83Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.42，1.64Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.21，1.64Hz)，7.96(1H，d，J＝2.02Hz)，7.66-7.80(2H，m)，7.24-7.42(4H，m)，7.21(1H，t，J＝7.20Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.21，4.42Hz)，6.71-6.97(2H，m)，4.83-4.99(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝13.77，4.93Hz)，2.99(1H，dd，J＝13.64，9.35Hz)ppm。分析性HPLCRT6.9分钟(方法D)。实施例138(S，E)-6-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)吡啶-3-基氨基甲酸甲酯138A.(S)-1-(5-硝基吡啶-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯138A按照实施例3A中所述的方法来制备，其中用5-硝基吡啶-2-胺代替对硝基苯胺。LCMSm/z387.4[M+H]+。138B.(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯138A在丙酮/水中用锌(0.123g，1.885mmol)和氯化铵(0.202g，3.77mmol)处理。3小时后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。LCMSm/z357[M+H]+。粗产物直接用于下一步骤。138C.(S)-6-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)吡啶-3-基氨基甲酸甲酯HCl盐按照实施例3C中所述的方法将138B转化成标题化合物，接着用4NHCl/二噁烷进行Boc脱保护。LCMSm/z315.4[M+H]+。实施例138按照实施例3中所述的方法使138C与1C偶联，得到实施例138。LCMSm/z547[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，8.40(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.27Hz)，7.93(2H，s)，7.64-7.69(1H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.26-7.32(4H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.66Hz)，6.76(1H，d，J＝15.41Hz)，4.93-4.97(1H，m)，3.77(3H，s)，3.26(1H，dd，J＝13.77，6.19Hz)，3.05(1H，dd，J＝13.64，8.59Hz)ppm。分析性HPLCRT7.21分钟(方法D)。实施例139(S，E)-N-(1-(苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺标题化合物以与就实施例4所述相似的方法由商购的苯并[d]异噁唑-3-胺来制备。LCMSm/z514.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.27Hz)，7.89(1H，d，J＝8.08Hz)，7.61-7.71(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)，7.26-7.40(5H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.13(1H，d，J＝15.41Hz)，6.79(1H，d，J＝15.41Hz)，4.90-5.11(1H，m)，3.23-3.32(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)ppm。分析性HPLCRT8.31分钟(方法D)。实施例140(S，E)-N-(1-(1H-吲唑-3-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺140A.1H-吲唑-3-胺向2-氟苯甲腈(1mL，9.08mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中加入肼(0.855mL，27.2mmol)并将反应混合物在微波中加热至160℃且保持20分钟。LCMSm/z134.1(M+H)+。真空除去溶剂，剩余物用水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)淬灭。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，得到140A(0.1g，8.2％)，其为油状物，所述油状物直接用于下一步骤。实施例140按照就实施例4所述的方法使140A与1C偶联。LCMSm/z513[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.53(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.27Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.54-7.62(1H，m)，7.42-7.51(1H，m)，7.07-7.42(8H，m)，6.80(1H，d，J＝15.66Hz)，4.96-5.09(1H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.06-3.20(m，1H)ppm。分析性HPLCRT7.6分钟(方法D)。实施例141(S，E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯并[d]异噁唑-5-基氨基甲酸甲酯141A.3-氰基-4-氟苯基氨基甲酸甲酯按照实施例3C中所述的方法将5-氨基-2-氟苯甲腈转化成141A。LCMSm/z195.3[M+H]+。141B.3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基氨基甲酸甲酯向141A(0.29g，1.494mmol)于DMF(3mL)/水(0.3mL)中的溶液中加入乙酰氧肟酸(acetohydroxamicacid)(0.112g，1.494mmol)和K2CO3(0.206g，1.494mmol)。将反应混合物在室温搅拌72小时，然后在微波小瓶中在140℃加热20分钟。反应用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。LCMSm/z208.2(M+H)+。粗产物直接用于下一步骤。实施例141如先前就实施例4所述那样使141B与(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸偶联，脱保护，然后与1C偶联。LCMSm/z587.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.50(1H，s)，8.09(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.27Hz)，7.60-7.71(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.59Hz)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.35(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.19(1H，d，J＝7.07Hz)，7.10(1H，d，J＝15.66Hz)，6.76(1H，d，J＝15.66Hz)，4.99-5.06(1H，m)，3.76(3H，s)，3.24-3.29(1H，m)，3.09-3.19(1H，m)ppm。分析性HPLCRT7.48分钟(方法D)。实施例142(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-3-苯基-1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-基氨基)丙-2-基)丙烯酰胺标题化合物按照实施例141中所述的方法来制备，其中用商购的3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-胺代替141B。LCMSm/z582.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(1H，s)，9.76(1H，s)，8.77(1H，d，J＝6.82Hz)，8.50(1H，d，J＝8.08Hz)，8.38(1H，d，J＝7.33Hz)，7.87(1H，d，J＝2.27Hz)，7.57-7.72(2H，m)，7.30-7.39(3H，m)，7.19-7.24(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.33Hz)，6.75(2H，d，J＝2.02Hz)，5.08-5.16(1H，m，J＝2.53Hz)，3.03-3.13(1H，m，J＝10.36Hz)，2.75-2.91(1H，m)ppm。分析性HPLCRT8.82分钟(方法D)。实施例143(S，E)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯并[d]异噁唑-7-基氨基甲酸甲酯标题化合物按照实施例141中所述的反应顺序自3-氨基-2-氟苯甲腈开始来制备。LCMSm/z587.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，7.98(2H，d，J＝2.27Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.59，2.27Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.25-7.36(5H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.12(1H，d，J＝15.41Hz)，6.78(1H，d，J＝15.41Hz)，4.95-5.02(1H，m)，3.80(3H，s)，3.10-3.26(2H，m)ppm。分析性HPLCRT7.82分钟(方法D)。实施例144(S，E)-5-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯标题化合物按照实施例3中所述的方法由商购的5-氨基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯来制备。LCMSm/z571.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.53(1H，s)，8.33(1H，d，J＝1.01Hz)，8.00(1H，d，J＝2.27Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.59，2.27Hz)，7.54-7.61(2H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.26-7.37(4H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.12(1H，d，J＝15.66Hz)，6.81(1H，d，J＝15.41Hz)，4.92-4.96(1H，m)，4.03(3H，s)，3.26(1H，dd，J＝13.01，5.68Hz)，3.06-3.16(1H，m)ppm。分析性HPLCRT7.32分钟(方法D)。实施例145(S，E)-N-(1-(7-氯-1H-吲唑-3-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺145A.7-氯-1H-吲唑-3-胺145A按照实施例140A中所述的反应顺序使用3-氯-2-氟苯甲腈来制备。LCMSm/z168.1[M+H]+。145B.(S)-1-(7-氯-1H-吲唑-3-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯145B(0.276mg，32％)以与先前就实施例3所述相似的方法来制备，其为亮黄绿色固体。LCMSm/z415.1[M+H]+。实施例145145B用4MHCl/二噁烷脱保护，然后按照实施例55中所述的方法与55E进行酰胺偶联，得到实施例145。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.02Hz)，7.64-7.70(1H，m)，7.52-7.64(2H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.27-7.44(4H，m)，7.24(1H，d，J＝7.33Hz)，7.02-7.17(2H，m)，6.79(1H，d，J＝15.66Hz)，5.02(1H，dd，J＝8.08，6.57Hz)，3.30-3.33(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝13.77，8.21Hz)ppm。LCMSm/z547.2[M+H]+。分析性HPLCRT8.0分钟(方法D)。实施例146(S)-4-(1-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)肼基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯146A.(S)-1-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)肼基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯向5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.16g，0.712mmol)、商购的(S)-1-肼基-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.199g，0.712mmol)、HOBT(0.142g，0.926mmol)和EDC(0.178g，0.926mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.373mL，2.137mmol)。24小时后，反应用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并通过硅胶色谱(DCM/0-10％MeOH作为洗脱剂)来纯化，得到146A(0.29g，84％)，其为白色固体。LCMSm/z486.4[M+H]+。实施例146向146A(67mg，0.138mmol)中加入DCM(4mL)和TFA(1mL)。24小时后，将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3(10mL)处理，并用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。如上所述使粗物质与4-(甲氧基羰基氨基)苯甲酸(26.9mg，0.138mmol)和PyBOP(71.8mg，0.138mmol)偶联，通过反相HPLC来纯化并冻干，得到实施例146(9.9mg，12.7％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(1H，s)，10.45(1H，s)，9.91(1H，s)，9.78(1H，s)，8.51(1H，d，J＝8.59Hz)，7.90-7.97(1H，m)，7.81-7.88(2H，m)，7.74(2H，d，J＝8.84Hz)，7.49(2H，d，J＝8.59Hz)，7.38(d2H，J＝7.07Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.11-7.22(m，1H)，4.71-4.83(1H，m，J＝3.79Hz)，3.68(3H，s)，2.98-3.14(2H，m)ppm。LCMSm/z563.5[M+H]+。分析性HPLCRT6.76分钟(方法D)。实施例147(S)-3-氨基-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺147A.(S)-2-(4-氰基-3-氟苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯向4-氰基-3-氟苯甲酸(0.5g，3.03mmol)于DCM(8mL)中的溶液中加入草酰氯(0.345mL，3.94mmol)和几滴DMF。3小时后，除去溶剂，并将酰氯在真空下放置2小时，重新溶解于DCM(8mL)中，并在吡啶(0.735mL，9.08mmol)的存在下与(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯HCl盐(0.718g，3.33mmol)偶联。24小时后，反应用水(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到147A(0.97g)，其为棕褐色固体。LCMSm/z327.3[M+H]+。147B.(S)-2-(3-氨基-1H-吲唑-6-甲酰氨基)-3-苯基丙酸在THF(10mL)、水(10mL)和1NNaOH(2mL，1.99mmol)中对147A(0.65g，1.99mmol)进行水解。反应混合物用1NHCl酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)。在微波炉中将粗物质于含有肼(0.500mL，15.94mmol)的EtOH(10mL)中的溶液在160℃加热20分钟。将反应混合物浓缩并通过反相HPLC来纯化且冻干，得到147B(0.16g，25％)。LCMSm/z325.4[M+H]+。实施例147如先前就实施例3所述那样使147B(0.16g，0.493mmol)和中间体6(0.110g，0.493mmol)与BOP偶联，得到实施例147(7.7mg，2.95％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.42(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.59Hz)，7.65(1H，s)，7.49(1H，d，J＝2.02Hz)，7.28-7.39(3H，m)，7.13-7.24(4H，m)，7.05-7.13(1H，m)，4.61(1H，dd，J＝8.72，6.44Hz)，3.24-3.30(2H，m)，3.00-3.07(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.41-2.53(2H，m)ppm。LCMSm/z530.4[M+H]+。分析性HPLCRT6.19分钟(方法D)。实施例148(S)-4-(1-(2-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基氨基甲酸甲酯148A.1-(4-氯-2-(1-乙氧基乙烯基)苯基)-1H-四唑向56A(2.48g，8.09mmol)于经脱气的甲苯(15mL)中的溶液中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.284g，0.405mmol)，接着加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(3.01mL，8.90mmol)。将反应混合物加热至回流且保持24小时。将反应混合物冷却，过滤，用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层用KF水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并通过硅胶色谱(己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，得到148A(1.48g，73％)，其为深色油状物。LCMSm/z251.3[M+H]+。148B.2-溴-1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酮向148A(0.52g，2.074mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入溴(0.128mL，2.489mmol)于DCM(2mL)中的溶液，并在室温搅拌4小时。反应用水(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并通过硅胶色谱(己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，得到148B(0.25g，40％)，其为棕褐色固体。LCMSm/z303.2[M+H]+。148C.2-氨基-1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)乙酮向冷的(冰浴)148B(0.3g，0.995mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N-甲酰基甲酰胺化钠(sodiumN-formylformamide)(0.032g，0.332mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌24小时，过滤，浓缩并用MeOH(2mL)和1NHCl(3mL)处理。5天后，除去溶剂，将所得棕色物质吸收在Et2O中并过滤，得到148C(0.23g，97％)。LCMSm/z238.2[M+H]+。148D.(S)-2-(4-(甲氧基羰基氨基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯按照实施例4使(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯HCl盐(0.35g，1.623mmol)与4-(甲氧基羰基氨基)苯甲酸(0.317g，1.623mmol)偶联，得到148D(0.62g，107％)，其为黄色固体。LCMSm/z357.4[M+H]+。148E.(S)-2-(4-(甲氧基羰基氨基)苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸向148D(0.57g，1.599mmol)中加入THF(15mL)和NaOH(3.20mL，3.20mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用1NHCl淬灭，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到148E，其为白色泡沫状物(0.56g，102％)。LCMSm/z343.3[M+H]+。实施例148如先前实施例4中所述那样使化合物148E和148C偶联，得到实施例148。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.54(1H，s)，8.06(1H，d，J＝2.27Hz)，7.74-7.80(1H，m)，7.63-7.71(3H，m)，7.51(2H，d，J＝8.84Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7.20(1H，d，J＝8.84Hz)，4.79-4.85(1H，m)，4.42(2H，s)，3.77(3H，s)，3.14-3.24(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝13.89，9.35Hz)ppm。LCMSm/z562[M+H]+。分析性HPLCRT7.36分钟(方法D)。实施例149(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺实施例149按照先前就实施例147所述的方法自商购的1H-吲唑-3-甲酸开始来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.54(1H，s)，8.21(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.08Hz)，7.56-7.65(2H，m)，7.38-7.49(3H，m)，7.23-7.29(4H，m)，7.17-7.23(1H，m)，4.76(1H，dd，J＝7.83，6.57Hz)，3.33-3.38(2H，m)，3.11-3.18(1H，m)，3.02-3.10(1H，m)，2.51-2.67(2H，m)ppm。LCMSm/z515.2[M+H]+。分析性HPLCRT7.71分钟(方法D)。实施例150(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰氨基)苯甲酸实施例150按照先前就实施例3和8所述的方法由相应的氨基酸来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.70(m，4H)，6.95-6.84(q(AB)，2H)，4.64-4.58(m，1H)，3.32(bs，1H)，2.41-2.25(m，2H)，2.09-1.84(m，2H)ppm。LCMSm/z523.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.086分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例151(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(7-氯苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例151以与就实施例139所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.27Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.08，1.01Hz)，7.64-7.74(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.13(1H，d，J＝15.66Hz)，6.79(1H，d，J＝15.66Hz)，4.98-5.06(1H，m)，3.27-3.31(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)ppm。LCMSm/z548.2[M+H]+。分析性HPLCRT9.58分钟(方法D)。实施例152(S)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙炔酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰胺152A.3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙炔酸甲酯向经脱气的3-(三丁基甲锡烷基)丙炔酸酯(8g，21.44mmol)(Logue，M.，Teng，K.，JOC，1982，47，2549-2553)的甲苯(40mL)溶液中加入56A(6g，19.58mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.113g，0.098mmol)。将反应混合物加热至90℃且保持24小时，用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取，用10％KF水溶液(25mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并通过硅胶色谱(使用DCM和0-100％乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化，得到152A(3.9g，76％)，其为棕褐色固体。LCMSm/z263.2[M+H]+。152B.3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙炔酸按照实施例2对152A(1g，3.81mmol)进行水解，得到152B(0.8g，85％)，其为棕褐色固体。LCMSm/z249.1(M+H)+。实施例152如先前就实施例3所述那样使152B与(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰胺(实施例6)偶联，得到实施例152。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(1H，s)，10.03(1H，s)，9.39(1H，d，J＝8.08Hz)，8.05(1H，d，J＝2.02Hz)，7.81-7.94(5H，m)，7.64(2H，d，J＝8.59Hz)，7.31(4H，d，J＝4.29Hz)，7.18-7.27(2H，m)，4.70-4.77(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，2.91(1H，dd)ppm。LCMSm/z514.3[M+H]+。分析性HPLCRT7.62分钟(方法D)。实施例153(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(哌啶-4-基)丁酰氨基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯TFA盐153A.(E)-4-(3-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁-2-烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，13.20mmol)和2-(苄基氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(4.81g，14.52mmol)的DCM(30mL)溶液中加入DBU(2.59mL，17.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌，用水(10mL)淬灭并用DCM(3×20mL)萃取，用稀HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并通过硅胶色谱(使用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂)来纯化，得到153A(4.78g，84％)，其为黄色油状物。LCMSm/z377.1[M+H-叔丁基]+。153B.(S)-4-(3-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在50psi在(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷子基)苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.219g，0.332mmol)的存在下对153A(4.78g，11.05mmol)于MeOH(65mL)中的溶液进行氢化，用硅藻土过滤。浓缩滤液，得到153B(5g，104％)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.40(5H，m)，5.26(1H，d，J＝8.08Hz)，5.13(2H，s)，4.30-4.44(1H，m)，4.06(2H，br.s.)，3.74(3H，s)，2.65(2H，br.s.)，1.80-1.95(1H，m)，1.56-1.72(3H，m)，1.45(9H，s)，1.18-1.35(3H，m)，1.05(2H，q)ppm。LCMSm/z379.1[M+H-叔丁基]+。153C.(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丁酸按照实施例2对153B(3g，6.90mmol)进行水解，得到153C(0.29g，100％)，其为橙色固体。LCMSm/z421.3[M+H]+。153D.4-氨基-2-氟苯基氨基甲酸甲酯按照实施例3C中所述的方法将2-氟-4-硝基苯胺转化成153D，然后按照实施例115B用锌/NH4Cl还原，得到153D。LCMSm/z185.2[M+H]+。153E.(S)-4-(3-氨基-4-(3-氟-4-(甲氧基羰基氨基)苯基氨基)-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照先前实施例3中所述的方法使153C和153D偶联，然后如实施例3B中那样对Cbz基团进行脱保护，得到153E。LCMSm/z353.3[M+H]+。实施例153按照实施例55中所述的方法用55E处理153E，接着用4MHCl/二噁烷进行脱保护，得到实施例153。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.55(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.27Hz)，7.59-7.77(4H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.84，1.01Hz)，7.15(1H，d，J＝15.66Hz)，6.81(1H，d，J＝15.66Hz)，4.50-4.60(1H，m)，3.76(3H，s)，3.38(2H，d，J＝1.26Hz)，2.97(2H，t，J＝12.63Hz)，1.93-2.03(3H，m)，1.77-1.87(1H，m)，1.64(1H，ddd，J＝7.20，3.79，3.66Hz)，1.29-1.53(4H，m)ppm。LCMSm/z585.3[M+H]+。分析性HPLCRT5.43分钟(方法D)。实施例154(S)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙炔酰氨基)-4-(哌啶-4-基)丁酰氨基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯TFA盐实施例154如先前就实施例153所述的方法由152B来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.78(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.01Hz)，7.80-7.86(2H，m)，7.73(1H，br.s.)，7.63(1H，dd，J＝12.88，2.27Hz)，7.18-7.27(1H，m)，4.51(1H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，3.78(3H，s)，3.39-3.45(2H，m)，2.94-3.07(2H，m)，1.90-2.03(3H，m)，1.74-1.88(1H，m)，1.64(1H，dt，J＝7.14，3.63Hz)，1.33-1.49(4H，m)ppm。LCMSm/z583.3[M+H]+。分析性HPLCRT5.58分钟(方法D)。实施例155(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酸甲酯实施例155以与就实施例3所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.36-9.43(1H，m)，7.86(1H，d，J＝2.27Hz)，7.74(1H，t，J＝8.34Hz)，7.51-7.56(1H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.08-7.19(6H，m)，6.98(1H，d，J＝15.66Hz)，6.65(1H，d，J＝15.66Hz)，4.66-4.71(1H，m)，3.77(3H，s)，3.04-3.10(1H，m)，2.91-2.98(1H，m)。LCMSm/z549.3[M+H]+。分析性HPLCRT9.12分钟(方法D)。实施例156(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酸按照先前就实施例2所用的方法对实施例155进行水解，得到实施例156。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(1H，br.s.)，10.68(1H，s)，9.85(1H，s)，8.65(1H，d，J＝7.83Hz)，7.95(1H，d，J＝2.02Hz)，7.84(1H，t，J＝8.59Hz)，7.70-7.83(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝13.39，1.77Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.59，1.77Hz)，7.26-7.31(4H，m)，7.17-7.23(1H，m，J＝8.75，4.28，4.28，3.92Hz)，6.84(2H，s)，4.64-4.80(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.90，5.31Hz)，2.91(1H，dd)ppm。LCMSm/z535.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.34分钟(方法C)。实施例157(S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酰氨基)乙酸在DMF(1mL)和许尼希碱(88μL，0.501mmol)中使实施例156(67mg，0.125mmol)与2-氨基乙酸叔丁酯HCl盐(21.00mg，0.125mmol)和BOP(55.4mg，0.125mmol)偶联，接着进行TFA脱保护，得到实施例157(23mg，31％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.27Hz)，7.74-7.83(1H，m)，7.64-7.71(2H，m)，7.54-7.57(1H，m)，7.17-7.33(6H，m)，7.10(1H，d，J＝15.66Hz)，6.77(1H，d，J＝15.41Hz)，4.79-4.86(1H，m)，4.12(2H，s)，3.17-3.26(1H，m)，3.06(1H，dd)ppm。LCMSm/z592.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.07分钟(方法C)。实施例158(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酰胺实施例158按照实施例157来制备，其中用氯化铵代替2-氨基乙酸叔丁酯。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.27Hz)，7.79(1H，t，J＝8.59Hz)，7.61-7.70(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.19-7.33(6H，m)，7.11(1H，d，J＝15.66Hz)，6.77(1H，d，J＝15.66Hz)，4.78-4.83(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.06(1H，dd)ppm。LCMSm/z534.2[M+H]+。分析性HPLCRT6.09分钟(方法C)。实施例159(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-((S)-1-(3-氟-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例159按照实施例157来制备，其中用(R)-吡咯烷-3-醇代替2-氨基乙酸叔丁酯。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.02Hz)，7.62-7.69(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.26-7.29(5H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.66Hz)，6.77(1H，d，J＝15.66Hz)，4.82(1H，t，J＝7.58Hz)，4.34-4.57(1H，m)，3.67-3.76(1H，m)，3.50-3.60(2H，m)，3.36-3.42(1H，m)，3.21(2H，dt，J＝13.71，6.92Hz)，3.02-3.09(1H，m)，1.90-2.15(2H，m)ppm。LCMSm/z604.3[M+H]+。分析性HPLCRT5.98分钟(方法C)。实施例160(S)-3-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙炔酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯并[d]异噁唑-7-基氨基甲酸甲酯实施例160按照实施例3通过对152B和来自实施例141的相应胺进行酰胺偶联来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.75(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.33Hz)，7.94(1H，t，J＝1.39Hz)，7.78(2H，d，J＝1.26Hz)，7.56(1H，d，J＝7.33Hz)，7.27-7.36(5H，m)，7.24(1H，ddd，J＝6.19，3.03，2.91Hz)，4.97-5.04(1H，m)，3.82(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝13.64，6.82Hz)，3.10(1H，dd)ppm。LCMSm/z585.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.54分钟(方法C)。实施例161(S)-N-(1-(7-氯-1H-吲唑-3-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙炔酰胺实施例161如下制备用4MHCl/二噁烷对145B进行脱保护，接着按照实施例3与152B偶联。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.75(1H，s)，7.92(1H，s)，7.77(2H，d，J＝1.52Hz)，7.62(1H，d，J＝7.58Hz)，7.40(1H，d，J＝7.07Hz)，7.31-7.37(4H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.08(1H，t，J＝7.83Hz)，4.94-5.00(1H，m)，3.28-3.32(1H，m)，3.10(1H，dd)ppm。LCMSm/z545.2[M+H]+。分析性HPLCRT6.8分钟(方法C)。实施例162(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-1-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基)-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺实施例162以与就实施例65所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.27Hz)，7.85(1H，d，J＝8.59Hz)，7.61-7.70(1H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.34，2.02Hz)，7.25-7.33(4H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.66Hz)，6.78(1H，d，J＝15.41Hz)，4.81-4.85(1H，m)，3.44-3.54(2H，m)，3.18-3.23(1H，m)，2.99-3.09(1H，m)，2.95(2H，t，J＝6.57Hz)ppm。MSm/z542.4[M+H]+。分析性HPLCRT6.94分钟(方法D)。实施例163(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸乙酯163A.(S)-3-(4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸乙酯在EtOH(10mL)的存在下通过用4.0MHCl/二噁烷(0.337mL，1.35mmol)处理来对115B(0.100g，0.27mmol)进行酯化，得到163A。MSm/z400[M+H]+。实施例163按照实施例3使163A与1C偶联，得到实施例163。LCMSm/z633[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(1H，s)，9.83(1H，s)，9.59(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.34Hz)，7.92(1H，d，J＝2.02Hz)，7.66-7.78(2H，m)，7.41-7.48(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.59Hz)，7.23-7.28(4H，m)，7.15-7.21(1H，m)，6.75-6.95(2H，m)，4.67-4.77(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6.06Hz)，4.08(2H，q，J＝7.24Hz)，3.05(1H，dd，J＝13.64，5.31Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.77，9.22Hz)，2.68(2H，t，J＝5.94Hz)，1.18(3H，t，J＝7.07Hz)ppm。分析性HPLCRT5.85分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例164(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基-丙酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸164A.(S)-3-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯在室温将4-硝基苯甲酰氯(0.5g，2.69mmol)加到搅拌的β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(0.489g，2.69mmol)和DIPEA(1.412mL，8.08mmol)于DCM(26.9mL)中的溶液中。4小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到剩余物，所述剩余物用锌/NH4Cl还原。所得胺使用DCC如115B中所述那样来与(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸偶联，得到164A。LCMSm/z512[M+H]+。实施例164164A用TFA/DCM脱保护，接着按照实施例4与1C进行酰胺偶联，得到实施例164。LCMSm/z589[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ10.05(1H，s)，9.49(1H，s)，8.61(1H，d，J＝7.58Hz)，7.92-7.99(1H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.56(3H，t，J＝7.83Hz)，7.15-7.30(6H，m)，7.08(1H，d，J＝15.66Hz)，6.71-6.79(1H，m)，4.76-4.83(1H，m)，3.60(2H，t，J＝6.82Hz)，3.18(1H，dd，J＝13.52，6.95Hz)，3.03(1H，dd，J＝13.77，7.96Hz)，2.62(2H，t，J＝6.95Hz)ppm。分析性HPLCRT5.10分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例165(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸2-(1H-四唑-5-基)乙基酯实施例165在0℃将TEA(0.135mL，0.967mmol)加到实施例8(0.10g，0.193mmol)于THF(1.934mL)中的溶液中。20分钟后，滴加氯甲酸乙酯(0.021g，0.193mmol)，再搅拌20分钟，然后用叠氮化钠(0.015g，0.232mmol)于水(0.5mL)中的溶液逐滴处理。再过1小时后，将混合物分配于EtOAc和水之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将酰基叠氮化物中间体溶解于甲苯(5mL)中并在90℃搅拌30分钟，然后加入2-(1H-四唑-5-基)乙醇(0.022g，0.193mmol)于CH3CN(5mL)中的溶液。将反应混合物在85℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩，并通过反相制备性HPLC(MeOH/H2O/TFA)来纯化。从有机相中分离出产物馏分并冻干，得到实施例165(30mg，25％)，其为白色固体。LCMSm/z628.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(1H，s)，9.84(1H，s)，9.56(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.25Hz)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.67-7.77(2H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.24-7.29(4H，m)，7.13-7.23(1H，m)，6.76-6.91(2H，m)，4.67-4.77(1H，m)，4.44(2H，t，J＝6.32Hz)，3.28(2H，t，J＝6.32Hz)，3.04(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.83-2.92(1H，m)ppm。分析性HPLCRT6.06分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例1664-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸((R)-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯实施例166以与就实施例118所述相似的方法来制备。LCMSm/z630.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(1H，s)，9.78(1H，s)，9.64(1H，s)，8.47(1H，d，J＝7.83Hz)，7.86(1H，d，J＝1.77Hz)，7.60-7.71(2H，m)，7.26-7.45(4H，m)，7.20(4H，d，J＝4.29Hz)，7.08-7.16(1H，m)，6.71-6.84(2H，m)，4.62-4.77(2H，m)，4.18-4.26(1H，m)，4.07-4.15(1H，m)，2.95-3.04(1H，m)，2.78-2.87(1H，m)，2.46-2.52(2H，m)，2.21(1H，d，J＝7.33Hz)，1.90(1H，s)ppm。分析性HPLCRT6.13分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例167(S，E)-4-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯167A.(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-丁酸乙酯标题化合物以与就实施例3A所用相似的方法来制备。LCMSm/z413.5[M+H]+。167B.(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸将NaOH(56.5mL，56.5mmol)加到167A于THF/EtOH(2∶1；150mL)中的溶液中，并在60℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发有机物，余下的水相用1.0MHCl溶液酸化。余下的水相用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到167B(4.3g，59％)，其为琥珀色固体。LCMSm/z385.5[M+H]+。实施例167按照实施例3使167B与4-氨基丁酸乙酯盐酸盐偶联，并用4.0MHCl(10mL于二噁烷中的溶液)除去Boc基团。接着按照实施例3与1C(0.13g，0.52mmol)偶联，得到实施例167(28mg，17％)，其为白色固体。LCMSm/z632.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(1H，s)，9.84(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.08Hz)，8.35(1H，t，J＝5.56Hz)，7.93(1H，d，J＝2.27Hz)，7.67-7.83(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.59Hz)，7.22-7.30(4H，m)，7.15-7.22(1H，m)，6.76-6.93(2H，m)，4.69-4.82(1H，m)，4.03(2H，q，J＝7.07Hz)，3.25(2H，q，J＝6.65Hz)，3.07(1H，dd，J＝13.64，5.31Hz)，2.90(1H，dd，J＝13.77，9.22Hz)，2.33(2H，t，J＝7.45Hz)，1.68-1.83(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.07Hz)ppm。分析性HPLCRT6.63分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例168(S，E)-4-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰氨基)丁酸实施例168按照实施例2中所述的方法通过对实施例167进行皂化来制备。LCMSm/z602.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(1H，s)，9.84(1H，s)，8.58(1H，d，J＝7.83Hz)，8.35(1H，t，J＝5.68Hz)，7.93(1H，d，J＝2.02Hz)，7.68-7.84(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.84Hz)，7.22-7.34(4H，m)，7.13-7.23(1H，m)，6.75-6.92(2H，m)，4.70-4.82(1H，m)，3.24(2H，q，J＝6.74Hz)，3.04-3.11(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝13.77，9.22Hz)，2.26(2H，t，J＝7.33Hz)，1.65-1.78(2H，m)ppm。分析性HPLCRT5.23分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例169(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-(4-(3-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)丙烯酰胺TFA盐实施例169以与就实施例115所述相似的方法来制备。LCMSm/z636.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(1H，s)，9.83(1H，s)，8.65(2H，s)，8.54(1H，d，J＝8.25Hz)，8.42(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.24Hz)，7.92(1H，d，J＝2.20Hz)，7.67-7.75(2H，m)，7.36-7.45(4H，m)，6.75-6.91(2H，m)，4.67-4.78(1H，m)，4.60(2H，s)，3.04(1H，dd，J＝13.47，5.22Hz)，2.97(3H，s)，2.84-2.92(1H，m)ppm。分析性HPLCRT5.28分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例170(S，E)-N-(1-(4-(3-(1H-吲唑-5-基)脲基)苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰胺实施例170以与就实施例115所述相似的方法来制备。LCMSm/z647.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ10.03(1H，s)，9.51(1H，s)，8.50(1H，d，J＝9.34Hz)，8.35(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.20Hz)，7.82(1H，s)，7.60-7.67(3H，m)，7.46-7.58(4H，m)，7.17-7.32(5H，m)，7.09(1H，d，J＝15.39Hz)，6.78(1H，d，J＝15.39Hz)，4.81(1H，t，J＝7.42Hz)，3.20(1H，dd，J＝13.47，6.87Hz)，3.01-3.09(1H，m)ppm。分析性HPLCRT4.89分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例171(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨基甲酸2-(二甲氧基磷酰基)乙基酯实施例171以与就实施例115所述相似的方法来制备，其中用商购的2-羟基乙基膦酸二甲酯代替3-羟基丙酸叔丁酯。LCMSm/z670.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(1H，s)，9.85(1H，s)，9.64(1H，s)，8.57(1H，d，J＝8.35Hz)，7.93(1H，d，J＝2.20Hz)，7.67-7.78(2H，m)，7.43-7.50(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.79Hz)，7.26(4H，d，J＝3.95Hz)，7.13-7.21(1H，m)，6.66-6.98(2H，m)，4.65-4.78(1H，m)，4.13-4.28(2H，m)，3.65(3H，s)，3.63(3H，s)，2.98-3.14(3H，m)，2.87(1H，dd，J＝13.40，9.45Hz)ppm。分析性HPLCRT6.15分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例172(S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)乙基膦酸实施例171(0.234g，0.359mmol)于DCM(15mL)中的溶液用溴三甲基甲硅烷(0.209mL，1.582mmol)逐滴处理，接着在室温用2，6-二甲基吡啶(2，6-lutidine)(0.084mL，0.719mmol)处理5小时。反应通过加入MeOH(5mL)来淬灭，搅拌1小时，并浓缩。通过反相HPLC来纯化，得到实施例172(32mg，14％)，其在冻干后为白色固体。LCMSm/z640[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(1H，s)，9.85(1H，s)，9.59(1H，br.s.)，8.55(1H，d，J＝7.70Hz)，7.93(1H，s)，7.69-7.77(2H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.79Hz)，7.27(4H，d，J＝4.40Hz)，7.15-7.22(1H，m)，6.77-6.91(2H，m)，4.68-4.77(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.70Hz)，3.02-3.11(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝13.47，9.62Hz)，1.92-2.04(2H，m)。分析性HPLCRT5.83分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例173(S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰氨基)乙基膦酸二乙酯实施例173以与就实施例167所述相似的方法来制备，其中使用商购的2-氨基乙基膦酸二乙酯。LCMSm/z682.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36-10.47(1H，m)，9.84(1H，s)，8.59(1H，d，J＝8.08Hz)，8.46(1H，t，J＝5.56Hz)，7.93(1H，d，J＝1.52Hz)，7.68-7.83(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8.59Hz)，7.22-7.33(4H，m，J＝3.54Hz)，7.19(1H，d，J＝7.83Hz)，6.77-6.91(2H，m)，4.75(1H，d，J＝5.05Hz)，3.90-4.06(4H，m)，3.36-3.50(2H，m，J＝15.79，15.79Hz)，3.07(1H，dd，J＝13.89，5.05Hz)，2.83-2.96(1H，m)，1.95-2.12(2H，m)，1.22(6H，t，J＝6.95Hz)ppm。分析性HPLCRT6.47分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例174(S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰氨基)乙基膦酸实施例174以与就实施例172所述相似的方法来制备。LCMSm/z681.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(1H，s)，9.85(1H，s)，8.61(1H，d，J＝8.25Hz)，8.41(1H，t，J＝5.50Hz)，7.94(1H，d，J＝2.20Hz)，7.69-7.80(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8.79Hz)，7.24-7.31(4H，m)，7.15-7.22(1H，m)，6.78-6.90(2H，m)，4.70-4.80(1H，m)，3.36-3.47(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.91(1H，dd，J＝13.74，9.34Hz)，1.77-1.89(2H，m)ppm。分析性HPLCRT5.71分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例175(S，E)-N-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰胺实施例175以与就实施例167所述相似的方法来制备，其中用3-(1H-四唑-5-基)丙-1-胺盐酸盐代替4-氨基丁酸乙酯盐酸盐。LCMSm/z627.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.93(1H，s)，10.39(1H，s)，9.84(1H，s)，8.58(1H，d，J＝7.83Hz)，8.44(1H，t，J＝5.56Hz)，7.93(1H，d，J＝2.02Hz)，7.68-7.82(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.84Hz)，7.22-7.31(4H，m)，7.12-7.23(1H，m)，6.78-6.91(2H，m，J＝1.26Hz)，4.70-4.80(1H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝13.64，5.05Hz)，2.85-2.98(3H，m)，1.90-2.00(2H，m)ppm。分析性HPLCRT5.95分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例176(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3，5-二氟苯基)丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸甲酯实施例176以与就实施例163所述相似的方法来制备。LCMSm/z655[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(1H，s)，9.85(1H，s)，9.64(1H，br.s.)，8.62(1H，d，J＝8.24Hz)，7.96(1H，d，J＝2.20Hz)，7.69-7.81(2H，m)，7.35-7.48(4H，m)，6.96-7.11(3H，m)，6.77-6.91(1H，m)，4.69-4.80(1H，m)，4.28(2H，t，J＝6.05Hz)，3.64(3H，s)，3.09(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.93(1H，dd，J＝13.74，9.89Hz)，2.72(2H，t，J＝6.05Hz)ppm。分析性HPLCRT6.17分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例177(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸甲酯实施例177以与就实施例163所述相似的方法来制备。LCMSm/z542.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(1H，s)，9.87(1H，s)，9.61(1H，br.s.)，8.47(1H，d，J＝7.15Hz)，7.94(1H，d，J＝2.20Hz)，7.70-7.79(2H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.79Hz)，6.82-6.97(2H，m)，4.50(1H，五重峰，J＝7.15Hz)，4.27(2H，t，J＝6.05Hz)，3.63(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.05Hz)，1.31(3H，d，J＝7.15Hz)ppm。分析性HPLCRT6.45分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例178(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丙酰氨基)-苯基氨甲酰基氧基)丙酸实施例178以与就实施例163和164所述相似的方法来制备。LCMSm/z528.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(1H，s)，9.85-9.88(1H，m)，9.60(1H，br.s.)，8.46(1H，d，J＝7.15Hz)，7.93(1H，d，J＝2.20Hz)，7.70-7.78(2H，m)，7.47(2H，d，J＝9.34Hz)，7.36(2H，d，J＝8.25Hz)，6.82-6.94(2H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.23(2H，t，J＝6.05Hz)，2.60(2H，t，J＝6.05Hz)，1.30(3H，d，J＝6.60Hz)ppm。分析性HPLCRT4.99分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例179(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苄基膦酸二乙酯179A.(S)-4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)苄基膦酸二乙酯盐酸盐179A按照就实施例43A所述的方法来制备，其中用4-氨基苄基膦酸二乙酯代替6-氨基异二氢吲哚-1-酮，接着用4MHCl/二噁烷进行脱保护。LCMSm/z391.3[M+H]+。实施例179按照实施例3中所述的方法对179A和1C进行酰胺偶联，得到实施例179。LCMSm/z623.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.85(1H，s)，9.49(1H，s)，8.57(1H，d，J＝7.58Hz)，7.96(1H，d，J＝2.02Hz)，7.61-7.67(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.08Hz)，7.15-7.29(7H，m)，7.07(1H，d，J＝15.66Hz)，6.75(1H，d，J＝15.66Hz)，4.74-4.83(1H，m)，3.96-4.09(4H，m)，3.12-3.23(3H，m)，2.98-3.07(1H，m)，1.24(6H，t，J＝7.07Hz)ppm。分析性HPLCRT6.73分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例180(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苄基膦酸实施例180以与就实施例172所述相似的方法由实施例179来制备。LCMSm/z566[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(1H，s)，9.86(1H，s)，8.56(1H，d，J＝7.70Hz)，7.94(1H，d，J＝2.20Hz)，7.69-7.78(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.25Hz)，7.23-7.31(4H，m)，7.14-7.23(3H，m)，6.79-6.91(2H，m)，4.71-4.79(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝13.47，5.22Hz)，2.84-2.96(3H，m)ppm。分析性HPLCRT5.82分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例181(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基膦酸二乙酯181A.4-氨基苯基膦酸二乙酯(参考文献Y.Kimetal.，J.Med.Chem.，44，2001，pp.340-349)。将4-碘苯基氨基甲酸叔丁酯(1.277g，4.0mmol)、亚磷酸二乙酯(diethylphosphite)(0.567mL，4.4mmol)、三乙胺(0.613mL，4.4mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.231g，0.2mmol)于无水甲苯(10mL)中的混合物在密封的小瓶(20mL)中在90℃和氮气气氛下加热15小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用硅藻土塞过滤，并浓缩滤液。通过快速色谱(己烷/EtOAc作为洗脱剂)进行纯化，得到油状物。用4.0MHCl/二噁烷(15mL)处理并在室温搅拌2小时，由此除去Boc基团。将反应混合物蒸干。将剩余物溶解于EtOAc中并用20％NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗181A(0.36g，39％)。LCMSm/z230.2[M+H]+。实施例181按照实施例179中所述的方法将181A转化成实施例181。LCMSm/z609.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(1H，s)，9.86(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.91Hz)，8.51(1H，t，J＝5.49Hz)，7.95(1H，d，J＝1.76Hz)，7.69-7.82(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8.79Hz)，7.24-7.32(4H，m)，7.15-7.23(1H，m)，6.77-6.90(2H，m)，4.69-4.81(1H，m)，3.92-4.07(4H，m)，3.38-3.47(2H，m)，3.03-3.16(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝13.40，9.45Hz)，1.98-2.11(2H，m)，1.22(6H，t，J＝7.03Hz)ppm。分析性HPLCRT6.73分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例182(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基-丙酰氨基)苯基膦酸实施例182以与就实施例172所述相似的方法由实施例171来制备。LCMSm/z553.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(1H，s)，9.85(1H，s)，8.59(1H，d，J＝7.83Hz)，7.94(1H，d，J＝2.02Hz)，7.69-7.78(2H，m)，7.56-7.68(4H，m)，7.23-7.34(4H，m)，7.15-7.23(1H，m)，6.78-6.93(2H，m)，4.71-4.82(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.77，5.18Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.64，9.09Hz)ppm。分析性HPLCRT5.62分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例183(S，E)-4-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酰氨基)丁酸乙酯183A.4-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)丁酸乙酯在室温将三乙胺(1.13mL，8.10mmol)加到2-氟-4-硝基苯甲酸(0.50g，2.70mmol)、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(0.68g，4.05mmol)及BOP试剂(1.31g，2.97mmol)于THF(30mL)中的混悬液中并搅拌14小耐。将反应混合物倒入EtOAc中，用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将油状物溶解于丙酮(40mL)中并分别加入锌(0.88g，13.51mmol)和溶解于水(10mL)中的氯化铵(1.45g，27.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用丙酮稀释，并用硅藻土塞过滤。真空浓缩滤液。所得混悬液用水稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗183A(0.620g，2.311mmol，86％收率)，其为琥珀色油状物，所述油状物无需纯化即用于下一步骤。LCMSm/z269[M+H]+。实施例183.按照就实施例3所述的方法将183A转化成实施例183。LCMSm/z649.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(1H，s)，9.84(1H，s)，8.62(1H，d，J＝7.83Hz)，8.12-8.20(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.02Hz)，7.67-7.78(2H，m)，7.54-7.64(2H，m)，7.15-7.35(7H，m)，6.74-7.00(2H，m)，4.69-4.80(1H，m)，4.04(2H，q，J＝7.24Hz)，3.24(2H，q，J＝6.57Hz)，3.03-3.11(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝13.52，9.22Hz)，2.34(2H，t，J＝7.45Hz)，1.75(2H，五重峰，J＝7.14Hz)，1.17(3H，t，J＝7.07Hz)ppm。分析性HPLCRT6.73分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例184(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸2-(二甲氧基磷酰基)乙基酯184A.4-氨基苯甲酸2-(二甲氧基磷酰基)乙基酯在0℃向搅拌的4-硝基苯甲酰氯(0.36g，1.95mmol)于DCM(2mL)中的溶液中先后加入2-羟基乙基膦酸二甲酯(0.30g，1.95mmol)于DCM(5mL)中的溶液、吡啶(0.39mL，4.87mmol)及DMAP(0.024g，0.195mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时，然后浓缩。将剩余物溶解于EtOAc中，用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将剩余物重新溶解于丙酮(12mL)中，并分别用锌(0.64g，9.73mmol)和氯化铵(1.04g，19.5mmol)于水(3mL)中的溶液处理。反应混合物用硅藻土塞过滤。滤饼用丙酮冲洗，并浓缩滤液。所得剩余物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到184A。LCMSm/z274.2[M+H]+。实施例184以与实施例3A相似的方法对Boc-L-苯基丙氨酸和184A进行酰胺偶联，接着用4MHCl/二噁烷进行脱保护，并按照实施例55进行最后偶联，得到实施例184(181mg，29％)，其为白色固体。LCMSm/z653.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，s)，9.85(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.70Hz)，7.90-7.96(2H，m)，7.69-7.78(4H，m)，6.79-6.89(2H，m)，4.73-4.81(1H，m)，4.35-4.46(2H，m)，3.66(3H，s)，3.63(3H，s)，3.09(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.91(1H，dd，J＝13.74，9.34Hz)，2.34(2H，dt，J＝18.14，7.15Hz)。分析性HPLCRT6.57分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例185(S)-4-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)苯基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯实施例185按照实施例28A和28B中所述的方法来制备，其中用4-((2-甲氧基乙氧基)羰基氨基)苯甲酸代替4-(甲氧基羰基)苯甲酸。LCMSm/z592.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(1H，s)，9.79(1H，s)，8.36(1H，d，J＝8.34Hz)，8.14(1H，t，J＝5.56Hz)，7.45-7.76(7H，m)，7.09-7.31(5H，m)，4.47-4.58(1H，m)，4.17-4.29(2H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.12-3.32(5H，m)，2.85-2.98(2H，m)，2.51-2.56(2H，m)ppm。分析性HPLCRT7.40分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例186(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺实施例186以与就实施例28所述相似的方法来制备。LCMSm/z543.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(1H，s)，8.74(1H，d，J＝8.34Hz)，8.22(1H，t，J＝5.68Hz)，8.08(2H，d，J＝8.34Hz)，7.98(2H，d，J＝8.34Hz)，7.64(1H，d，J＝2.02Hz)，7.53-7.61(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.23(2H，t，J＝7.58Hz)，7.14(1H，t，J＝7.33Hz)，4.55-4.66(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，2.87-3.02(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)ppm。分析性HPLCRT6.93分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例187(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-8-甲酰胺实施例187以与就实施例28所述相似的方法来制备。LCMSm/z573.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(1H，s)，9.77-9.82(1H，m)，8.69(1H，d，J＝8.59Hz)，8.63(1H，s)，8.19(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.34Hz)，7.53-7.66(4H，m)，7.48(1H，d，J＝1.26Hz)，7.19-7.29(4H，m)，7.14(1H，t，J＝7.20Hz)，4.57(1H，s)，3.52-3.64(2H，m)，3.21(2H，d，J＝25.01Hz)，2.86-2.99(2H，m)，2.53-2.57(2H，m)ppm。分析性HPLCRT6.13分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例188(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯基氨甲酰基氧基)丙酸188A.(S)-1-(4-氨基-3-氟苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯188A按照实施例3A中所述的方法来制备，其中用3-氟-4-硝基苯胺代替对硝基苯胺，接着如实施例115B中所述那样用锌/NH4Cl对硝基进行还原。LCMSm/z374.3[M+H]+。188B.(S)-3-(4-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯基-氨甲酰基氧基)-丙酸向搅拌的三光气(0.148g，0.500mmol)于无水Et2O(10mL)中的溶液中加入活性炭。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混悬液冷却至0℃并滴加3-羟基丙酸叔丁酯(0.146g，1.0mmol)于Et2O(5mL)中的溶液，并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩，溶解于DCM(5mL)中，然后在0℃加到188A(0.373g，1.000mmol)和吡啶(0.243mL，3.00mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌。1小时后，将反应混合物浓缩。所得油状物用EtOAc稀释，用1.0MHCl、水和盐水洗涤几次，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到固体。Boc基团如下除去用HCl/二噁烷(4.0M，3.0mL，12.0mmol)处理1小时，并浓缩至干，得到188B，其无需进一步纯化即用于随后的反应。LCMSm/z390.2[M+H]+。实施例188按照实施例55通过使188B与55E偶联来制备。LCMSm/z622.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(1H，s)，9.85(1H，s)，9.21(1H，br.s.)，8.58(1H，d，J＝8.08Hz)，7.94(1H，d，J＝2.27Hz)，7.69-7.79(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝12.88，2.02Hz)，7.40-7.49(1H，m)，7.24-7.29(4H，m)，7.15-7.23(2H，m)，6.79-6.90(2H，m)，4.68-4.76(1H，m)，4.23(2H，t，J＝6.19Hz)，3.06(1H，dd，J＝13.77，5.43Hz)，2.90(1H，dd，J＝13.77，9.22Hz)，2.60(2H，t，J＝6.06Hz)ppm。分析性HPLCRT7.81分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例189(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯基氨甲酰基氧基)丙酸乙酯实施例189(其为白色固体(22mg，11％))如下制备188B(0.117g，0.30mmol)在室温在EtOH(1mL)的存在下通过用HCl/二噁烷(4.0M，3.0mL，12.0mmol)处理来酯化，接着按照实施例55中所述的方法对胺和55E进行偶联。LCMSm/z650.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(1H，s)，9.85(1H，s)，9.23(1H，br.s.)，8.59(1H，d，J＝8.08Hz)，7.95(1H，d，J＝2.27Hz)，7.70-7.78(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝13.01，2.15Hz)，7.40-7.49(1H，m)，7.25-7.31(4H，m)，7.18-7.24(2H，m)，6.80-6.93(2H，m)，4.69-4.77(1H，m)，4.27(2H，t，J＝6.06Hz)，4.10(2H，q，J＝7.16Hz)，3.07(1H，dd，J＝13.64，5.31Hz)，2.88-2.95(1H，m)，2.68(2H，t，J＝6.06Hz)，1.20(3H，t，J＝7.07Hz)ppm。分析性HPLCRT8.91分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例190(S，E)-4-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酰氨基)丁酸实施例190按照实施例167/168及实施例55中所述的方法来制备。LCMSm/z621.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(1H，br.s.)，10.56(1H，s)，9.85(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.83Hz)，8.13-8.23(1H，m)，7.95(1H，d，J＝2.27Hz)，7.68-7.79(2H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.15-7.34(6H，m)，6.73-6.92(1H，m)，4.69-4.80(1H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.77，5.18Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.64，9.09Hz)，2.27(2H，t，J＝7.45Hz)，1.73(2H，五重峰，J＝7.14Hz)ppm。分析性HPLCRT7.54分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例191(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯基氨基甲酸2-(二甲氧基磷酰基)乙基酯实施例191以与就实施例189所述相似的方法来制备。LCMSm/z686.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(1H，s)，9.86(1H，s)，9.26(1H，br.s.)，8.61(1H，d，J＝7.70Hz)，7.91-7.98(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.20Hz)，7.70-7.79(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝12.64，2.20Hz)，7.46(1H，t，J＝8.52Hz)，7.25-7.31(4H，m)，7.16-7.25(2H，m)，6.76-6.91(2H，m)，4.68-4.78(1H，m)，4.16-4.27(1H，m)，3.66(3H，s)，3.63(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.91(1H，dd，J＝13.74，9.34Hz)，2.17-2.29(1H，m)ppm。分析性HPLCRT7.23分钟(方法D，15分钟梯度液)。实施例192(S，E)-2-(5-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯192A.2-碘-4-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯将2-碘-4-硝基苯胺(2.75g，10.4mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(5.45g，24.96mmol)及DMAP(0.127g，1.04mmol)于THF(50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。样品以干法加载于硅胶上并纯化(80g色谱柱，100％DCM)，得到相应的N，N-二BOC取代的苯胺。将该物质在室温溶解于DCM(50mL)和TFA(1.202mL，15.60mmol)中且保持15小时。反应用三乙胺(5mL)淬灭。反应混合物用1.0MHCl、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。所需单Boc取代的粗产物通过正相柱色谱(己烷/EtOAc溶剂系统)来纯化，得到192A(2.01g，53％)，其为黄色固体。LCMSm/z365[M+H]+。192B.5-氨基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在室温将(E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(1.59g，8.24mmol)加到搅拌的192A(2.0g，5.49mmol)和碳酸钾(3.04g，22.0mmol)于DMF(36.6mL)中的混悬液中。搅拌3小时后，在室温和氮气气氛下加入三苯基膦(0.144g，0.549mmol)和二乙酸钯(II)(0.062g，0.28mmol)。30分钟后，将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并用Et2O(100mL)萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过快速色谱(己烷/DCM作为洗脱剂)来纯化，得到琥珀色油状物。将物质溶解于丙酮(50mL)中，并在室温先后用锌(1.796g，27.5mmol)和氯化铵(2.94g，54.9mmol)于水(10mL)中的溶液处理。搅拌18小时后，反应混合物用硅藻土塞过滤。滤饼用丙酮冲洗，并蒸发有机相。将所得剩余物溶解于EtOAc中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到192B，其无需进一步纯化即用于下一反应。LCMSm/z319[M+H]+。实施例192标题化合物接下来按照实施例55中所述的方法来制备。LCMSm/z598.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(1H，s)，10.00(1H，s)，9.85(1H，s)，8.53(1H，d，J＝8.25Hz)，7.93-7.95(1H，m)，7.69-7.78(3H，m)，7.15-7.31(9H，m)，6.78-6.93(2H，m)，4.73-4.82(1H，m)，4.07(2H，q，J＝7.15Hz)，3.67(2H，s)，3.09(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.87-2.96(1H，m)，1.18(3H，t，J＝7.15Hz)ppm。分析性HPLCRT6.60分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例193(S，E)-2-(5-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酸实施例193如下制备按照实施例2对192C进行皂化，用4MHCl/二噁烷进行Boc脱保护，接着按照实施例55与55E进行酰胺偶联。LCMSm/z570.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(1H，s)，9.99(1H，s)，9.85(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.34Hz)，7.94(1H，d，J＝2.27Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.15-7.31(9H，m)，6.78-6.95(2H，m)，4.73-4.82(1H，m)，3.58(2H，s)，3.06-3.14(1H，m)，2.92(1H，s)ppm。分析性HPLCRT6.00分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例195-196195A.(S，E)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酸将4-甲基吗啉(4.22g，41.7mmol)加到(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(3.0g，13.9mmol)、1C(3.49g，13.9mmol)、EDC(4.8g，25.0mmol)及1-羟基苯并三唑水合物(2.13g，13.9mmol)于DMF(25mL)中的溶液中。搅拌14小时后，将反应混合物分配于水/盐水(1∶1)和EtOAc之间。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。在室温将酯中间体溶解于THF(69.5mL)中，并在搅拌下缓慢加入氢氧化锂一水合物(1.28g，30.6mmol)于水(69.5mL)中的溶液。1小时后，混合物用1.0NHCl溶液酸化，并用EtOAc萃取几次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到195A(4.5g，81％)，其为灰白色固体。LCMSm/z398[M+H]+。一般方法在室温将195A(0.08mmol)于DMF(0.30mL)中的溶液加到含有合适胺(0.08mmol)的Wheaton管(16×100mm)中。向反应混合物中加入HOBt(0.094mmol，1.25当量)、EDC(0.094mmol，1.25当量)及DIPEA(0.375mmol，4.7当量)于DMF(0.375mL)中的溶液，将管置于BohdanMiniblockXT上，并将混合物在Innova平台振荡器上以400rpm摇动15小时。样品用MeOH(0.250mL)稀释，通过反相制备性HPLC(ACN/H2O/TFA)来纯化。浓缩产物馏分，得到实施例195-196。实施例197(S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)乙酸乙酯实施例197按照实施例1来制备，其中用1C代替1D。LCMSm/z559.1(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)9.84(s，1H)8.56(d，J＝8.25Hz，1H)7.93(d，J＝2.20Hz，1H)7.68-7.76(m，2H)7.49(d，J＝8.25Hz，2H)7.25-7.29(m，4H)7.15-7.21(m，3H)6.79-6.89(m，2H)4.68-4.80(m，1H)4.05(q，J＝7.15Hz，2H)3.54-3.63(m，2H)3.06(dd，J＝13.75，5.50Hz，1H)2.84-2.97(m，1H)1.09-1.23(t，J＝7.15Hz，3H)ppm。分析性HPLCRT3.98分钟(方法A，4分钟梯度液)。实施例198(S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)乙酸实施例198按照实施例2来制备，其中用实施例197代替实施例1。LCMSm/z531.3(M+H)+。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.39(s，1H)7.86(s，1H)7.40-7.59(m，2H)7.30(d，J＝8.25Hz，2H)7.05-7.22(m，7H)6.97(d，J＝15.95Hz，1H)6.66(d，J＝15.95Hz，1H)4.69(t，J＝7.42Hz，1H)3.44(s，2H)3.20(m，3H)3.07(dd，J＝13.75，6.60Hz，1H)2.88-2.98(m，1H)ppm。分析性HPLCRT3.99分钟(方法A，4分钟梯度液)。实施例199(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例199按照就实施例55所述的方法由中间体2来制备。LC/MSm/z535.3(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.47(1H，s)，9.86(1H，s)，8.55(1H，d，J＝7.70Hz)，7.94(1H，d，J＝2.20Hz)，7.87(2H，d，J＝8.80Hz)，7.67-7.76(4H，m)，7.55(1H，d，J＝2.20Hz)，6.85-6.92(2H，m)，6.05(1H，d，J＝2.20Hz)，4.72-4.77(1H，m)，4.00(2H，q，J＝7.15Hz)，2.99-3.04(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝14.30，8.80Hz)，1.26(3H，t，J＝7.42Hz)ppm。分析性HPLCRT3.89分钟(方法A，4分钟梯度液，4.6×50mm色谱柱)。实施例200(R)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲酰胺实施例200按照实施例66中所述的方法来制备，其中用(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸代替(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.52(t，J＝7.42Hz，2H)2.94(d，J＝7.70Hz，2H)3.12-3.29(m，2H)4.54-4.62(m，1H)5.75(s，1H)7.12(t，J＝7.15Hz，1H)7.18-7.24(m，3H)7.25-7.30(m，2H)7.55(dd，J＝8.25，1.65Hz，1H)7.58(d，J＝8.25Hz，1H)7.63(d，J＝2.20Hz，1H)7.89(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)8.18(t，J＝5.77Hz，1H)8.30(d，J＝1.65Hz，1H)8.62-8.67(m，1H)9.80(s，1H)11.39(宽单峰，1H)11.55(宽单峰，1H)。LCMS(ESI)m/z558.3(M+H)+。分析性HPLCRT9.2分钟(方法D)。实施例201(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-氟吡啶-4-甲酰胺实施例201按照实施例66中所述的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.51-2.63(m，2H)2.96(dd，J＝13.69，8.80Hz，1H)3.13(dd，J＝13.69，6.36Hz，1H)3.25-3.29(m，2H)4.64-4.72(m，1H)7.16-7.28(m，5H)7.31(s，1H)7.43(d，J＝8.31Hz，1H)7.47(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)7.55(td，J＝3.30，1.71Hz，1H)7.58(d，J＝1.96Hz，1H)8.23(t，J＝5.62Hz，1H)8.30(d，J＝5.38Hz，1H)8.78(d，J＝7.83Hz，1H)9.52(s，1H)。LCMS(ESI)m/z494.0(M+H)+。分析性HPLCRT7.91分钟(方法D)。实施例202(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-羟基吡啶-4-甲酰胺实施例202按照实施例66中所述的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.50-2.64(m，2H)2.93(dd，J＝13.69，9.29Hz，1H)3.11(dd，J＝13.69，6.36Hz，1H)3.22-3.29(m，2H，)4.62(dd，J＝9.29，6.36Hz，1H)6.55(d，J＝6.36Hz，1H)6.74(s，1H)7.13-7.29(m，5H)7.43(d，J＝8.80Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.58(d，J＝1.96Hz，1H)8.19(宽三重峰，J＝5.87Hz，1H)8.66(宽二重峰，J＝8.31Hz，1H)9.52(s，1H)。LCMS(ESI)m/z492.0(M+H)+。分析性HPLCRT6.05分钟(方法D)。实施例203(S)-5-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯实施例203按照实施例66中所述的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.47-2.63(m，2H)2.96(dd，J＝13.69，9.29Hz，1H)3.11(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)3.22-3.36(m，2H)3.88(s，3H)4.62(dd，J＝8.80，6.36Hz，1H)7.13-7.19(m，1H)7.19-7.28(m，4H)7.41(d，J＝8.31Hz，1H)7.46(dd，J＝8.31，2.45Hz，1H)7.57(d，J＝2.45Hz，1H)7.66(d，J＝3.91Hz，1H)7.73(d，J＝3.91Hz，1H)9.52(s，1H)。LCMS(ESI)m/z539.1.0(M+H)+。分析性HPLCRT8.07分钟(方法D)。实施例204(S)-2-氨基-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺TFA盐实施例204按照实施例66中所述的方法来制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.48-2.63(m，2H)2.98(dd，J＝13.69，8.80Hz，1H)3.12(dd，J＝13.69，6.36Hz，1H)3.22-3.37(m，2H)4.68(dd，J＝8.80，6.85Hz，1H)7.14-7.20(m，1H)7.20-7.25(m，4H)7.42(d，J＝8.80Hz，1H)7.46(dd，J＝8.80，1.96Hz，1H)7.47(d，J＝8.80Hz，1H)7.58(d，J＝1.96Hz，1H)7.81(dd，J＝8.31，1.47Hz，1H)8.12(d，J＝1.47Hz，1H)8.20(t，J＝5.62Hz，1H)9.52(s，1H)。LCMS(ESI)m/z547.1(M+H)+。分析性HPLCRT5.78分钟(方法D)。实施例205(S)-N2-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)噻吩-2，5-二甲酰胺将实施例203(10mg，0.019mmol)于NH3(7M于MeOH中的溶液，3mL)中的溶液在室温搅拌72小时。除去溶剂。通过反相色谱进行纯化，得到实施例205(6.1mg，62.7％收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ2.48-2.62(m，2H)2.97(dd，J＝13.75，8.80Hz，1H)3.11(dd，J＝13.75，6.60Hz，1H)3.25-3.35(m，2H，与溶剂重叠，COSY)4.58-4.68(m，1H)7.14-7.19(m，1H)7.19-7.26(m，4H)7.41(d，J＝8.80Hz，1H)7.45(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.57(d，J＝2.20Hz，1H)7.63(s，2H)8.16(t，J＝5.77Hz，1H，br)8.48(d，J＝7.70Hz，1H，br)9.52(s，1H)。LCMS(ESI)m/z524.0(M+H)+。分析性HPLCRT6.79分钟(方法D)。实施例206(S)-N-(1-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯乙基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-甲酰胺206A.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-甲腈向7-溴-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(0.50g，2.048mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入氰化锌(0.390mL，6.14mmol)、TEA(0.571mL，4.10mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.084g，0.102mmol)。在微波中将反应混合物在150℃加热15分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用硅藻土垫过滤，用饱和NaHCO3、1MHCl和饱和NaCl洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱进行纯化，得到206A(275mg，70.6％收率)，其为灰色固体。LCMS(ESI)m/z191.1(M+H)+。206B.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-甲酸将206A(175mg，0.920mmol)于6NHCl(5mL，30.0mmol)中的溶液在100℃搅拌3天。减压除去溶剂，得到206B(192mg，100％收率)，其为棕色固体。MS(ESI)m/z210.0(M+H)+。实施例206标题化合物按照实施例66中所述的方法来制备，其中用225B代替66C。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.49-2.62(m，2H)2.92-3.01(m，1H)3.07-3.14(m，1H)3.19-3.41(m，2H)3.46(s，2H)4.64(dd，J＝8.80，6.85Hz，1H)6.97(d，J＝8.31Hz，1H)7.11-7.29(m，5H)7.42(d，J＝8.31Hz，1H)7.44-7.49(m，1H)7.53-7.60(m，1H)7.72(d，J＝1.96Hz，1H)8.15(宽三重峰，J＝5.87Hz，1H)9.52(s，1H)。LCMS(ESI)m/z562.1(M+H)+。分析性HPLCRT10.84分钟(方法D)。实施例207(S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰氨基)乙酸实施例207按照实施例157来制备，其中用2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯代替2-氨基乙酸叔丁酯HCl盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.27Hz)，7.61-7.68(2H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.32-7.42(1H，m)，7.28(5H，t，J＝3.79Hz)，7.18-7.26(1H，m)，7.05-7.16(1H，m)，6.70-6.85(1H，m)，4.76-4.87(1H，m)，3.95-4.31(2H，m)，3.17-3.25(1H，m)，2.96-3.16(4H，m)ppm。LCMSm/z606.3[M+H]+。分析性HPLCRT7.45分钟(方法D)。实施例208(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酰氨基)丙酸实施例208按照实施例157来制备，其中用3-氨基丙酸叔丁酯代替2-氨基乙酸叔丁酯HCl盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.27Hz)，7.71(1H，t，J＝8.46Hz)，7.62-7.68(2H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.24-7.34(5H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.66Hz)，6.77(1H，d，J＝15.41Hz)，4.81(1H，t，J＝7.45Hz)，3.65(2H，t，J＝6.69Hz)，3.20(1H，dd，J＝13.64，7.07Hz)，3.02-3.10(1H，m)，2.64(2H，t，J＝6.82Hz)ppm。LCMSm/z606.3[M+H]+。分析性HPLCRT7.36分钟(方法D)。实施例209(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺实施例209按照实施例157来制备，其中用甲磺酰胺代替2-氨基乙酸叔丁酯HCl盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.02Hz)，7.65-7.73(3H，m)，7.53-7.62(1H，m)，7.27-7.37(5H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.10(1H，d，J＝15.66Hz)，6.77(1H，d，J＝15.41Hz)，4.77-4.86(1H，m)，3.37(3H，s)，3.15-3.22(1H，m)，3.01-3.10(1H，m)ppm。LCMSm/z612.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.99分钟(方法D)。实施例210(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(哌啶-4-基)丁酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例210按照先前实施例153中所述的方法来制备。LCMSm/z538.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.55(1H，s)，7.94-8.04(3H，m)，7.65-7.75(3H，m)，7.55-7.62(1H，m)，7.16(1H，d，J＝15.66Hz)，6.82(1H，d，J＝15.66Hz)，4.59(1H，dd，J＝8.21，5.68Hz)，3.34-3.47(2H，m)，2.97(2H，t，J＝12.88Hz)，1.90-2.06(3H，m)，1.78-1.86(1H，m)，1.65(1H，td，J＝7.07，3.54Hz)，1.34-1.51(4H，m)ppm。分析性HPLCRT4.98分钟(方法D)。实施例211(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例211按照先前实施例199中所述的方法由中间体4来制备。LCMSm/z535.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.54(1H，s)，7.99(3H，dd，J＝5.43，3.16Hz)，7.65-7.72(3H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.15(1H，d，J＝15.66Hz)，6.76(1H，d，J＝15.66Hz)，6.14(1H，s)，4.89-5.04(1H，m)，3.87(3H，s)，3.28-3.37(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，2.25(3H，s)ppm。分析性HPLCRT5.11分钟(方法D)。实施例212(S，E)-6-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)吡啶-3-甲酸甲酯TFA盐以与实施例3A相似的方法对中间体2和6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯进行酰胺偶联，接着用4MHCl/二噁烷进行脱保护，并按照实施例3中所述的方法与中间体7进行最后偶联，得到标题化合物(17mg，30％)，其为白色固体。LCMSm/z568.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(1H，s)，9.85(1H，s)，8.84-8.86(1H，m)，8.76(1H，d，J＝7.33Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.59，2.27Hz)，8.17(1H，d，J＝8.84Hz)，7.90-7.97(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.59，1.26Hz)，7.57(1H，d，J＝2.27Hz)，6.74-6.87(2H，m)，6.10(1H，d，J＝2.27Hz)，4.86-4.94(1H，m)，3.98-4.06(2H，m)，3.87(3H，s)，3.01-3.08(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，1.25-1.30(3H，m)ppm。分析性HPLCRT6.11分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例213(S，E)-6-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)吡啶-3-甲酸甲酯TFA盐标题化合物(7mg，25％)以与实施例212相似的方法来制备，其为白色固体。LCMSm/z550.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(1H，s)，9.86(1H，s)，8.85(1H，d，J＝3.30Hz)，8.46(1H，d，J＝7.70Hz)，8.28(1H，dd，J＝8.79，2.20Hz)，8.16(1H，d，J＝8.79Hz)，7.95-7.98(1H，m)，7.70-7.78(2H，m)，7.56(1H，d，J＝2.20Hz)，6.81-6.96(2H，m)，6.09(1H，d，J＝2.20Hz)，4.84-4.93(1H，m)，4.01(2H，q，J＝7.51Hz)，3.86(3H，s)，3.00-3.07(1H，m)，2.88-2.97(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.15Hz)ppm。分析性HPLCRT5.94分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例214(S，E)-3-(4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸214A.(S)-3-(4-(2-氨基-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸214A按照实施例43A中所述的方法通过使中间体2与来自实施例115B的3-(4-氨基苯基氨甲酰基氧基)丙酸叔丁酯偶联来制备。LCMSm/z546.4[M+H]+。214B.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯向中间体7(0.10g，0.37mmol)于THF(1.870mL)和DMF(0.187mL)中的溶液中分别加入1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(0.047g，0.409mmol)和DIC(0.064mL，0.409mmol)。搅拌15小时后，过滤收集所得沉淀物，用MeOH和水洗涤，并真空干燥。另外的产物如下由滤液得到粗物质以干法加载于硅胶上并通过快速色谱(12g色谱柱；DCM洗脱剂)来纯化。将两部分样品合并，得到214B，其为白色固体(0.099g，0.27mmol，73％收率)。LCMSm/z366.2[M+H]+。实施例214标题化合物按照实施例55通过使214A与214B偶联来制备。LCMSm/z640.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.37(1H，br.s.)，10.04(1H，s)，9.85(1H，s)，9.57(1H，br.s.)，8.75(1H，d，J＝8.08Hz)，7.87-7.97(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.72，1.39Hz)，7.55(1H，d，J＝2.27Hz)，7.43-7.48(2H，m)，7.31-7.39(2H，m)，6.72-6.85(2H，m)，6.03(1H，d，J＝2.27Hz)，4.67-4.76(1H，m)，4.24(2H，t，J＝6.06Hz)，4.02(2H，q，J＝7.16Hz)，2.96-3.04(1H，m)，2.81-2.89(1H，m)，2.61(2H，t，J＝6.19Hz)，1.29(3H，t，J＝7.33Hz)ppm。分析性HPLCRT5.48分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例215(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯基氨甲酰基氧基)丙酸实施例215以与实施例214相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(1H，br.s.)，10.06(1H，s)，9.87(1H，s)，9.60(1H，br.s.)，8.47(1H，d，J＝8.25Hz)，7.91-7.96(1H，m)，7.70-7.78(2H，m)，7.56(1H，d，J＝2.20Hz)，7.47(2H，d，J＝8.79Hz)，7.36(2H，d，J＝8.79Hz)，6.81-6.98(2H，m)，6.04(1H，d，J＝2.20Hz)，4.67-4.76(1H，m)，4.24(2H，t，J＝6.05Hz)，4.02(2H，q，J＝7.15Hz)，2.97-3.04(1H，m)，2.84-2.92(1H，m)，2.61(2H，t，J＝6.05Hz)，1.29(3H，t，J＝7.42Hz)ppm。LCMSm/z622.2[M+H]+。分析性HPLCRT5.34分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例216(S，E)-6-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)吡啶-3-甲酸甲酯TFA盐实施例216按照实施例212中所述的方法由中间体3来制备。LCMSm/z568.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(1H，s)，9.86(1H，s)，8.85-8.89(2H，m)，8.31(1H，dd，J＝8.79，2.20Hz)，8.19(1H，d，J＝8.79Hz)，7.91-7.96(1H，m)，7.61-7.65(1H，m)，6.76-6.83(2H，m)，5.84(1H，s)，4.86-4.95(1H，m)，3.87(3H，s)，3.68(3H，s)，3.04-3.13(1H，m)，2.90-2.99(1H，m)，2.03(3H，s)ppm。分析性HPLCRT5.99分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例217(S，E)-6-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)吡啶-3-甲酸甲酯TFA盐实施例217按照实施例103和实施例212中所述的方法来制备。LCMSm/z550.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(1H，s)，9.82(1H，s)，8.86(1H，d，J＝1.77Hz)，8.79(1H，d，J＝7.58Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.84，2.27Hz)，8.18(1H，d，J＝8.59Hz)，7.91(1H，t，J＝8.21Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.72，1.39Hz)，7.32-7.36(2H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.14-7.20(1H，m)，6.67-6.79(2H，m)，4.84-4.92(1H，m)，3.86(3H，s)，3.07-3.15(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝13.64，10.36Hz)ppm。分析性HPLCRT6.81分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例218(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸实施例218按照就实施例90所用的方法来制备，其中用二甲胺代替氨。1HNMR(CD3OD)δ9.40(s，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，3H)，7.58-7.41(m，4H)，7.30-7.15(m，4H)，6.99(d，J＝15.6Hz，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，4.80(m，1H)，3/20(m，1H)，3.02(m，1H)，2.80(s，3H)，2.74(s，3H)ppm。分析性HPLCRT5.565分钟(方法C，8分钟梯度液)。LCMSm/z588.0[M+H]+。实施例219(S，E)-2-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯实施例219如下制备按照实施例3中所述的方法在THF/DMF溶液中用HATU、许尼希碱和TEA使2-氨基-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯与N-Boc-L-苯基丙氨酸偶联。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.70(d，J＝7.4Hz，1H)，8.49(bs，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.36-7.20(m，5H)，6.86-6.77(dq(AB)，2H)，4.83-4.77(m，1H)，4.24-4.14(q，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，1.28-1.20(t，3H)ppm。分析性HPLCRT6.25分钟(方法C，8分钟梯度液)。LCMSm/z563.3[M+H]+。实施例220(S，E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-N-(1-氧代-3-苯基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)丙-2-基)丙烯酰胺实施例220以与就实施例3所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.782(s，1H)，8.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62-7.59(m，4H)，7.26-7.19(m，6H)，6.77(d(AB)，2H)，4.80(m，1H)，3.03(m，1H)，2.85(m，1H)ppm。分析性HPLCRT7.14分钟(方法C，8分钟梯度液)。LCMSm/z577.0[M+H]+。实施例221(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4，4，4-三氟丁酰氨基)苯甲酸实施例221以与就实施例8所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(bs，1H)，10.67(s，1H)，10.45(s，1H)，8.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73-7.62(m，4H)，6.98-6.81(q，2H)，4.94(m，1H)，2.95(m，1H)，2.73(m，1H)ppm。分析性HPLCRT7.24分钟(方法C，8分钟梯度液)。LCMSm/z507.1[M+H]+。实施例222(S，E)-5-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-1H-吲唑-3-甲酸222A.(S)-5-(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-1H-吲唑-3-甲酸如上所述用LiOH对144A(0.1g，0.228mmol)进行水解，得到222A(17mg，17％)，其为白色固体。LCMSm/z325.3[M+H]+。实施例222标题化合物按照实施例55中所述的方法由222A来制备，其为白色固体(4mg，17.8％)。LCMSm/z557[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.52(1H，s)，8.29-8.37(1H，m)，7.99(1H，d，J＝2.27Hz)，7.63-7.71(1H，m)，7.54-7.61(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.25-7.36(4H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.12(1H，d，J＝15.66Hz)，6.80(1H，d，J＝15.41Hz)，4.91-4.97(1H，m)，3.18-3.28(1H，m)，3.04-3.17(1H，m)ppm。分析性HPLCRT6.00分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例223(S，E)-4-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丁酰氨基)苯甲酸向实施例210(10mg，0.015mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中加入乙酰氯(1.204mg，0.015mmol)和许尼希碱(8.04μL，0.046mmol)。18小时后，反应混合物用MeOH(4mL)稀释并通过反相HPLC来纯化，得到实施例223(3mg，33％)，其为白色固体。LCMSm/z580.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.54(1H，s)，7.94-8.09(3H，m)，7.65-7.78(3H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.16(1H，d，J＝15.66Hz)，6.82(1H，d，J＝15.41Hz)，4.57(1H，dd，J＝8.08，6.06Hz)，4.44-4.53(1H，m)，3.91(1H，d，J＝11.12Hz)，2.99-3.17(2H，m)，2.57-2.68(1H，m)，2.09(3H，s)，1.91-2.00(1H，m)，1.74-1.89(3H，m)，1.59(1H，br.s.)，1.15-1.48(2H，m)ppm。分析性HPLCRT5.53分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例224(S，E)-6-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)吡啶-3-甲酸TFA盐实施例212如先前实施例2中所述那样来水解，得到实施例224。LCMSm/z554.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(1H，s)，9.84(1H，s)，8.81(1H，d，J＝2.20Hz)，8.76(1H，d，J＝7.70Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.79，2.20Hz)，8.13(1H，d，J＝8.79Hz)，7.92(1H，t，J＝7.97Hz)，7.62(1H，d，J＝8.25Hz)，7.55(1H，d，J＝2.20Hz)，6.72-6.85(2H，m)，6.08(1H，d，J＝2.20Hz)，4.84-4.92(1H，m)，4.00(2H，q，J＝7.15Hz)，2.98-3.05(1H，m)，2.86-2.94(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.15Hz)ppm。分析性HPLCRT6.54分钟(方法D，8分钟梯度液)。实施例225(S，E)-6-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)吡啶-3-甲酸TFA盐实施例216如先前实施例2中所述那样来水解，得到实施例225。MSm/z554.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(1H，s)，9.85(1H，s)，8.81-8.88(2H，m)，8.27(1H，dd，J＝8.79，2.75Hz)，8.16(1H，d，J＝8.79Hz)，7.91-7.98(1H，m)，7.61-7.65(1H，m)，6.74-6.84(2H，m)，5.83(1H，s)，4.85-4.96(1H，m)，3.67(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝15.12，5.22Hz)，2.88-2.99(1H，m)，2.03(3H，s)ppm。分析性HPLCRT5.90分钟(方法D，8分钟梯度液)。实施例226(S，E)-6-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)吡啶-3-甲酸TFA盐实施例217如先前实施例2中所述那样来水解，得到实施例226。MSm/z536.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(1H，s)，9.82(1H，s)，8.78-8.86(2H，m)，8.27(1H，dd，J＝8.79，2.20Hz)，8.16(1H，d，J＝8.79Hz)，7.89-7.95(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.27(2H，t，J＝7.42Hz)，7.16-7.21(1H，m)，6.66-6.81(2H，m)，4.85-4.93(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝13.74，4.40Hz)，2.85(1H，dd，J＝13.19，10.44Hz)ppm。分析性HPLCRT7.49分钟(方法D，8分钟梯度液)。实施例227(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸227A.(S)-4-(2-氨基-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸HCl盐227A如先前实施例212中所述那样来制备，其中用2-氨基乙酸叔丁酯代替6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯，接着用4NHCl/二噁烷进行脱保护，得到227A(0.28g，75％)，其为棕色固体。LCMSm/z303.3[M+H]+。实施例227向中间体7(40mg，0.149mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(18.85mg，0.164mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIC(25.5μL，0.164mmol)于DMF(1mL)中的溶液。2小时后，加入227A(50.4mg，0.149mmol)和许尼希碱(0.078mL，0.447mmol)。2小时后，将反应混合物浓缩并通过反相HPLC来纯化并冻干，得到实施例227(10.3mg，11.8％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.54(1H，s)，7.93-8.01(2H，m)，7.75-7.84(1H，m)，7.67(2H，d，J＝8.84Hz)，7.56(1H，d，J＝2.53Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.72，1.39Hz)，7.01(1H，d，J＝15.92Hz)，6.79(1H，d，J＝15.92Hz)，6.19(1H，d，J＝2.27Hz)，5.01-5.05(1H，m)，4.05-4.22(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝14.40，6.82Hz)，3.06-3.16(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.33Hz)ppm。LCMSm/z553.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.81分钟(方法D)。实施例2284-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(哌啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例228如先前实施例153和210中所述那样来制备，其中用3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并使用50％1-丙烷磷酸环状酸酐(1-propanephosphoricacidcyclicanhydride)于EtOAc中的溶液作为偶联剂。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.45(1H，s)，7.79-8.00(3H，m)，7.56-7.67(3H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.08(1H，d，J＝15.66Hz)，6.69(1H，t，J＝15.41Hz)，4.62-4.72(1H，m)，3.39(1H，ddd，J＝3.16，1.77，1.64Hz)，2.75-2.87(1H，m)，2.63(1H，td，J＝11.62，8.08Hz)，1.96-2.15(1H，m)，1.86(2H，d，J＝11.87Hz)，1.55-1.81(4H，m)，1.10-1.35(1H，m)ppm。LCMS(ESI)m/z524.3[M+H]+。分析性HPLCRT就非对映异构体而言为5.03和5.19分钟(方法D)。实施例229(S，E)-4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例229如先前实施例153和210中所述那样来制备，其中用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并使用50％1-丙烷磷酸环状酸酐于EtOAc中的溶液作为偶联剂。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.44(1H，s)，7.87-7.92(3H，m)，7.56-7.65(3H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.06(1H，d，J＝15.66Hz)，6.68(1H，d，J＝15.66Hz)，4.49-4.58(1H，m)，3.92-4.04(2H，m)，3.78(2H，ddd，J＝13.20，11.05，8.34Hz)，2.93-3.06(1H，m)，2.17(1H，ddd，J＝13.90，8.21，5.68Hz)，1.95-2.06(1H，m)ppm。LCMS(ESI)m/z496.3[M+H]+。分析性HPLCRT4.94分钟(方法D)。实施例230(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(哌啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例230如先前实施例153和210中所述那样来制备，其中用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并使用50％1-丙烷磷酸环状酸酐于EtOAc中的溶液作为偶联剂。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.44(1H，s)，7.81-7.94(3H，m)，7.54-7.65(3H，m)，7.45-7.54(1H，m)，7.05(1H，d，J＝15.66Hz)，6.67(1H，d，J＝15.66Hz)，4.64(1H，dd，J＝9.35，5.56Hz)，2.75-2.99(3H，m)，1.96-2.07(1H，m)，1.83-1.92(1H，m)，1.56-1.81(3H，m)，1.28-1.49(3H，m)。LCMS(ESI)m/z524.3[M+H]+。分析性HPLCRT4.69分钟(方法D)。实施例231(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(甲基磺酰基)丁酰氨基)苯甲酸实施例231按照先前就实施例3和8所述的方法由商购的相应氨基酸来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.71(m，4H)，6.95-6.86(dq，2H)，4.65(m，1H)，3，38(bs，2H)，3.18(t，2H)，3.04(s，3H)，2.25(m，1H)，2.10(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z532.9[M+H]+。分析性HPLCRT6.61分钟(方法C)。实施例232(S，E)-2-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)嘧啶-5-甲酸实施例232以与先前就实施例3所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.07(s，2H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.95-7.69(m，2H)，7.40-7.20(m，5H)，6.83-6.77(dq(AB，2H)，5.09(m，1H)，3.15(m，1H)，2.89(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z519.0[M+H]+。分析性HPLCRT5.89分钟(方法C)。实施例233(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4，4-二甲基戊酰氨基)苯甲酸实施例233以与先前就实施例3所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.77-7.71(m，4H)，6.92(dq2H)，4.63(m，1H)，1.74(m，1H)，1.59(m，1H)，0.93(s，9H)ppm。LCMS(ESI)m/z497.0[M+H]+。分析性HPLCRT4.776分钟(方法C)。实施例234(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例234按照就实施例55所述的方法自商购的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸开始来制备。LCMSm/z521.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(1H，s)，9.88(1H，s)，8.91(1H，br.s.)，8.69-8.75(1H，m)，7.96(1H，d，J＝2.20Hz)，7.91(2H，d，J＝8.79Hz)，7.67-7.80(4H，m)，7.39(1H，s)，6.80-6.95(2H，m)，4.78-4.88(1H，m)，3.81(3H，s)，3.14-3.22(1H，m)，3.00-3.10(1H，m)ppm。分析性HPLCRT4.17分钟(方法D)。实施例235(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例235按照就实施例55所述的方法自商购的(S)-3-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-咪唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸开始来制备。LCMSm/z507.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.17(1H，br.s.)，10.50(1H，s)，9.87(1H，s)，8.94(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.70Hz)，7.94-7.98(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.79Hz)，7.66-7.81(4H，m)，7.37(1H，s)，6.79-6.97(2H，m)，4.80-4.92(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.02-3.12(1H，m)ppm。分析性HPLCRT4.17分钟(方法D)。实施例236(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(噻唑-4-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例236按照就实施例55所述的方法自商购的((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻唑-4-基)丙酸开始来制备。LCMSm/z524.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(1H，s)，9.85(1H，s)，9.01(1H，d，J＝1.77Hz)，8.56(1H，d，J＝7.83Hz)，7.95(1H，d，J＝1.77Hz)，7.87(2H，d，J＝8.84Hz)，7.65-7.78(4H，m)，7.38(1H，d，J＝1.77Hz)，6.79-6.91(2H，m)，4.85-4.96(1H，m)，3.23-3.32(1H，m)，3.09-3.19(1H，m)ppm。分析性HPLCRT5.28分钟(方法D)。实施例237(S，E)-4-(3-羧基-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-丙酰氨基)苯甲酸实施例237按照就实施例55所述的方法自商购的(S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸开始来制备。LCMSm/z485.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(1H，s)，9.87(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.83Hz)，7.96(1H，d，J＝2.02Hz)，7.88(2H，d，J＝8.59Hz)，7.69-7.79(4H，m)，6.79-6.96(2H，m)，4.77-4.89(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝16.55，5.94Hz)，2.58-2.67(1H，m)ppm。分析性HPLCRT4.70分钟(方法D)。实施例238(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例238.(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯在0℃历时1小时将1-丙烷膦酸环状酸酐(1-propanephosphonicacidcyclicanhydride)(TP3)(0.38mL，0.66mmol)加到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(0.10g，0.33mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.063g，0.33mmol)及DIPEA(0.17mL，0.99mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中。反应混合物用1.0MHCl溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。所得油状物用4.0MHCl溶液(2mL)处理2小时并浓缩至干。剩余物用DMF(3mL)稀释，并分别用55E(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.114g，0.329mmol)和DIPEA(0.172mL，0.986mmol)处理。搅拌1.5小时后，反应混合物通过反相制备性HPLC(MeOH/H2O/TFA)来纯化，得到标题化合物实施例238(52mg，22％)，其为白色固体。LCMSm/z556.5[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(1H，s)，10.53(1H，s)，9.85(1H，s)，8.55(1H，d，J＝7.70Hz)，7.85-7.94(3H，m)，7.60-7.78(5H，m)，7.30(1H，d，J＝8.24Hz)，7.15(1H，d，J＝2.20Hz)，7.04(1H，t，J＝7.15Hz)，6.91-6.99(1H，m)，6.79-6.90(2H，m)，4.77-4.87(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝14.84，5.50Hz)，3.02-3.11(1H，m)ppm。分析性HPLCRT6.02分钟(方法D)。实施例239(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例239按照就实施例55所述的方法自商购的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙酸开始来制备。LCMSm/z521.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，s)，9.86(1H，s)，8.97(1H，s)，8.78(1H，d，J＝7.70Hz)，7.88-7.97(3H，m)，7.66-7.79(4H，m)，7.37(1H，s)，6.80-6.93(2H，m)，4.81-4.97(1H，m)，3.84(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝15.39，6.05Hz)，3.01-3.10(1H，m)ppm。分析性HPLCRT4.23分钟(MthodD)。实施例240(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(甲基硫基)丁酰氨基)苯甲酸实施例240按照就实施例55所述的方法自商购的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸开始来制备。LCMSm/z501.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(1H，s)，9.85-9.90(1H，m)，8.58(1H，d，J＝7.58Hz)，7.97(1H，d，J＝2.02Hz)，7.90(2H，d，J＝8.84Hz)，7.69-7.79(4H，m)，6.83-6.96(2H，m)，4.54-4.66(1H，m)，1.98-2.10(4H，m)，1.86-1.98(1H，m)ppm。分析性HPLCRT5.79分钟(方法D)。实施例2414-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(甲基亚磺酰基)丁酰氨基)苯甲酸实施例241按照就实施例55所述的方法自商购的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基亚磺酰基)丁酸开始来制备。LCMSm/z517.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(1H，s)，9.88(1H，s)，8.65(1H，d，J＝7.83Hz)，7.97(1H，d，J＝2.02Hz)，7.91(2H，d，J＝8.84Hz)，7.70-7.79(4H，m)，6.85-6.98(2H，m)，4.61-4.71(1H，m)，2.77-2.89(1H，m)，2.63-2.76(1H，m)，2.54-2.58(3H，m)，1.97-2.22(2H，m)ppm。分析性HPLCRT5.76分钟(方法D)。实施例242(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-6-(二甲基氨基)己酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例242按照就实施例238所述的方法自商购的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(二甲基氨基)己酸开始来制备。LCMSm/z526[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(1H，s)，9.88(1H，d，J＝1.52Hz)，9.34(1H，br.s.)，8.55(1H，d，J＝8.08Hz)，7.86-7.99(3H，m)，7.68-7.79(4H，m)，6.85-6.97(2H，m)，4.48-4.61(1H，m)，2.92-3.08(2H，m)，2.74(6H，d，J＝3.28Hz)，1.57-1.86(4H，m)，1.18-1.43(2H，m)ppm。分析性HPLCRT4.13分钟(方法D)。实施例2434-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酰氨基)苯甲酸243A.(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸在0℃将1-丙烷膦酸环状酸酐(0.37mL，1.24mmol)加到搅拌的3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷盐酸盐(0.121g，0.62mmol)、(S)-4-(苄基氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸(0.20g，0.62mmol)及DIPEA(0.54mL，3.09mmol)的溶液中。使混合物逐渐达到室温且过夜。反应混合物用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。向酯于MeOH(20mL)中的溶液中加入NaOH(2.47mL，2.47mmol)且保持1小时，由此除去苄基。然后溶液用枸橼酸酸化并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗243A，其用于下一反应。LCMSm/z375.4[M+H]+。实施例243.在0℃将1-丙烷膦酸环状酸酐(0.37mL，1.237mmol)加到搅拌的所述酸、4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.12g，0.62mmol)及DIPEA(0.54mL，3.09mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中。2小时后，混合物用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过用4.0MHCl溶液(3mL于二噁烷中的溶液)处理2小时来除去Boc基团并浓缩至干。将DIPEA(0.54mL，3.09mmol)加到搅拌的所述胺盐酸盐和55E(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.22g，0.62mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。3小时后，粗产物通过反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)来纯化。从有机相中分离出产物馏分并冻干，得到实施例243(52mg，13％)，其为白色固体。LCMSm/z626.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(1H，br.s.)，10.43(1H，d，J＝2.75Hz)，9.87(1H，s)，8.48-8.59(1H，m)，7.96(1H，s)，7.84-7.90(2H，m)，7.70-7.78(4H，m)，6.78-7.04(2H，m)，4.77-4.94(1H，m)，3.99-4.21(1H，m)，3.13-3.62(11H，m)，2.62-2.89(2H，m)，1.76-2.05(2H，m)，1.03-1.15(3H，m)ppm。分析性HPLCRT5.54分钟(方法D)。实施例244(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酰氨基)苯甲酸实施例244按照就实施例243所述的方法自商购的二甲胺(2.0M于MeOH中的溶液)开始来制备。LCMSm/z512.2[M+H]+。1H(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(1H，s)，9.87(1H，s)，8.52(1H，d，J＝7.15Hz)，7.96(1H，d，J＝2.20Hz)，7.88(2H，d，J＝8.24Hz)，7.70-7.78(4H，m)，6.78-6.93(2H，m)，4.79-4.91(1H，m)，2.96(3H，s)，2.73-2.85(5H，m)ppm。分析性HPLCRT4.89分钟(方法D)。实施例245(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸3-(二丁基氨基)丙基酯TFA盐实施例245按照就实施例3所述的方法自商购的布他卡因(Butacaine)开始来制备。LCMSm/z687.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(1H，s)，9.85(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.83Hz)，7.92-7.99(3H，m)，7.68-7.79(4H，m)，7.16-7.32(5H，m)，6.79-6.92(2H，m)，4.70-4.82(1H，m)，4.31(2H，t，J＝5.94Hz)，3.20-3.29(2H，m)，3.05-3.14(4H，m)，2.88-2.97(1H，m)，2.05-2.17(2H，m)，1.53-1.66(4H，m)，1.26-1.39(4H，m)，1.13-1.23(1H，m)，0.91(6H，t，J＝7.33Hz)ppm。分析性HPLCRT6.06分钟(方法D)。实施例246(S，E)-4-(2-(3-(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸246A.(E)-3-(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯向(E)-3-(5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(1.0g，4.34mmol)中加入THF(21.8mL)和DMF(2.18mL)。接着加入1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(0.55g，4.78mmol)和DIC(0.74mL，4.78mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。过滤收集所得固体，用MeOH、水和MeOH洗涤，风干，并真空干燥，得到246A(1.10g，77％收率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(1H，s)，8.15(1H，s)，7.57-7.65(2H，m)，7.42(1H，d，J＝15.94Hz)，7.08(1H，d，J＝15.39Hz)，2.83(4H，m)，2.48(3H，s)ppm。实施例246按照就实施例55所述的方法来制备，其中用246A代替55E。LCMSm/z687.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(1H，s)，9.81(1H，s)，8.65(1H，d，J＝8.24Hz)，7.89(2H，d，J＝8.79Hz)，7.66-7.71(3H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.24-7.31(4H，m)，7.15-7.23(1H，m)，6.74-6.90(2H，m)，4.70-4.81(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.74，4.95Hz)，2.86-2.97(1H，m)，2.46(3H，s)ppm。分析性HPLCRT6.06分钟(方法D)。实施例247(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例247如先前就实施例2所述那样来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，8.73(d，J＝6.53Hz，2H)，7.99-7.95(m，3H)，7.92(d，J＝6.53Hz，2H)，7.69-7.57(m，4H)，7.08(d，J＝15.56Hz，1H)，6.70(d，J＝15.81Hz，1H)，5.10-5.07(dd，J＝8.78Hz，J＝5.52Hz，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.29-3.27(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z518.3(M+H)+。分析性HPLCRT4.68分钟(方法D)。实施例248(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例228如先前就实施例2所述那样来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ10.23(s，1H)，9.51(s，1H)，8.71(d，J＝7.53，1H)，7.98-7.94(m，3H)，7.66-7.55(m，4)，7.23(dd，J＝4.52HZ，J＝1.76Hz，1H)，7.13(d，J＝15.56Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.80(d，J＝15.56Hz，1H)，4.93-4.83(m，1H)，3.44-3.26(m，2H)ppm。LCMS(ESI)m/z523.3(M+H)+。分析性HPLCRT7.61分钟(方法D)。实施例249(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例249如先前就实施例2所述那样来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，8.72(s，1H)，8.69(d，J＝5.02Hz，1H)，8.39(d，J＝8.03，1H)，7.96-7.98(m，3H)，7.90(dd，J＝8.03Hz，J＝5.77Hz，1H)，7.56-7.68(m，4H)，7.07(d，J＝15.56Hz，1H)，6.73(d，J＝15.56Hz，1H)，5.01-4.99(m，1H)，3.50-3.46(dd，J＝14.05Hz，J＝6.02Hz，1H)，3.26-3.20(dd，J＝14.05Hz，J＝8.53Hz，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z518.3(M+H)+。分析性HPLCRT4.70分钟(方法D)。实施例250(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例250如先前就实施例2所述那样来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，8.71(d，J＝5.77Hz，1H)，8.36(m，1H)，7.8-7.962(m，3H)，7.83(m，2H)，7.69-7.57(m，4H)，7.08(d，J＝15.81Hz，1H)，6.72(d，J＝15.56Hz，1H)，5.11(t，J＝7.03Hz，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.39-3.31(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z518.3(M+H)+。分析性HPLCRT4.89分钟(方法D)。实施例251(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例251如先前就实施例2所述那样来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ10.32(br，1H)，9.48(s，1H)，8.84(s，1H)，8.36(m，1H)，8.06-7.94(m，5H)，7.79(m，2H)，7.66-7.60(m，3H)，7.55(m，1H)，7.09(d，J＝15.56Hz，1H)，6.77(d，J＝15.56Hz，1H)，5.25(m，1H)，3.69-3.66(dd，J＝14.68Hz，J＝6.15Hz，1H)，3.47-3.53(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z569.3(M+H)+。分析性HPLCRT7.17分钟(方法D)。实施例252(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-氧代-4-(吡嗪-2-基甲基氨基)丁酰氨基)苯甲酸实施例252如先前就实施例45所述那样来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ10.36(s，1H)，9.75(s，1H)，8.57(m，1H)，8.52(s，1H)，8.37(dd，J＝11.42HZ，J＝1.88Hz，2H)，7.95-7.81(m，3H)，7.67-7.65(m，4H)，6.90(d，J＝4.52Hz，2H)，4.87(t，J＝5.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，2.85-2.68(m，2H)ppm。LCMS(ESI)m/z576.3(M+H)+。分析性HPLCRT5.78分钟(方法D)。实施例2534-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-5-((Z)-2-硝基胍基)戊酰氨基)苯甲酸实施例253如先前就实施例2所述那样来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.87(s，1H)，8.56(d，J＝J＝8.2Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74-7.70(m，4H)，6.90(s，2H)，4.56(m，1H)，3.19(m，2H)，1.99-1.51(m，4H)ppm。LCMS(ESI)m/z471.0(M+H)+。分析性HPLCRT4.833分钟(方法C)。实施例254(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-甲氧基丙酰氨基)苯甲酸实施例254如先前就实施例2所述那样来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.70(m，4H)，7.00-6.87(q，2H)，4.76(m，1H)，3.62(d，2H)，3.28(s，3H)ppm。LCMS(ESI)m/z471.1(M+H)+。分析性HPLCRT3.328分钟(方法B)。实施例255(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例255按照就实施例243所述的方法自商购的N，N，N’-三甲基乙二胺开始来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(1H，s)，9.88(1H，s)，8.72(1H，d，J＝7.70Hz)，7.94(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.79Hz)，7.71-7.78(2H，m)，7.66(2H，d，J＝8.79Hz)，6.87-6.99(1H，m)，6.75-6.83(1H，m)，5.06-5.22(1H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.52-3.63(1H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.09-3.14(2H，m)，2.93-3.02(1H，m)，2.77-2.89(7H，m)，2.64-2.75(1H，m)ppm。LCMS(ESI)m/z570.4(M+H)+。分析性HPLCRT4.19分钟(方法C)。实施例256(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代丁酰氨基)苯甲酸叔丁酯实施例256按照就实施例243所述的方法自商购的2-甲氧基乙胺开始来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(1H，s)，9.87(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.25Hz)，7.93-8.02(1H，m)，7.79-7.87(2H，m)，7.62-7.76(4H，m)，6.80-6.95(2H，m)，4.67-4.77(1H，m)，3.26-3.35(2H，m)，3.17-3.24(5H，m)，2.64-2.87(2H，m)，1.53(9H，s)ppm。LCMS(ESI)m/z542.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.71分钟(方法D)。实施例257(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸实施例257按照就实施例55所述的方法来制备，其中在最后酰胺偶联中用中间体7代替55E。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(1H，br.s.)，10.54(1H，s)，9.84(1H，s)，8.90(1H，d，J＝7.91Hz)，7.85-8.00(3H，m)，7.58-7.75(3H，m)，7.14-7.34(5H，m)，6.67-6.84(2H，m)，4.71-4.79(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.84，5.05Hz)，2.89(1H，dd)ppm。LCMS(ESI)m/z535.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.38分钟(方法D)。实施例258从实施例257中分离到实施例258，其为副产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(1H，s)，9.84(1H，s)，8.89(1H，d，J＝7.91Hz)，7.93(1H，t，J＝8.13Hz)，7.85(2H，d，J＝8.79Hz)，7.59-7.72(3H，m)，7.24-7.32(4H，m)，7.13-7.23(1H，m)，6.68-6.83(2H，m)，4.70-4.81(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝13.84，4.61Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.62，9.67Hz)，1.53(9H，s)ppm。LCMS(ESI)m/z592[M+H]+。分析性HPLCRT7.63分钟(方法D)。实施例2594-[(S)-2-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-丙酰基氨基]-苯甲酸实施例259按照实施例153由(S)-2-苄基氧基羰基氨基-3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-丙酸甲基酯来容易地制备。在此情况下使用四氢-2H-噻喃-4-甲醛。所得硫羰(thiono)衍生物用MCPBA氧化，得到所需中间体。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.54(1H，s)，7.95-8.06(3H，m)，7.65-7.77(3H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.17(1H，d，J＝15.66Hz)，6.79(1H，d，J＝15.66Hz)，4.72(1H，dd，J＝9.47，5.18Hz)，2.98-3.20(5H，m)，2.28(1H，d，J＝12.88Hz)，2.13(1H，br.s.)，1.71-1.96(4H，m)ppm。LCMS(ESI)m/z573.3[M+H]+。分析性HPLCRT7.63分钟(方法C)。实施例2604-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-((R)-吡咯烷-2-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例260按照制备实施例225/153所用的方法来制备(在制备所需氨基酸衍生物中使用(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.44(1H，s)，7.84-7.94(3H，m)，7.54-7.67(3H，m)，7.46-7.53(1H，m)，7.11(1H，d，J＝15.66Hz)，6.68(1H，d，J＝15.41Hz)，4.66(1H，dd，J＝8.21，5.94Hz)，3.42-3.51(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝14.27，7.96，6.06Hz)，2.19(1H，dddd，J＝16.61，7.33，3.92，3.73Hz)，1.85-2.04(4H，m)，1.59-1.73(2H，m，J＝13.11，8.92，8.92，8.72Hz)ppm。LCMS(ESI)m/z510.3[M+H]+。分析性HPLCRT4.19分钟(方法C)。实施例261(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例261按照就实施例225/153所述的方法来容易地制备(中间体6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛按照与A.M.Vendatesanet.al，J.Med.Chem.2006，49，4623相似的方法来制备)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(1H，br.s.)，10.48(1H，s)，9.85(1H，s)，8.53(1H，d，J＝7.70Hz)，7.94(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.79Hz)，7.59-7.79(4H，m)，6.75-6.99(2H，m)，5.88(1H，s)，4.72-4.83(1H，m)，4.70(2H，s)，3.98(4H，s)，3.01(1H，dd，J＝14.57，5.22Hz)，2.88(1H，dd)ppm。LCMS(ESI)m/z619.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.39分钟(方法D)。实施例2624-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-2-((R)-哌啶-3-基)乙酰氨基)苯甲酸实施例262按照就实施例225/153所述的方法来容易地制备，其为非对映异构体的混合物(其中使用中间体N-Boc-哌啶-3-基-甲醛作为氨基酸合成的前体)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.55(1H，s)，8.01(3H，dd，J＝5.68，3.16Hz)，7.68-7.80(3H，m)，7.56-7.65(1H，m)，7.20(1H，d，J＝15.66Hz)，6.79-6.90(1H，m)，2.84-2.97(4H，m)，2.28-2.48(1H，m)，2.05(1H，s)，1.95(1H，br.s.)，1.74(1H，br.s.)，1.48(1H，br.s.)，1.35(1H，t，J＝7.33Hz)ppm。LCMS(ESI)m/z510.1[M+H]+。分析性HPLCRT6.39分钟(方法D)。实施例2634-((S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-((S)-吡咯烷-2-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例263按照就实施例225/153/260所述的方法来容易地制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.54(1H，s)，7.91-8.04(3H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.54-7.62(1H，m)，7.18(1H，d，J＝15.41Hz)，6.82(1H，d，J＝15.66Hz)，4.74-4.81(1H，m)，3.67(1H，dq，J＝7.33，7.16Hz)，2.24-2.42(4H，m)，1.95-2.16(2H，m)，1.65-1.88(2H，m)ppm。LCMS(ESI)m/z510.1[M+H]+。分析性HPLCRT4.83分钟(方法D)。实施例264(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例264按照就实施例225/153/259所述的方法来容易地制备(在所需氨基酸合成中使用商购的四氢-2H-吡喃-4-甲醛)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.54(1H，s)，7.94-8.09(3H，m)，7.64-7.76(3H，m)，7.53-7.62(1H，m)，7.16(1H，d，J＝15.66Hz)，6.81(1H，d，J＝15.66Hz)，4.71(1H，t，J＝7.45Hz)，3.95(1H，dt，J＝11.37，2.02Hz)，3.33-3.44(2H，m)，1.63-1.84(6H，m)，1.30-1.44(2H，m)ppm。LCMS(ESI)m/z525.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.73分钟(方法D)。实施例265(S，E)-3-(3-(4-羧基苯基氨基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物实施例265通过用MCPBA对实施例249进行氧化来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.54(s，1H)，8.32(m，1H)，8.23(m，1H)，8.00-7.98(m，3H)，7.70-7.68(m，3H)，7.59-7.51(m，2H)，7.49(m，1H)，7.08(d，J＝15.67Hz，1H)，6.78(d，J＝15.31Hz，1H)，5.00(m，1H)，3.14-3.28(m，2H)ppm。LCMS(ESI)m/z534.3(M+H)+。分析性HPLC保留时间5.54分钟(方法D)。实施例266(S，E)-4-(3-(4-羧基苯基氨基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-氧代丙基)吡啶1-氧化物实施例266通过用MCPBA对实施例247进行氧化来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，8.28(d，J＝6.78Hz，2H)，7.98(d，J＝8.03Hz，3H)，7.67(m，3H)，7.58(m，1H)，7.49(d，J＝6.52Hz，2H)，7.13(d，J＝15.56Hz，1H)，6.74(d，J＝15.81Hz，1H)，4.93(m，1H)，3.14-3.28(m，2H)ppm。LCMS(ESI)m/z534.3(M+H)+。分析性HPLCRT5.46分钟(方法D)。实施例267(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例267按照就实施例2/247所用的方法来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，8.69(d，J＝6.02Hz，2H)，7.99(d，J＝8.78Hz，2H)，7.82-7.75(m，3H)，7.68(d，J＝8.53Hz，2H)，7.48(d，J＝8.53Hz，1H)，6.98(d，J＝16.06Hz，1H)，6.67(d，J＝15.81Hz，1H)，5.05-5.02(m，1H)，3.48(m，1H)，3.22(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z536.2(M+H)+。分析性HPLCRT5.53分钟(方法D)。实施例268(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(吡啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例268按照就实施例2/249所用的方法来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，8.70-8.67(m，2H)，8.33(d，J＝7.53Hz，1H)，7.98(d，J＝8.78Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.65Hz，J＝5.65Hz，1H)，7.78(t，J＝8.03Hz，1H)，7.68(d，J＝8.78Hz，2H)，7.48(d，J＝8.78Hz，1H)，6.96(d，J＝15.81Hz，1H)，6.72(d，J＝16.06Hz，1H)，4.99-4.93(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z536.2(M+H)+。分析性HPLCRT5.63分钟(方法D)。实施例269(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6-羟基吡啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例269以与就实施例3所述相似的方法由商购的原料来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，7.98(m，3H)，7.67-7.56(m，5H)，7.32(s，1H)，7.11(d，J＝15.56Hz，1H)，6.79(d，J＝15.56Hz，1H)，6.52(d，J＝9.54Hz，1H)，4.77(m，1H)，3.02(m，1H)，3.90(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z534.2[M+H]+。分析性HPLCRT5.63分钟(方法D)。实施例270(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6-羟基吡啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例270以与就实施例269所述相似的方法来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ10.21(s，1H)，9.52(s，1H)，8.81(d，J＝7.78Hz，1H)，7.97(d，J＝8.78Hz，2H)，7.77(m，1H)，7.65(d，J＝8.78Hz，2H)，7.58(dd，J＝9.29Hz，J＝2.51Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.66Hz，J＝1.38Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.99(d，J＝16.06Hz，1H)，6.78(d，J＝16.06Hz，1H)，4.73-4.77(m，1H)，2.99(dd，J＝14.05Hz，J＝6.78Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.05Hz，J＝7.78Hz，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z552.3[M+H]+。分析性HPLCRT5.78分钟(方法D)。实施例271(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(噻唑-2-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例271以与就实施例3所述相似的方法由商购的原料来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)，7.99-7.95(m，3H)，7.75(d，J＝3.51Hz，1H)，7.68-7.53(m，5H)，7.13(d，J＝15.56Hz，1H)，6.79(d，J＝15.56Hz，1H)，5.05-5.04(dd，J＝7.78Hz，J＝5.77Hz，1H)，3.65(dd，J＝14.93Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.52(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z524.2(M+H)+。分析性HPLCRT6.73分钟(方法D)。实施例272(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸272A.3-(二甲氧基甲基)-1-甲基-5-(甲基硫基)-1H-吡唑在室温向1，1-二甲氧基-4，4-二(甲基硫基)丁-3-烯-2-酮(2.6g，11.69mmol)(其按照P.K.Mahata，etal.，Tetrahedron，2003，2631-2639所述的方法来制备)于EtOH(25mL)中的溶液中加入甲基肼(0.616mL，11.69mmol)。将反应混合物在80℃和氩气下搅拌4小时。除去溶剂，得到272A，其为红色油状物(2.36，100％收率)。LCMS(ESI)m/z170.9(M-MeO)+。272B.3-(二甲氧基甲基)-1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑在室温向272A(2.36g，11.67mmol)于丙酮(50mL)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(14.35g，23.33mmol)。将反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。固体用硅胶垫过滤，并用丙酮洗涤。除去溶剂，得到272B，其为棕褐色油状物(1.89g，收率74.2％)。LCMS(ESI)m/z187.2(M-MeO)+。272C.1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲醛将272B(1.89g，8.66mmol)于水(20.00mL)和乙酸(20mL)中的溶液在60℃和氩气下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到棕褐色油状物。通过正相色谱进行纯化，得到272C，其为白色固体(1.18g，6.85mmol，79％收率)。LCMS(ESI)m/z173.1(M+H)+。272D.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)丙酰酸甲酯272D按照中间体1A中所述的方法来合成，其中用272C代替1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛。得到标题化合物272D，其为白色固体(2.22g，6.46mmol，94％收率)。LC-MS(ESI)m/z344.0(M+H)+。272E.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯272E按照中间体1B中所述的方法来合成，其中用272D(1.0g，2.91mmol)代替中间体1A。得到标题化合物272E，其为白色固体(887mg，88％收率)。LC-MS(ESI)m/z346.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm6.40(d，1H)5.33(t，J＝6.90Hz，1H)4.51-4.69(m，1H)4.05(s，3H)3.73(s，3H)3.13(d，J＝4.27Hz，2H)2.95(d，3H)1.44(s，9H)ppm。272F.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)丙酸272F按照中间体1中所述的方法来合成，其中用272E(160mg，0.463mmol)代替中间体1B。得到标题化合物272F，其为白色固体(154mg，100％收率)。LCMS(ESI)m/z232.1(M-Boc)+。实施例272标题化合物按照实施例3中所述的方法来合成。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.52(s，1H)7.99(br.s.，1H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)7.65(d，J＝8.78Hz，3H)7.57(d，J＝8.53Hz，1H)7.11(dd，J＝15.69，2.64Hz，1H)6.77(dd，J＝15.56，3.76Hz，1H)6.67(d，J＝11.04Hz，1H)4.8-5.0(m，1H，与CD3OD重叠，COSY)3.98(d，3H)3.22(ddd，J＝14.81，6.15，2.64Hz，1H)3.05-3.15(m，1H)2.96(d，3H)ppm。LCMS(ESI)m/z583.2[M+H]+。分析性HPLCRT5.853分钟(方法D)。实施例273(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸在室温向实施例272(34mg，0.058mmol)于乙腈(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入mCPBA(13.07mg，0.058mmol)。将反应混合物在室温和氩气下搅拌2小时。通过反相色谱进行纯化，得到实施例273，其为白色固体(20.5mg，0.034mmol，58.7％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.52(s，1H)7.92-8.03(m，3H)7.66(d，J＝8.28Hz，3H)7.53-7.61(m，J＝8.53Hz，1H)7.12(d，J＝15.56Hz，1H)6.73-6.82(m，2H)4.86-4.90(m，1H)4.04(s，3H)3.20-3.25(m，1H)3.18(s，3H)3.05-3.14(m，1H)ppm。LCMS(ESI)m/z599.2[M+H]+。分析性HPLCRT6.81分钟(方法D)。实施例274(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基)丙酰氨基)苯甲酸274A.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基)丙酸标题化合物按照272E中所述的方法来制备，其中用6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲醛(其按照文献方法(A.M.Venkatesan，etal.，J.Med.Chem.，2006，49，4623-4637)来制备)代替272C。LC-MS(ESI)m/z312.2(M+H)+。实施例274标题化合物按照实施例3中所述的方法来合成。1HNMR(400MHz，MeOD/CD3CN)δ9.35(s，1H)7.99(s，1H)7.94-7.98(m，2H)7.61-7.69(m，3H)7.52-7.57(m，1H)7.09(d，J＝15.56Hz，1H)6.73(d，J＝15.56Hz，1H)5.47(s，1H)4.70-4.84(m，1H)4.24-4.32(m，2H)4.01-4.08(m，2H)3.03-3.13(m，1H)2.90-3.00(m，1H)2.14-2.26(m，2H)ppm。LCMS(ESI)m/z563.3(M+H)+。分析性HPLCRT6.321分钟(方法D)。实施例275(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例275如先前就实施例223所述那样由实施例229来制备，不同的是用氯甲酸甲酯代替乙酰氯。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.42(1H，s)，7.83-7.96(3H，m)，7.54-7.68(3H，m)，7.47(1H，d，J＝8.59Hz)，7.05(1H，d，J＝15.66Hz)，6.69(1H，d，J＝15.41Hz)，4.44-4.58(1H，m)，3.91-4.03(2H，m)，3.55-3.68(2H，m)，3.52(3H，s)，2.67(1H，br.s.)，2.06-2.15(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)ppm。LCMSm/z554.4[M+H]+。分析性HPLCRT6.45分钟(方法D)。实施例276(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例276以与实施例275中所述相似的方法由实施例230来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.42(1H，s)，7.82-7.96(3H，m)，7.55-7.66(3H，m)，7.44-7.51(1H，m)，7.04(1H，d，J＝15.66Hz)，6.69(1H，d，J＝15.66Hz)，4.56-4.64(1H，m)，3.93-4.07(3H，m)，3.57(3H，s)，2.71(2H，br.s.)，1.66(3H，t，J＝7.07Hz)，1.52(1H，br.s.)，0.83-1.19(2H，m)ppm。LCMSm/z582.4[M+H]+。分析性HPLCRT6.93分钟(方法D)。实施例277(S，E)-4-(3-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丙酰氨基)苯甲酸实施例277以与就实施例223所述相似的方法由实施例229来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.54(1H，s)，7.98-8.04(3H，m)，7.65-7.77(3H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.17(1H，d，J＝15.66Hz)，6.81(1H，dd，J＝15.54，6.69Hz)，4.62-4.69(1H，m)，4.30(1H，ddd，J＝16.55，8.46，8.34Hz)，4.03-4.13(1H，m)，3.88-3.97(1H，m)，3.70(1H，ddd，J＝18.82，9.98，6.06Hz)，2.75-2.85(1H，m)，2.23(1H，ddd，J＝14.02，8.34，5.68Hz)，2.06-2.17(1H，m)，1.85(3H，s)ppm。LCMSm/z538.4[M+H]+。分析性HPLCRT8.05分钟(方法D)。实施例278(S，E)-4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丙酰氨基)苯甲酸实施例278以与就实施例223所述相似的方法由实施例230来制备。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.54(1H，s)，7.98(3H，d，J＝8.59Hz)，7.66-7.74(3H，m)，7.53-7.65(1H，m)，7.16(1H，d，J＝15.41Hz)，6.80(1H，dd，J＝15.66，3.54Hz)，4.72(1H，t，J＝7.33Hz)，4.52(1H，d，J＝11.87Hz)，3.93(1H，d，J＝13.64Hz)，3.02-3.18(1H，m)，2.54-2.69(1H，m)，2.10(3H，s)，1.62-1.93(5H，m)，1.08-1.38(2H，m)ppm。LCMSm/z566.3[M+H]+。分析性HPLCRT8.39分钟(方法D)。实施例2794-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(哌啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸非对映异构体A实施例279通过手性制备性分离由实施例228来分离，所述手性制备性分离使用RegisWhelk-01，250×30mmID；流动相30％乙醇/70％庚烷/0.1％DEA/0.1％TFA。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.44(1H，s)，7.82-7.93(3H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.46-7.53(1H，m)，7.07(1H，d，J＝15.66Hz)，6.67(1H，d，J＝15.41Hz)，4.64-4.71(1H，m)，3.27-3.33(1H，m)，2.76-2.86(1H，m)，2.57-2.66(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，1.71-1.89(3H，m)，1.25(2H，m)，0.85(2H，m)ppm。LCMSm/z524.4[M+H]+。分析性HPLCRT4.27分钟(方法C)。手性分析性HPLC(RegisWhelk-01(R，R)，250×4.6mmID；流动相30％EtOH，70％庚烷，0.1％DEA，0.1％TFA；流速1mL/min)RT18.73分钟。％de(非对映异构体过量百分比)＝95.6。实施例2804-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(哌啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸非对映异构体B实施例280通过手性制备性分离由实施例228来分离，所述手性制备性分离使用RegisWhelk-01，250×30mmID；流动相30％乙醇/70％庚烷/0.1％DEA/0.1％TFA。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.44(1H，s)，7.82-7.93(3H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.46-7.53(1H，m)，7.07(1H，d，J＝15.66Hz)，6.67(1H，d，J＝15.41Hz)，4.64-4.71(1H，m)，3.27-3.33(1H，m)，2.76-2.86(1H，m)，2.57-2.66(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，1.81-1.89(1H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.55-1.71(2H，m)，1.21(2H，dt，J＝11.87，7.33Hz)ppm。LCMSm/z524.4[M+H]+。分析性HPLCRT4.17分钟(方法C)。手性分析性HPLC(RegisWhelk-01(R，R)，250×4.6mmID；流动相30％EtOH，70％庚烷，0.1％DEA，0.1％TFA；流速1mL/min)RT23.74分钟。％de＝96.6。实施例281(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸实施例281按照就实施例3所用的方法来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.529(s，1H)，9.84(s，1H)，8.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝3.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72-7.66(m，4H)，7.36(d，J＝4.6Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.23(m，1H)，6.833(s，2H)，4.82(m，1H)，3.57(bs，2H)，3.13(bm，1H)，2.95(m，1H)ppm。LCMSm/z630.3[M+H]+。分析性HPLCRT5.588(方法C，8分钟梯度液)。实施例282(R，E)-4-(3-(叔丁基硫基)-2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丙酰氨基)苯甲酸实施例282按照实施例3的方法由商购的原料来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，7.95-7.88(m，3H)，7.74-7.72(m，4H)，6.91(s，2H)，4.69(m，1H)，2.95(m，1H)，2.85(m，1H)，1.27(s，9H)ppm。LCMSm/z529.3[M+H]+。分析性HPLCRT6.571分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例2834-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(吡咯烷-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例283按照实施例228的方法由商购的原料来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(d，J＝8.2Hz，1H)，9.88(s，1H)，8.70-8.51(bm，2H)，7.95-7.90(m，3H)，7.80-7.66(m，4H)，6.92(s，1H)，4.59(m，1H)，3.40-2.59(m，3H)，2.80(m，1H)，2.22-1.87(m，2H)，1.85(m，1H)，1.81(m，1H)ppm。LCMSm/z510.2[M+H]+。分析性HPLCRT4.220分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例284(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸TFA盐实施例284按照就实施例238所述的方法自商购的Boc-DL-7-氮杂色氨酸开始来制备。LCMSm/z557.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(1H，br.s.)，10.51(1H，s)，9.85(1H，s)，8.59(1H，d，J＝7.83Hz)，8.17(1H，dd，J＝4.67，1.39Hz)，8.07(1H，d，J＝7.07Hz)，7.93(1H，d，J＝2.02Hz)，7.88(2H，d，J＝8.59Hz)，7.65-7.78(4H，m)，7.28(1H，d，J＝2.27Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.83，4.55Hz)，6.82-6.95(2H，m)，4.82(1H，d，J＝5.81Hz)，3.22(1H，dd，J＝14.53，5.94Hz)，3.02-3.13(1H，m)ppm。分析性HPLCRT4.70分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例285(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例285按照就实施例238所述的方法自商购的Boc-1-甲基-DL-色氨酸开始来制备。LCMSm/z570.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(1H，s)，8.55(1H，d，J＝7.83Hz)，7.92-7.95(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.84Hz)，7.63-7.79(5H，m)，7.35(1H，d，J＝8.08Hz)，7.08-7.17(2H，m)，6.99(1H，t，J＝7.07Hz)，6.82-6.94(2H，m)，4.76-4.85(1H，m)，3.72(3H，s)，3.21(1H，d，J＝15.16Hz)，3.02-3.12(1H，m)ppm。分析性HPLCRT6.62分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例286(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-(2-吗啉代乙基氨基)-4-氧代丁酰氨基)苯甲酸三氟乙酸盐实施例286按照就实施例243所述的方法自商购的2-吗啉代乙胺开始来制备。LCMSm/z598.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d3)δ9.57(1H，s)，7.97-8.03(3H，m)，7.65-7.72(3H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.12-7.20(1H，m)，6.80-6.87(1H，m)，4.72(1H，t，J＝6.37Hz)，3.99-4.11(2H，m)，3.57-3.80(6H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.13-3.26(3H，m)，2.96-3.08(2H，m)ppm。分析性HPLCRT4.15分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例287(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-氧代-4-(苯基氨基)丁酰氨基)苯甲酸实施例287按照就实施例243所述的方法自商购的苯胺开始来制备。LCMSm/z560.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(1H，br.s.)，10.48(1H，s)，10.02(1H，s)，9.87(1H，s)，8.64(1H，d，J＝7.47Hz)，7.95-8.00(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.35Hz)，7.70-7.78(4H，m)，7.56(2H，d，J＝7.91Hz)，7.28(2H，t，J＝7.69Hz)，7.03(1H，t，J＝7.25Hz)，6.84-6.94(2H，m)，4.86-4.96(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，2.74-2.84(1H，m)ppm。分析性HPLCRT5.80分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例288-301一般方法(与羧酸偶联)将胺66B(27.8mg，0.068mmol)和DIPEA(0.057mL，0.34mmol，5当量)于DMF(0.750mL)中的溶液加到Wheaton瓶(16×100)中，所述瓶含有合适的羧酸(1.25当量)、EDC(16mg，0.085mmol，1.25当量)及HOBt水合物(11.5mg，0.085mmol，1.25当量)于DMF(0.375mL)中的溶液。将管放置在BohdanMiniblockXT上，并在Innova平台振荡器上以400rpm摇动过夜。样品用MeOH(0.250mL)稀释，通过反相制备性HPLC(ACN/H2O/TFA)来纯化，并浓缩产物馏分。一般方法(与酰氯偶联)将胺66B(27.8mg，0.068mmol)和DIPEA(0.071mL，0.41mmol，6当量)于THF(0.60mL)中的溶液加到Wheaton瓶(16×100)中，所述瓶含有合适的酰氯(0.12mmol)于THF(0.40mL)中的溶液。将管放置在BohdanMiniblocKXT上，并在Innova平台振荡器上以400rpm摇动过夜。样品用MeOH(0.250mL)稀释，通过反相制备性HPLC(ACN/H2O/TFA)来纯化，并浓缩产物馏分。实施例302(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸302A.(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙酸在-15℃和氮气下向(±)-2-苄基氧基羰基氨基-2-(二甲氧基氧膦基)乙酸甲酯((±)-methyl-2-benzyloxycarbonylamino-2-(dimethoxyphosphinyl)acetate)(1.24g，3.75mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入DBU(0.52mL，3.43mmol)。10分钟后，滴加1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛(0.500g，3.12mmol)于DCM(30mL)中的溶液，并将全部混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用5％枸橼酸水溶液和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱(Isco；40g柱；0-100％EtOAc/己烷梯度液)来纯化，得到澄清无色油状物。该物质用MeOH(50mL)稀释，用(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷子基)-苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.082g，0.125mmol)处理，并经历氢气气氛(压力为55psi)48小时。反应混合物用硅藻土塞过滤并浓缩滤液。酯如下水解将其溶解于THF/水(40mL，1∶1)中并用氢氧化锂一水合物(0.39g，9.36mmol)处理。3小时后，浓缩有机相。余下的水层用1.0NHCl溶液酸化并用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙酸302A(0.916g，83％)，其为灰白色固体。LCMSm/z354.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(1H，br.s.)，7.76(1H，d，J＝8.35Hz)，7.64(1H，d，J＝8.35Hz)，7.56(1H，d，J＝8.79Hz)，7.22-7.40(6H，m)，7.09(1H，t，J＝7.25Hz)，4.91-5.01(2H，m)，4.41(1H，td，J＝8.68，5.05Hz)，3.97(3H，s)，3.20-3.41(2H，m)ppm。实施例302在0℃将1-丙烷膦酸环状酸酐(0.124mL，0.42mmol)加到302A(0.100g，0.28mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.055g，0.28mmol)及DIPEA(0.148mL，0.85mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱(ISCO；4g色谱柱；100％己烷/0％EtOAC至0％己烷；历时16分钟)来纯化，得到油状物(87mg，58％)。将该物质溶解于MeOH中，用10％Pd/C处理，并且在氢气气氛(55psi)下放置2小时。混悬液用硅藻土塞过滤，并浓缩滤液。胺(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(0.071g，0.28mmol)及DIPEA(0.148mL，0.85mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液在0℃用1-丙烷膦酸环状酸酐(0.124mL，0.42mmol)处理。2小时后，混合物用1.0MHCl溶液、水和盐水洗涤，分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱(ISCO；4g色谱柱；100％己烷/0％EtOAc至0％己烷；历时16分钟)来纯化。剩余物用50％TFA/DCM处理2小时，然后通过制备性HPLC来纯化，得到302(22mg，13％)，其为白色固体。LCMSm/z571.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(1H，br.s.)，10.52(2H，s)，9.85(2H，s)，8.58(2H，d，J＝7.83Hz)，7.85-7.94(3H，m)，7.64-7.82(5H，m)，7.54(1H，d，J＝8.59Hz)，7.34(1H，t，J＝7.20Hz)，7.07(1H，t，J＝7.20Hz)，6.80-6.95(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，3.95(3H，s)，3.41(1H，dd，J＝14.53，5.94Hz)，3.26-3.34(1H，m)ppm。分析性HPLCRT6.21分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例303(S，E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)苯甲酸实施例303按照就实施例238所述的方法自商购的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯基丁酸开始来制备。LCMSm/z531.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(1H，br.s.)，10.46(1H，s)，9.87(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.70Hz)，7.96-8.00(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.79Hz)，7.68-7.79(4H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.14-7.22(3H，m)，6.86-6.97(2H，m)，4.51-4.59(1H，m)，2.55-2.75(2H，m)，2.00-2.11(1H，m)，1.87-2.00(1H，m)ppm。分析性HPLCRT6.62分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例3044-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸304A.(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(哌啶-3-基)丙酸甲酯HCl盐标题化合物在实施例228中如先前实施例153和210中所述那样来制备，其中用3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并使用50％1-丙烷磷酸环状酸酐于EtOAc中的溶液作为偶联剂。用过量4NHCl/二噁烷和DCM进行脱保护，得到标题化合物(1.3g，117％)，其为黄色泡沫状物。LCMSm/z321.3[M+H]+。304B.(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基)丙酸向在冰浴中冷却的304A(0.135g，0.421mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.221mL，1.264mmol)，接着加入氯甲酸甲酯(0.065mL，0.843mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。除去溶剂，将剩余物溶解于在冰浴中冷却的THF(3mL)和水(3mL)中，并加入氢氧化锂水合物(0.053g，1.264mmol)。3小时后，将反应混合物分配于EtOAc(50mL)和1NHCl(5mL)之间。有机层用盐水(10mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，得到0.145g(91％)黄色油状物。LCMSm/z365.3[M+H]+。304C.3-((S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸甲酯向在冰浴中冷却的304B(0.145g，0.39mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.081g，0.421mmol)于EtOAc(4mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.221mL，1.264mmol)和50％1-丙烷磷酸环状酸酐于EtOAc(0.179mL，0.632mmol)中的溶液。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱来纯化，得到仍然不纯的304C(0.132g，50％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/z340.5[M+H]+。304D.3-((S)-2-氨基-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸甲酯在10％Pd/C的存在下将304C(0.1g，0.185mmol)在50psi氢化1小时。用硅藻土过滤并浓缩成0.11g粗白色泡沫状物。LCMS(ESI)m/z406.4[M+H]+。实施例304标题化合物如先前实施例223中所述那样由304D来制备，其中使用50％1-丙烷磷酸环状酸酐于EtOAc中的溶液作为偶联剂。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.78(1H，d，J＝2.27Hz)，6.14-6.30(3H，m)，5.95(2H，d，J＝8.84Hz)，5.88-5.93(1H，m)，5.80-5.86(1H，m)，5.37-5.45(1H，m)，5.04(1H，d，J＝15.66Hz)，2.88-3.02(1H，m)，2.12-2.34(2H，m)，1.89(3H，br.s.)，1.13(1H，br.s.)，0.94(1H，br.s，)，0.20(1H，d，J＝13.64Hz)，-0.16-0.06(4H，m)，-0.37至-0.26(1H，m)，-0.58至-0.45(1H，m)ppm。LCMS(ESI)m/z582.4[M+H]+。分析性HPLC就非对映异构体而言RT＝6.85和6.95分钟(方法D)。实施例305实施例305由实施例283通过在吡啶中用乙酰氯处理来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(d，1H)，9.87(s，1H)，8.59(m，1H)，7.99-7.88(m，3H)，7.74(m，3H)，6.91(d，2H)，6.00(m，1H)，5.40(m，1H)，4.62-4.54(bm，1H)，3.86-3.30(m，3H)，3.41-3.33(m，1H)，2.95-2.60(m，2H)，1.90(s，3H)，1.83-1.77(m，2H)ppm。LCMSm/z552.3[M+H].+分析性HPLCRT5.126分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例3064-((2S)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)丙酰氨基)苯甲酸实施例306由实施例283通过在吡啶中用氯甲酸甲酯处理来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(d，1H)，9.87(s，1H)，8.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.91-7.69(m，2H0，7.78-7.69(m，3H)，6.92(s，2H)，4.57(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.17(m，2H)，3.35(m，1H)，3.01-2.76(m，1H)，2.25(m，1H)，1.96(m，1H)，1.80(m，2H)，1.58(m，1H)ppm。LCMSm/z568.3[M+H]+。分析性HPLCRT5.716分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例3074-((2S)-3-(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)-2-((E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)丙酰氨基)苯甲酸实施例307由实施例283通过在吡啶中用苯甲酰氯处理来制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(m，1H)，9.86(s，1H)，8.64-8.51(m，1H)，7.96-7.88(m，5H)，7.75-7.70(m，5H)，7.60-7.37(m，2H)，6.92(m，2H)，4.62(m，1H)，3.86-3.11(m，4H)，2.33-2.18(m，1H)，2.20-1.57(m，3H)ppm。LCMSm/z614.3[M+H]+。分析性HPLCRT5.880分钟(方法C，8分钟梯度液)。实施例308(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸308A.1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛在0℃向NaH(0.40g，9.99mmol)于DMF(15mL)中的溶液中滴加5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(1.0g，9.08mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将溶液搅拌15-20分钟，然后滴加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(2.34mL，10.90Mol)。将反应混合物搅拌过夜并使温度缓慢升至室温。反应用水淬灭并用EtOAc(3×)萃取，然后合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成棕色油状物，其通过硅胶柱色谱(0-10％EtOAc/己烷)来纯化，得到308A(1.55g，63.5％)。LCMSm/z269.3(M+H)+。308B.(E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯将Boc-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(Boc-alpha-phosphonoglycinetrimethylester)(2.06g，6.92mmol)溶解于DCM(15mL)中，并加入DBU(0.96mL，6.34mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后历时15-20分钟滴加308A(1.55g，5.77mmol)于DCM(15mL)中的溶液。继续在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用5％枸橼酸和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成澄清油状物，所述油状物通过硅胶柱色谱(0-25％EtOAc/己烷)来纯化，得到所述烯烃产物(2.4g，95％)。LCMSm/z440.3(M+H)+。308C.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯将308B(2.405g，5.47mmol)加到10％Pd/C(0.240g，0.226mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中。将溶液真空脱气并用氮气吹洗三次，然后在30psiH2下搅拌过周末。催化剂用硅藻土垫滤除，并用MeOH洗涤。蒸发滤液，得到油状物，其为去甲硅烷基醇和所需产物的1∶1混合物。该混合物用TBDMS-Cl(0.495g，3.29mmol)和咪唑(0.224g，3.29mmol)于DMF(15mL)中的溶液处理，并将所得混合物在室温搅拌过夜，接着加入第二份咪唑(0.224g，3.29mmol)。再继续在室温搅拌1.5-2小时，然后在40℃搅拌2小时。另外的TBDMS-Cl(0.495g，3.29mmol)与另一等量的咪唑(0.448g)一起加入，并将反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物用EtOAc稀释，用水(3×)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成澄清油状物，所述油状物通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)来纯化，得到308C(2.036g，4.61mmol，72.9％)。LCMSm/z442.3(M+H)+。308D.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酸将308C(2.036g，4.61mmol)溶解于THF(28mL)中，并加入1M氢氧化锂(6.92mL，6.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入5％枸橼酸溶液来中和。通过旋转蒸发器除去大部分THF，且水溶液用EtOAc(3×)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到308D，其为白色固体(2.02g)。LCMSm/z428.3(M+H)+。308E.4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯向308D(0.181g，0.935mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.181g，0.935mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的0℃溶液中加入许尼希碱(0.490mL，2.81mmol)和50％w/wT3P于EtOAc(0.397mL，1.403mmol)中的溶液。使反应混合物缓慢达到室温并搅拌过夜。蒸发除去溶剂，且粗产物通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/己烷)来纯化，得到309E(0.225g，39.9％)。LCMSm/z603.5(M+H)+。308F.4-(2-氨基-3-(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯HCl盐向308E(0.114g，0.189mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中加入4NHCl/二噁烷(1mL)。白色沉淀物在30分钟内从初始澄清溶液中分离出来。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入过量乙醚，过滤收集白色沉淀物并用乙醚洗涤，得到308F(0.051g，0.120mmol，63.5％)。另外的产物如下得到向滤液中加入几滴MeOH并蒸发成澄清油状物。该油状物用乙醚研磨，得到另外的产物308F(0.013g，16.2％)。总计79.7％。LCMSm/z389.3(M+H)+。308G.(E)-4-(2-(3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-3-(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸叔丁酯将308F(0.063g，0.148mmol)和(E)-3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.052g，0.148mmol)溶解于DMF(2mL)中，然后加入DIPEA(0.129mL，0.741mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用水(2×)、5％枸橼酸和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到308G，其为白色固体(0.079g，86％)。LCMSm/z621.5(M+H)+。实施例308将308G(0.040g，0.064mmol)吸收在DCM(0.5mL)和TFA(0.500mL)中，并在室温搅拌1小时。加入一滴MeOH，且溶液通过旋转蒸发器来浓缩，然后用乙醚研磨两次，得到白色固体。通过反相HPLC(方法D)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.020g，53.9％)。LCMSm/z565(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.46(1H，s)9.86(1H，s)8.51(1H，d，J＝7.70Hz)7.95(1H，s)7.88(2H，d，J＝8.25Hz)7.66-7.78(4H，m)6.88(2H，dd)5.85(1H，s)4.72(1H，dd)3.95(2H，t，J＝5.77Hz)3.62(2H，t，J＝6.05Hz)2.93-3.00(1H，m)2.80-2.87(1H，m)2.19(3H，s)ppm。分析性HPLCRT3.066分钟(方法A，4分钟梯度液)。下表1列出了本发明代表性实施例对凝血因子XIa的Ki值，其在上述凝血因子Xia测定中测量。表1尽管前述说明书教导了本发明的原理(其中出于说明目的而提供了实施例)，但应该理解的是，本发明的实施包括在所附权利要求书及其等价形式的范围内所有常见的变化形式、调整形式和/或修改形式。权利要求1.式(I)、(II)或(III)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐其中A为被0-3个R1进一步取代的C3-10碳环，或为包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R1取代；条件是若A为含有一个或多个氮原子的杂环，则A不通过A环上的任何氮原子来与L相连；L1为-CH(R5)CH2C(O)NH-、-CH(NR7R8)CH2C(O)NH-、-C(R5)＝CHC(O)NH-、-CH＝C(R5)C(O)NH-、-C(R5)＝C(R5)C(O)NH-、-CH2C(O)NHCH2-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-C(O)NHCH2CH2-、-CH(R5)CH2SO2NH-、-C(R5)＝CHSO2NH-、-CH2SO2NHCH2-、-SO2NHCH2CH2-、-NHNHC(O)CH2-、-CH2C(O)NHNH-、-CH(R5)CH2CH2NR10-、-CH2NHC(O)CH2-、-NHC(O)CH2CH2-、-N(R7)CH2C(O)NH-、-NHC(O)NHCH2-、-NHC(O)OCH2-、-CH2NHSO2CH2-、-NHSO2CH2CH2-、-CH2OC(O)NH-、-OCH2C(O)NH-或-S(O)pCH2C(O)NH-；L2为-NHNHC(O)CH2-、-CH(R5)CH2NHC(O)-、-CH(NR7R8)CH2NHC(O)-、-C(R5)＝CHNHC(O)-、-CH2NHC(O)CH2-、-C≡CNHC(O)-、-NHC(O)CH2CH2-、-CH(R5)CH2NHSO2-、-C(R5)＝CHNHSO2-、-CH2NHSO2CH2-、-NHSO2CH2CH2-、-CH2NHNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-COCH2NHC(O)-；M为被0-3个R3取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或为-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和N(O)p的杂原子的5至12元杂环，其中所述杂环被0-3个R3取代；R1在每次出现时独立为＝O，F，C1，Br，OCF3，CF3，CHF2，OCF3，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-C(＝NR8)NR8R9，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-CO2(CH2)2NR7R8，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8C(O)NR8Rc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pRc，-(CH2)rS(O)Rc，-(CH2)rS(O)2Rc，被0-1个R2取代的C1-6烷基，-(CH2)r-任选被0-2个R2a取代的3-7元碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R2a取代；R2为F，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2a在每次出现时独立为＝O，F，Br，Cl，OCF3，CF3，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rCN，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8SO2Rc，C1-4烷基或-(CF2)rCF3；R3在每次出现时独立为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，-(CH2)rCN，NO2，-(CH2)rOR3b，-(CH2)rSR3b，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rNHC(O)NR8R9，-C(＝NR8)NR8R9，-(C＝NH)NHOR3b，-(CH2)rC(O)OR3b，-C(O)(C1-4烷基)，-SO2NHR3b，-SO2NHCOR3c，-SO2NHCO2R3c，-CONHSO2R3c，-(CH2)rNR8C(O)R3b，-(CH2)rNR8CO2R3c，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pR3c，-NHSO2CF3，-S(O)R3c，-S(O)2R3c，-(CH2)rOC(O)R3b，-(CH2)r(O)(CH2)rNR8R9，-(CH2)rOC(O)NR8R9，-NHCOCF3，-CONHOR3b，-(CH2)rP(O)(OH)2，-(CH2)rP(O)(OC1-4烷基)2，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被R3e取代的C1-6烷基，被R3e取代的C2-6烯基，被R3e取代的C1-6炔基，被0-1个R3d取代的C3-6环烷基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；可选择地，当两个R3基团取代于相邻的原子上时，它们可与它们所连接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或形成包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；R3b在每次出现时独立为H，被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；R3c在每次出现时独立为被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；R3d在每次出现时独立为＝O，F，Cl，Br，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rORa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，-(CH2)rP(O)(OH)2，-(CH2)r(O)(OC1-4烷基)2，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；R3e在每次出现时独立为-(CH2)rORa，F，＝O，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；R5在每次出现时独立为H，F，CF3，-(CH2)rORa，-(CH2)rNR7R8，-S(O)pNR8R9，-(CH2)rCO2Ra，-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；R7在每次出现时独立为H，C1-6烷基，-(CH2)n-C3-10碳环，-(CH2)n-(5至10元杂芳基)，-C(O)Rc，-CHO，-C(O)2Re，-S(O)2Rc，-CONR8Rc，-OCONHRc，-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R8在每次出现时独立为H，C1-6烷基，-(CH2)n-(苯基)或-(CH2)n-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；可选择地，当R7和R8与同一个氮相连时，它们结合形成包含碳原子以及0-3个选自N、O和S(O)p的另外杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-2个Rf取代；R9在每次出现时独立为H，C1-6烷基或-(CH2)n-(苯基)；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；可选择地，当R8和R9与同一个氮相连时，它们结合形成包含碳原子以及0-2个选自N、O和S(O)p的另外杂原子的5至12元杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；R10在每次出现时独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；R10a在每次出现时独立为H，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；R11为C1-4卤代烷基，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-C(O)Ra，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-C(O)ORa，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-3个R11c取代的C1-6烷基，被0-3个R11a取代的C2-6烯基，被0-3个R11a取代的C2-6炔基，被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代；R11a在每次出现时独立为＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；R11b在每次出现时独立为＝O，＝NR8，ORa，-CH2ORa，F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，OCF3，OCHF2，-C(CH3)2ORa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR7C(O)Rb，-NR8C(O)2Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；可选择地，当两个R11b基团为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子一起形成包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-2个Rg取代的5至7元杂环；R11c在每次出现时独立为＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-NHC(NH2)＝N(NO2)，-C(＝NR8)NR8R9，-S(O)pNR8R6，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；R12在每次出现时独立为H，F或C1-4烷基；R13在每次出现时独立为H，C1-4烷基，CO2Ra或苄基；Ra在每次出现时独立为H，CF3，C1-6烷基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C6-10芳基或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述环烷基、芳基或杂环基任选被0-2个Rf取代；Rb在每次出现时独立为CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，被0-2个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5至10元杂环；Rc在每次出现时独立为CF3，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，C6-10芳基，5至10元杂芳基，(C6-10芳基)-C1-4烷基或(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基被0-3个Rf取代，且所述杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rf取代；Rd在-每次出现时独立为H，＝O，＝NR8，ORa，F，C1，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-(C1-4烷基)，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-(苯基)，-S(O)2CF3，-S(O)p-(C1-4烷基)，-S(O)p-(苯基)，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；Re在每次出现时独立为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-(C1-4烷基)，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-(苯基)，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-(苯基)或-(CF2)rCF3；Rf在每次出现时独立为H，＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(O)ORg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，-NRgSO2-(C1-4烷基)，-NRgSO2CF3，-NRgSO2-(苯基)，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-(苯基)，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)n-(苯基)或-(CH2)n-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环；Rg在每次出现时独立为H，C1-6烷基或-(CH2)n-(苯基)；n在每次出现时独立选自0，1，2，3及4；p在每次出现时独立选自0，1及2；以及r在每次出现时独立选自0，1，2，3及4。2.权利要求1的化合物，其中L1为-CH(R5)CH2C(O)NH-、-CH(NR7R8)CH2C(O)NH-、-C(R5)＝CHC(O)NH-、-CH＝C(R5)C(O)NH-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-NHNHC(O)CH2-、-CH(R5)CH2CH2NR10-、-CH2NHC(O)CH2-、-NHC(O)OCH2-，-OCH2C(O)NH-或-S(O)pCH2C(O)NH-；L2为-CH(R5)CH2NHC(O)-、-C(R5)＝CHNHC(O)-、-CH2NHC(O)CH2-、-C≡CNHC(O)-、-CH2NHNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-COCH2NHC(O)-；A被0-3个R1取代并选自C3-7环烷基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基，吡咯烷基，吡啶基，吲唑基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，3，4-亚甲二氧基-苯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基及吡唑基；以及M被0-3个R3取代并选自环己基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，四氢异喹啉基，二氢异喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，二氢喹啉基，喹啉基，3.权利要求1的化合物，其中L1为-CH(甲基)CH2C(O)NH-、-CH2CH2C(O)NH-、-C(甲基)＝CHC(O)NH-、-CH＝C(甲基)C(O)NH-、-CH＝CHC(O)NH-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-NHNHC(O)CH2-、-CH2C(O)NHNH-、-CH2CH2CH2NR10-、-CH2NHC(O)CH2-、-NHC(O)OCH2-、-OCH2C(O)NH-、-CH2OC(O)NH-或-S(O)pCH2C(O)NH-；L2为-CH(甲基)CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH＝CHNHC(O)-、-C(甲基)＝CHNHC(O)-、-CH2NHNHC(O)-、-CH2NHC(O)CH2-、-C≡CNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-COCH2NHC(O)-；R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，CF3，OCF3，NO2，CN，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rCORa，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-C(＝NH)NH2，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-CO2(CH2)2NR7R8，-(CH2)rNR8C(O)NR8Rc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8SO2Rc，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rS(O)Rc，-(CH2)rS(O)2Rc，被0-1个R1a取代的C1-6烷基或包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R1b取代；R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚满基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-(苯基)，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-(萘基)或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述杂环被0-2个R11b取代；以及R12为H。4.权利要求2或3的化合物，其中A为被0-3个R1取代的苯基；L1为-CH2CH2C(O)NH-、-CH＝CHC(O)NH-、-C≡CC(O)NH-、-CH2NHC(O)NH-、-OCH2C(O)NH-、-SCH2C(O)NH-、-S(O)CH2C(O)NH-或-S(O)2CH2C(O)NH-；L2为-CH2CH2NHC(O)-或-CH＝CHNHC(O)-；M被0-2个R3取代并选自环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，CF3，OCF3，ORa，SRa，-CH2ORa，-CH2SRa，SO2(甲基)，SO2NH2，CN，NR7R8，-CH2NR7R8，NO2，CORa，C(O)ORa，-CH2C(O)ORa，-C(＝NH)NH2，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-CH2NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-CH2NR8C(O)ORc，-CO2(CH2)2NR7R8，-NR8C(O)NR8Rc，-CH2NR8C(O)NR8Rc，-NR8SO2Rc，-CH2NR8SO2Rc，被0-1个R1a取代的C1-6烷基或包含碳原子以及1-4个选自N、NR13、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R1b取代；以及R3在每次出现时独立为＝O，F，Cl，Br，OCF3，CF3，CN，-CH2CN，OR3b，-CH2OR3b，SR3b，-CH2SR3b，-C(O)(C1-4烷基)，-OC(O)(C1-4烷基)，-(CH2)rC(O)OR3b，-(CH2)rNR7R8，C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-NR8C(O)R3b，-CH2NR8C(O)R3b，-NR8CO2R3c，-CH2NR8CO2R3c，-(C＝NH)NH2，-(C＝NH)NHOH，-NHC(O)NR8R9，-CH2NHC(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NHSO2R3c，-CONHSO2R3c，P(O)(OH)2，P(O)(OC1-4烷基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(OC1-4烷基)2，C1-4烷基或-(CH2)r-包含碳原子以及1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中所述杂环被0-1个R3d取代。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1在每次出现时独立为F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，CF3，OCF3，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，C(O)(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(甲基)，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2，-C(＝NH)NH2，吡唑-1-基，3-羧基-吡唑-1-基，4-羧基-吡唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-吡唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，4-羧基-1，2，3-三唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，5-甲基-四唑-1-基，5-三氟甲基-四唑-1-基，5-氨基-四唑-1-基，5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基，2-氧代-1，3，4-三唑-5-基，4-氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基，4-二甲基氨基羰基-1，2，3-三唑-1-基或4-羟基甲基-1，2，3-三唑-1-基；以及R3在每次出现时独立为F，Cl，甲基，CF3，OCF3，OH，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-CON(甲基)2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-(C＝NH)NH2，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CON(甲基)CH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)2CO2(乙基)，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-CO2(CH2)3N(丁基)2，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，-SO2NH2，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述化合物为式(Ia)或(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐其中L3为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-S(O)CH2-；L4为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-或-COCH2-；M被0-2个R3取代并选自环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基噻唑基，R1a在每次出现时独立为H，F，C(O)(甲基)，-CH2NH2，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，4-羧基-1，2，3-三唑-1-基，4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，5-甲基-四唑-1-基或5-三氟甲基-四唑-1-基；R1b、R1c和R1d在每次出现时独立为H，F，Cl，Br，甲基，乙基，甲氧基，CF3，OCF3，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，C(O)(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(甲基)，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-SO2NH2或-C(＝NH)NH2；R1e在每次出现时独立为H或F；R3在每次出现时独立为F，Cl，甲基，CF3，OCF3，OH，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，CO2(乙基)，CO2(叔丁基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-CON(甲基)2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-NHCO2(叔丁基)，-(C＝NH)NH2，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CON(甲基)CH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)2CO2(乙基)，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-CO2(CH2)3N(丁基)2，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，-SO2NH2，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-2H-吡啶-1-基，咪唑-1-基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)-咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，以及R11为甲基，乙基，新戊基，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CON(甲基)，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2S(甲基)，-CH2S(叔丁基)，-CH2CH2S(O)(甲基)，-CH2CH2S(O)2(甲基)，-(CH2)4N(甲基)2，-CH2C(O)N(甲基)(CH2)2N(甲基)2，-(CH2)3NHC(NH2)＝N(NO2)，(2-吗啉代乙基)氨甲酰基甲基，苯基氨甲酰基甲基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3，5-二氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(N-甲基氨甲酰基)-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-(异丙基-甲基-氨甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苄基，3-(吗啉-4-基羰基)苄基，苯乙基，噻吩-2-基甲基，(二甲基氨基)-羰基甲基，苄基氧基甲基，苄基硫基甲基，萘-1-基甲基，萘-2-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，N-氧化-吡啶-2-基甲基，N-氧化-吡啶-3-基甲基，N-氧化-吡啶-4-基甲基，(2-羟基-吡啶-5-基)甲基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-3-基)甲基，吡唑-3-基甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基，氮杂环丁烷-3-基甲基，(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-吡咯烷-3-基)甲基，(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)羰基甲基，(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-4-基乙基，(1-乙酰基-哌啶-4-基)乙基，(1-甲氧羰基-哌啶-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-哌啶-4-基)甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(2-甲氧基吡啶-5-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，(2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基，N-(吡嗪-2-基甲基)氨基羰基甲基，1H-吲哚-3-基，喹喔啉-2-基甲基，7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述化合物为式(Ib)或(IIb)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐其中R1d在每次出现时独立为Cl或甲基；以及R1e在每次出现时独立为H或F。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中所述化合物为式(Ic)或(IIc)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐其中R1e在每次出现时独立为H或F。9.权利要求7或8的化合物，其中L3为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-S(O)CH2-；L4为-CH2CH2-、-CH＝CH-或-COCH2-；M被0-2个R3取代并选自苯基，吡啶基，噻吩基，R3在每次出现时独立为F，Cl，甲基，CF3，OH，CN，NH2，CO2H，CO2(甲基)，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CO2(乙基)，-CONH2，-CON(甲基)2，-NHCO(甲基)，-NHCO2(甲基)，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CON(甲基)CH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)2CO2(乙基)，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CO2(CH2)2N(乙基)2，-CO2(CH2)3N(丁基)2，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-NHCO2(CH2)2N(甲基)2，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，-SO2NH2，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，2-氧代-哌啶-1-基，咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，及以及R11为新戊基，-CH2CO2H，-CH2CO2(甲基)，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2S(甲基)，-CH2S(叔丁基)，-CH2CH2S(O)(甲基)，-CH2CH2S(O)2(甲基)，-(CH2)4N(甲基)2，-CH2C(O)N(甲基)(CH2)2N(甲基)2，-(CH2)3NHC(NH2)＝N(NO2)，苯基氨甲酰基甲基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3，5-二氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(吗啉-4-基羰基)苄基，苯乙基，(二甲基氨基)-羰基甲基，3-(N，N-二甲基氨甲酰基)-苄基，噻吩-2-基甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1-乙基吡唑-3-基)甲基，(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，(1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基，氮杂环丁烷-3-基甲基，(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-吡咯烷-3-基)甲基，(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)羰基甲基，(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-4-基乙基，(1-乙酰基-哌啶-4-基)乙基，(1-甲氧羰基-哌啶-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-哌啶-4-基)甲基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，N-氧化-吡啶-2-基甲基，N-氧化-吡啶-3-基甲基，N-氧化-吡啶-4-基甲基，(2-羟基-吡啶-5-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)羰基甲基，N-(吡嗪-2-基甲基)氨基羰基甲基，1H-吲哚-3-基，喹喔啉-2-基甲基，10.权利要求9的化合物，其中M被0-2个R3取代并选自苯基，吡啶基，噻吩基，R3在每次出现时独立为F，Cl，CN，CO2H，CO2(甲基)，-CH2CO2H，-CONH2，-NHCO2(甲基)，-(C＝NH)NHOH，-CONHCH2CO2H，-CONH(CH2)2CO2H，-CONH(CH2)3CO2H，-CONH(CH2)3CO2(乙基)，-CH2NHCO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2O(甲基)，-CH2NHCO2(CH2)2O(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2H，-NHCO2(CH2)2CO2(甲基)，-NHCO2(CH2)2CO2(乙基)，-CH2NHCONH2，-NHCONH(CH2)2CO2H，-NHCONH(CH2)2CO2(甲基)，-NHCONH(CH2)3CO2(甲基)，-CONHSO2(甲基)，P(O)(OH)2，P(O)(乙氧基)2，-CH2P(O)(OH)2，-CH2P(O)(乙氧基)2，吡啶-4-基，四氢呋喃-2-基甲氧基，咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，四唑-5-基，R11为-CH2CO2(甲基)，-CH2CH2CF3，-CH2CH2S(甲基)，-CH2CH2S(O)(甲基)，-CH2CH2S(O)2(甲基)，-(CH2)4N(甲基)2，-(CH2)3NHC(NH2)＝N(NO2)，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，3，5-二氟苄基，3-羧基苄基，3-氨甲酰基苄基，3-(吗啉-4-基羰基)苄基，(二甲基氨基)-羰基甲基，噻吩-2-基甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1-乙基吡唑-3-基)甲基，(1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基，1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基，氮杂环丁烷-3-基甲基，(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-氮杂环丁烷-3-基)甲基，(3-(2-乙氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)羰基甲基，(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)甲基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，哌啶-4-基乙基，(1-乙酰基-哌啶-4-基)乙基，(1-甲氧羰基-哌啶-3-基)甲基，(1-甲氧羰基-哌啶-4-基)甲基，四氢-2H-吡喃-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，(2-羟基-吡啶-5-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)甲基，(1，1-二氧代-1λ6硫吗啉-4-基)羰基甲基，N-(吡嗪-2-基甲基)氨基羰基甲基，1H-吲哚-3-基，喹喔啉-2-基甲基，11.一种药物组合物，其包含可药用载体以及权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。12.一种治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐。13.权利要求12的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。14.权利要求12的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。15.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，其用于治疗。16.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。全文摘要本文所公开的是具有式(I)、(II)或(III)的新颖二肽类似物化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其为凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂；包含它们的组合物；以及使用它们例如治疗或预防血栓疾病的方法。文档编号C07D231/56GK101784516SQ200880103481公开日2010年7月21日申请日期2008年6月11日优先权日2007年6月13日发明者唐纳德·J·p·平托,米米·L·匡,利昂·M·史密斯二世,迈克尔·J·奥瓦特,保罗·J·吉利根申请人:百时美施贵宝公司