专利名称：生产模制品的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过将含有可聚合基团的预聚物在水溶液中交联来生产模制品、特别是眼科模制品例如接触透镜的方法，以及涉及可根据本发明获得的模制品、特别是接触透镜。
通过将水溶性聚乙烯醇预聚物的水溶液在模具中交联来生产模制品、例如特别是接触透镜的方法是公知的，例如描述在美国专利5583163中。由现有技术文献中的方法生产的接触透镜具有有利的性能，例如与人角膜的良好相容性，使得佩戴舒适感好，且没有刺激和过敏影响。但是，尽管所述聚乙烯醇材料具有良好的机械稳定性，但是在生产中有时会出现问题。特别是在打开模具和从模具中取出接触透镜时，在透镜中可能会出现裂纹、缺陷或裂缝，或在更差的情况下，接触透镜甚至会完全破裂。带有这种缺陷的透镜必须丢弃，所以降低了总生产率。
所以，需要一种以高产率从水溶性预聚物生产接触透镜材料的方法。令人惊奇的是，现在已经发现，如果将一种相容性的、非活性的和特别是不能交联的聚合物加入到预聚物水溶液中，则根据美国专利5583163获得的模制品的生产方法可以得到显著改进。
具体地说，生产模制品、特别是接触透镜的方法包括以下步骤a)制备包含一种具有可交联基团的水溶性预聚物以及另一种不含可交联基团的聚合物的水溶液，b)将所得的溶液引入模具中，c)引发交联，和d)打开模具，从而从模具中取出模制品。
决定用于本发明的预聚物是否合适的关键标准是预聚物能溶于水且含有可交联的基团。
根据本发明，预聚物能溶于水的标准特别是指预聚物在基本上水溶液中以约3-90重量％、优选约5-60重量％、特别是约10-60重量％的浓度溶解。在个别的情况下，大于90％的预聚物浓度也包括在本发明中。特别优选的预聚物在溶液中的浓度是约15-50重量％，特别是约15-40重量％，例如约25-40重量％。
预聚物的平均分子量Mn在宽范围内，且不是关键的，但是通常为≥1000，优选≥2000。优选的分子量范围是约2500-2000000，特别是5000-1000000，更优选10000-200000，进一步更优选10000-100000，特别是10000-50000。
根据本发明的水溶性预聚物优选具有合适的聚合物骨架和可交联的基团。
合适的聚合物骨架包括聚乙烯醇(PVA)、除PVA之外的聚合物二醇、含糖类的聚合物、含乙烯基吡咯烷酮的聚合物、含(甲基)丙烯酸烷基酯的聚合物、含已被亲水基团(例如羟基、羧基或氨基)取代的(甲基)丙烯酸烷基酯的聚合物、含聚氧化烯的聚合物，或其共聚物或混合物。
“可交联基团”指本领域技术人员公知的常规可交联的基团，例如可光交联的或可热交联的基团。诸如已经提出用于制备接触透镜材料的那些可交联基团是特别合适的。这些包括、但不限于含碳-碳双键的基团，例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基或苯乙烯基基团。为了证明有许多合适的可交联基团，可以提及例如以下交联机理自由基聚合、[2+2]环加成、第尔斯-阿尔德反应、ROMP(开环易位聚合)、硫化、阳离子交联和环氧固化。优选的可交联基团是含碳-碳双键的基团，特别是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺基团。
根据本发明使用的预聚物优选含有约0.5-80％当量的可交联基团，基于形成聚合物骨架的单体的当量计，特别是约1-50％，优选约1-25％，优选约2-15％，特别优选约3-10％。还特别优选的是，可交联基团的量是约0.5-25％当量，特别是约1-15％和特别优选约2-12％，基于形成聚合物骨架的单体的当量计。
优选的是，根据本发明使用的预聚物预先按照本身已知的方式提纯，例如通过用有机溶剂(例如丙酮)沉淀、过滤和洗涤，在合适的溶剂中萃取，渗析或超滤，其中超滤是特别优选的。通过提纯工艺，预聚物可以以极纯的形式获得，例如是不含或至少基本上不含反应产物(例如盐)和原料(例如非聚合的组分)的浓缩水溶液的形式。
对于根据本发明方法使用的预聚物而言，作为优选提纯方法的超滤可以按照本身已知的方式进行。超滤可以重复地进行，例如进行2-10次。或者，超滤可以连续地进行，直至达到选择的纯度。选择的纯度一般可以如所希望的那样高。纯度的合适度量方法例如是作为副产物获得的已溶解的盐的浓度，这可以按照已知的方式简单地测定。
在本发明方法中有用的一组合适的预聚物是可交联的聚氧化烯衍生物，例如公开在EP-A-0 932 635、EP-A-0 958 315、EP-A-0 961 941或EP-A-1017 734中。
根据本发明特别优选的预聚物包括1，3-二醇的基本结构，其中一定比例的1，3-二醇单元已被改性成其中在2-位具有可聚合的、但尚未聚合的基团的1，3-二噁烷。可聚合的基团特别是具有与氮原子连接的可聚合基团的氨基烷基。
根据本发明的预聚物优选是分子量至少为约2000的聚乙烯醇的衍生物，基于聚乙烯醇的羟基数目计，含有约0.5-80％的下式的单元 其中R是C1-C8-亚烷基，R1是氢或C1-C7-烷基，R2是烯属不饱和的吸电子性的可共聚基团，优选具有最多25个碳原子。
R2例如是烯属不饱和的式R3-CO-的酰基，其中R3是烯属不饱和的可共聚基团，它具有2-24个碳原子、优选2-8个碳原子、特别优选2-4个碳原子。在另一个实施方案中，R2基团是下式的基团-CO-NH-(R4-NH-CO-O)q-R5-O-CO-R3(2)，其中q是0或1，R4和R5各自独立地是C2-C8-亚烷基，C6-C12-亚芳基，饱和的二价C6-C10-脂环族基团，C7-C14-亚芳基亚烷基或C7-C14-亚烷基亚芳基或C13-C16-亚芳基亚烷基亚芳基，R3具有上述定义。
所以，根据本发明使用的预聚物特别是分子量至少为约2000的聚乙烯醇的衍生物，基于聚乙烯醇的羟基数目计，它含有约0.5-80％的下式的单元 其中R是C1-C8-亚烷基，R1是氢或C1-C7-烷基，p是0或1，q是0或1，R3是烯属不饱和的具有2-8个碳原子的可共聚基团，R4和R5各自独立地是C2-C8-亚烷基，C6-C12-亚芳基，饱和的二价C6-C10-脂环族基团，C7-C14-亚芳基亚烷基或C7-C14-亚烷基亚芳基或C13-C16-亚芳基亚烷基亚芳基。
亚烷基基团R可以是直链或支链的。合适的例子包括亚辛基、亚己基、亚戊基、亚丁基、亚丙基、亚乙基、亚甲基、2-亚丙基、2-亚丁基和3-亚戊基。亚烷基R具有优选1-6个碳原子，特别优选1-4个碳原子。亚甲基和亚丁基是特别优选的。
R1优选是氢或C1-C4-烷基，特别是氢。
亚烷基R4或R5优选具有2-6个碳原子，特别是直链的。合适的例子包括亚丙基、亚丁基、亚己基、二甲基亚乙基，特别优选亚乙基。
亚芳基R4或R5优选是未取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的亚苯基，特别是1，3-亚苯基、1，4-亚苯基或甲基-1，4-亚苯基。
饱和的二价脂环族基团R4或R5优选是亚环己基或亚环己基-C1-C4-亚烷基，例如亚环己基亚甲基，它是未取代的或被一个或多个甲基基团取代，例如三甲基亚环己基-亚甲基，例如二价异佛尔酮基团。
亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基R4或R5的亚芳基单元优选是未取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的亚苯基，它们的亚烷基单元优选是C1-C8-亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，特别是亚甲基。所以，这种基团R4或R5优选是亚苯基亚甲基或亚甲基亚苯基。
亚芳基亚烷基亚芳基R4或R5优选是亚苯基-C1-C4-亚烷基-亚苯基，例如亚苯基亚乙基亚苯基。
基团R4或R5各自独立地优选是C2-C6-亚烷基；未取代的或被C1-C4-烷基取代的亚苯基；亚环己基；未取代的或被C1-C4-烷基取代的亚环己基-C1-C4-亚烷基；亚苯基-C1-C4-亚烷基；C1-C4-亚烷基-亚苯基；或亚苯基-C1-C4-亚烷基-亚苯基。
具有2-24个碳原子的烯属不饱和的可共聚基团R3优选是C2-C24-链烯基，特别是C2-C8-链烯基，特别优选C2-C4-链烯基，例如乙烯基，2-丙烯基，3-丙烯基，2-丁烯基，己烯基，辛烯基或十二碳烯基。乙烯基和2-丙烯基是优选的，所以基团-CO-R3优选是丙烯酸或甲基丙烯酸的酰基。
当q是1时，存在二价基团-R4-NH-CO-O-，和当q是0时不存在该二价基团。其中q为0的预聚物是优选的。
当p是1时，存在二价基团-CO-NH-(R4-NH-CO-O)q-R5-O-，和当p是0时不存在该二价基团。其中p为0的预聚物是优选的。
在p为1的预聚物中，指数q优选是0。其中p为1、指数q为0且R5为C2-C8-亚烷基的预聚物是特别优选的。
所以，根据本发明使用的优选的预聚物特别是分子量至少为约2000的聚乙烯醇的衍生物，基于聚乙烯醇的羟基基团的数目计，它含有约0.5-80％的式(3)单元，其中R是C1-C6-亚烷基，p是0，R3是C2-C8-链烯基。
所以，根据本发明使用的进一步优选的预聚物特别是分子量为至少约2000的聚乙烯醇的衍生物，基于聚乙烯醇的羟基基团的数目计，它含有约0.5-80％的式(3)单元，其中R是C1-C6-亚烷基，p是1，q是0，R5是C2-C6-亚烷基，R3是C2-C8-链烯基。
所以，根据本发明使用的进一步优选的预聚物特别是分子量为至少约2000的聚乙烯醇的衍生物，基于聚乙烯醇的羟基基团的数目计，它含有约0.5-80％的式(3)单元，其中R是C1-C6-亚烷基，p是1，q是1，R4是C2-C6-亚烷基，，未取代的或被C1-C4-烷基取代的亚苯基，未取代的或被C1-C4-烷基取代的亚环己基或亚环己基-C1-C4-亚烷基，亚苯基-C1-C4-亚烷基，C1-C4-亚烷基-亚苯基或亚苯基-C1-C4-亚烷基-亚苯基，R5是C2-C6-亚烷基，R3是C2-C8-链烯基。
根据本发明使用的预聚物优选是分子量为至少约2000的聚乙烯醇的衍生物，基于聚乙烯醇的羟基基团的数目计，它含有约0.5-80％、特别是约1-50％、优选约1-25％、优选约2-15％和特别优选约3-10％的式(3)单元。根据本发明用于生产接触透镜的预聚物含有基于聚乙烯醇羟基基团数目计的特别是约0.5-25％、特别是约1-15％和特别优选约2-12％的式(3)单元。
根据本发明的衍生的聚乙烯醇的平均分子量Mn优选为至少10000。作为上限，聚乙烯醇的平均分子量可以最多为1000000。优选，聚乙烯醇的分子量最多为300000，特别是最多为约100000，特别优选最多为约50000。
适合于本发明的聚乙烯醇通常具有聚(2-羟基)亚乙基的结构。但是聚乙烯醇也可以含有1，2-二醇形式的羟基基团，例如可以通过乙酸乙烯酯/碳酸亚丙酯共聚物的碱性水解获得的1，2-二羟基亚乙基的共聚物单元。
另外，所用的聚乙烯醇也可以含有小比例的、例如最多20％、优选最多5％的以下物质的共聚物单元乙烯，丙烯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸羟乙基酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸羟乙基酯，烯丙醇，苯乙烯或相似的常规共聚单体。
聚乙烯醇通常通过相应的聚乙酸乙烯酯均聚物的水解来制备.在一个优选的实施方案中，根据本发明衍生的聚乙烯醇含有少于50％的聚乙酸乙烯酯单元，特别少于20％的聚乙酸乙烯酯单元。在根据本发明衍生的聚乙烯醇中，残余乙酸酯单元的优选量是基于乙烯醇单元和乙酸酯单元总和计的约3-20％，优选约5-16％，特别是约10-14％。
含有式(1)或(3)单元的预聚物是公知的，例如美国专利No.5,508,317，和可以根据其中描述的方法来制备。
在步骤a)的水溶液中，另一种不含可聚合基团的聚合物可以是能与预聚物相容的任何聚合物。确定这种另一种不可交联的聚合物的适宜性的决定性标准是它与可交联的预聚物一起形成在适宜浓度范围内的透明水溶液。优选的不可交联的聚合物是水溶性的。
合适的不含可交联基团的聚合物例如是聚酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯衍生物。
合适的聚氧乙烯衍生物例如是正烷基苯基聚氧乙烯醚、正烷基聚氧乙烯醚(例如TRITON)、聚二醇醚表面活性剂(TERGITOL)、聚氧乙烯失水山梨醇(例如TWEEN)、聚氧乙基化二醇单醚(例如BRIJ，聚氧乙烯9月桂醚，聚氧乙烯10醚，聚氧乙烯10十三烷基醚)，或氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(例如聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamer)或乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamine))。
在本发明中使用的一类优选的不可交联的聚合物是聚乙烯/聚丙烯嵌段共聚物，特别是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，它们例如可以以商品名PLURONIC、PLURONIC-R、TETRONIC、TETRONIC-R或PLURADOT获得。
聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物是具有PEO-PPO-PEO结构的三嵌段共聚物(其中“PEO”是聚氧化乙烯，和“PPO”是聚氧化丙烯)。相当数量的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物是公知的，仅仅在分子量和PEO/PPO比例方面不同；例子是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407。不论其PEO/PPO比例如何，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物可以在本发明方法中使用；例如已经发现PEO/PPO重量比为约10/90的聚氧乙烯(2)聚氧丙烯(16)聚氧乙烯(2)嵌段共聚物(Poloxamer 101)和PEO/PPO重量比为约80/20的聚氧乙烯(46)聚氧丙烯(16)聚氧乙烯(46)嵌段共聚物(Poloxamer 108)可以用作步骤a)的水溶液中的不可交联的聚合物。
聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的顺序可以颠倒，形成结构为PPO-PEO-PPO的嵌段共聚物，公知为PLURONIC-R聚合物。
聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物是结构为(PEO-PPO)2-N-(CH2)2-N-(PPO-PEO)2的聚合物，可以以不同的分子量和PEO/PPO比例获得。同样，聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的顺序可以颠倒，形成结构为(PPO-PEO)2-N-(CH2)2-N-(PEO-PPO)2的嵌段共聚物，公知为TETRONIC-R聚合物。
聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物还可以设计成具有含氧化乙烯和氧化丙烯重复单元的无规混合形式的亲水嵌段。为了保持嵌段的亲水特性，氧化乙烯将是占主要地位的。相似地，疏水嵌段可以是含氧化乙烯和氧化丙烯重复单元的混合物。这种嵌段共聚物可以以商品名PLURADOT获得。
聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物的重均分子量可以在宽范围内变化。已经证明约1000-20000、优选约1000-15000、更优选1000-8000和特别是1000-5000的平均分子量可以用于本发明方法。
在本发明的步骤a)中，一组优选的不可交联的聚合物是具有任何PEO/PPO比例和数均分子量的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。特别优选的聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物是重均分子量为约1000-8000和特别是1000-5000的那些。
在本发明的步骤a)中，另一组优选的不可交联的聚合物是聚丙烯酰胺，其中数均分子量可以在宽范围内变化，例如已经证明重均分子量为约1000-1000000、优选约1000-500000、特别是1500-250000的聚丙烯酰胺可以用于本发明方法。
在步骤a)的水溶液中，不含可交联基团的聚合物的存在量是例如最多10重量％，优选最多5重量％，更优选0.05-5重量％，进一步更优选0.1-4重量％，和特别是0.5-3重量％，各自基于水溶液的总重量计。
本发明的一个优选实施方案涉及根据步骤a)的水溶液，它含有相对于总溶液计的小于1重量％的不可交联的聚合物。
本发明的另一个优选实施方案涉及根据步骤a)的水溶液，它含有相对于总溶液计的≥1重量％、优选1-5重量％、和特别是1-3重量％的不可交联的聚合物。
根据步骤a)的包含一种具有可交联基团的水溶性预聚物和另一种不含可交联基团的聚合物的水溶液的制备可以按照本身已知的方式进行。例如，首先合成水溶液形式的预聚物，或例如以纯的形式分离，这意味着不含不需要的组分，然后溶解在含水介质中。然后向该溶液中加入另一种不可交联的聚合物或其水溶液；所述另一种不可交联的聚合物或其水溶液同样优选是纯的形式，即不含不需要的组分。然后，将该混合物于室温搅拌，直至获得透明的均匀溶液。在必要时，可以将该混合物加热到例如约50-80℃，以便加速形成均匀的溶液。
在本发明的范围内，预聚物和另一种不可交联的聚合物形成的水溶液含有特别是各组分在水中、在盐水溶液中、特别是在重量克分子渗透浓度为约200-450毫渗透分子/1000ml(单位mOsm/l)、优选为约250-350mOSm/l、更优选为约300mOsm/l的盐水溶液中、或在水或盐水溶液与生理学上可接受的极性有机溶剂(例如甘油)的混合物中的溶液。预聚物和另一种不可交联的聚合物在水中或在盐水溶液中的溶液是优选的。
盐水溶液有利地是生理学上可接受的盐的溶液，例如在接触透镜护理领域中常用的缓冲盐，如磷酸盐；或在接触透镜护理领域中常用的等渗剂，特别是碱金属卤化物，例如氯化钠；或它们的混合物的溶液。特别合适的盐溶液的例子是人造、优选缓冲的泪液，其中不论pH值和重量克分子渗透浓度如何，它适用于自然泪液，例如未缓冲的或优选用例如磷酸盐缓冲剂缓冲的氯化钠溶液，以及具有与人泪液相应的重量克分子渗透浓度。
在前面所述的预聚物和另一种不可交联的聚合物形成的水溶液优选是纯溶液，即一种不含或基本上不含不需要的组分的溶液，例如不含单体、低聚或聚合的用于制备预聚物的原料化合物，和/或不含在制备预聚物期间形成的副产物。特别优选的这种溶液的例子是预聚物和另一种不可交联的聚合物在纯水或在人造泪液中的溶液，如上所述。
另外，根据步骤a)的水溶液可以含有额外的乙烯基共聚单体。根据本发明，可以在交联中额外使用的乙烯基共聚单体可以是亲水性的或疏水性的，或疏水性和亲水性乙烯基单体的混合物。合适的乙烯基单体包括特别是在接触透镜的生产中常用的那些。亲水性乙烯基单体表示这样的单体，通常由其获得的均聚物是水溶性的或能吸收至少10重量％的水。相似地，疏水性乙烯基单体表示这样的单体，通常由其获得的均聚物是水不溶性的或能吸收少于10重量％的水。
通常，以每个式(1)或(3)单元计，约0.01-80个单元的典型乙烯基共聚单体发生反应。
如果使用乙烯基共聚单体，则根据本发明的交联聚合物优选含有约1-15％、特别是约3-8％的式(1)或(3)单元，基于聚乙烯纯的羟基数目计，这些单元与约0.1-80个单元的乙烯基单体反应。
如果使用的话，乙烯基共聚单体的比例优选是0.5-80个单元/每个式(1)单元，特别是1-30个单元/每个式(1)单元，和特别优选5-20个单元/每个式(1)单元。
还优选使用疏水性乙烯基共聚单体或者一种疏水性乙烯基共聚单体与亲水性乙烯基共聚单体的混合物，该混合物含有至少50重量％的疏水性乙烯基共聚单体。以此方式，聚合物的机械性能可以得到改进，且没有显著降低水含量。但是，一般来说，常规疏水性乙烯基共聚单体和常规亲水性乙烯基共聚单体适合于与含式(1)基团的聚乙烯醇进行共聚反应。
合适的疏水性乙烯基共聚单体包括、但不限于C1-C18-烷基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，C3-C18-烷基的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，丙烯腈，甲基丙烯腈，乙烯基-C1-C18-链烷酸酯，C2-C18-链烯烃，C2-C18-卤代链烯烃，苯乙烯，C1-C6-烷基苯乙烯，乙烯基烷基醚(其中烷基部分含有1-6个碳原子)，C2-C10-全氟烷基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，或相应的部分氟化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，C3-C12-全氟烷基-乙基-硫代羰基氨乙基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，丙烯酰氧基-和甲基丙烯酰氧基-烷基硅氧烷，N-乙烯基咔唑，马来酸、富马酸、衣康酸、中康酸等的C1-C12-烷基酯。例如，优选的是具有3-5个碳原子的烯属不饱和羧酸的C1-C4-烷基酯，或具有最多5个碳原子的羧酸的乙烯基酯。
合适的疏水性乙烯基共聚单体的例子包括丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸异丙酯，丙烯酸环己基酯，丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丙酯，乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，丁酸乙烯酯，戊酸乙烯酯，苯乙烯，氯丁二烯，氯乙烯，偏二氯乙烯，丙烯腈，1-丁烯，丁二烯，甲基丙烯腈，乙烯基甲苯，乙烯基乙基醚，甲基丙烯酸全氟己基乙基硫代羰基氨乙基酯，甲基丙烯酸异冰片酯，甲基丙烯酸三氟乙基酯，甲基丙烯酸六氟异丙基酯，甲基丙烯酸六氟丁基酯，甲基丙烯酸三-三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷基-丙基酯，3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷，和二(甲基丙烯酰氧基丙基)-四甲基二硅氧烷。
合适的亲水性乙烯基共聚单体包括、但不限于羟基取代的C1-C6-烷基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，C1-C4-烷基的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，乙氧基化丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，羟基取代的C1-C6-烷基的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，羟基取代的C1-C6-烷基乙烯基醚，乙烯磺酸钠，苯乙烯磺酸钠，2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸，N-乙烯基吡咯，N-乙烯基琥珀酰胺，N-乙烯基吡咯烷酮，2-或4-乙烯基吡啶，丙烯酸，甲基丙烯酸，氨基-(术语“氨基”也包括季铵)、单-C1-C6-烷基氨基-或二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，烯丙醇等。例如，优选的是羟基取代的C2-C4-烷基(甲基)丙烯酸酯，5-7员N-乙烯基内酰胺，N，N-二-C1-C4-烷基(甲基)丙烯酰胺，和具有总共3-5个碳原子的烯属不饱和羧酸。
合适的亲水性乙烯基共聚单体的例子包括甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟乙酯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺，烯丙醇，乙烯基吡啶，乙烯基吡咯烷酮，甲基丙烯酸甘油酯，N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺，等。
优选的疏水性乙烯基共聚单体是甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯。优选的亲水性乙烯基共聚单体是甲基丙烯酸2-羟乙酯，N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰胺。
根据步骤a)的水溶液优选不含共聚单体。
除了水之外，步骤a)的水溶液可以含有其它溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇或正丙醇或异丙醇，或羧酸酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，或二甲基亚砜。水溶液优选不含其它溶剂。
在步骤c)中的光交联的情况下，适宜的是将光引发剂加入到水溶液中，光引发剂能引发自由基交联。光引发剂的例子是本领域技术人员熟知的那些，可以特别提到的合适光引发剂是苯偶姻甲醚、1-羟基环己基苯基酮，或Darocure或Irgacure类型，例如Darocure1173或Irgacure2959。光引发剂的量可以在宽范围内选择，已经证明最多0.05g/g聚物和特别是最多0.003g/g预聚物的量是有益的。
步骤a)的预聚物溶液的粘度并不是关键的，可以在宽范围内，但是该溶液应该优选是一种能在无应变的情况下变形的可流动的溶液。
在步骤a)中获得的水溶液然后被加入模具中。可以使用本身已知的方法例如特别是通过滴加进行的常规计量添加，将所得的溶液加入模具中。合适的模具通常是本领域中公知的常规接触透镜模具。因此，根据本发明的接触透镜可以例如按照本身已知的方式来生产，例如采用常规的“自旋铸塑模具”，如US-A-3 408 429所述，或优选采用所谓的整体模具法在静态模具中进行，例如US-A-4347198所述。合适的模具例如由聚丙烯制成。玻璃(例如石英或蓝宝石玻璃)以及金属是用于可回用的模具的合适材料。除了接触透镜之外，根据本发明的模制品的其它例子是所有种类的眼科模制品，例如眼内透镜、人工角膜或眼用绷带；生物医学模制品，例如可以在外科中使用的模制品，例如心脏瓣膜、人造动脉等；以及薄膜或膜，例如用于扩散控制的膜，用于信息储存的可光结构化的膜，或光刻胶材料，例如用于蚀刻光刻胶或屏幕印刷光刻胶的膜或模制品。
预聚物在根据步骤c)的模具中的交联可以例如通过热或辐照的作用进行，使用例如可见光、紫外光或电离辐照进行光交联，例如γ-辐照或X-辐照，特别是使用紫外光是优选的。光交联可以根据本发明在极短时间内进行，例如少于5分钟，优选小于或等于1分钟，特别是1-60秒，特别优选2-30秒。
光交联优选直接从根据本发明的预聚物水溶液进行，这可以通过优选的提纯步骤、超滤，在添加另一种不可交联的聚合物和在适宜时额外的乙烯基共聚单体之后来获得。例如，约15-40％的水溶液可以被光交联。
在交联后，模具的开启(使得模制品从模制品中取出)可以按照本身已知的方式进行。虽然在现有技术中已经提出通常必要的是在例如萃取后进行提纯步骤和用于水化所得模制品、特别是接触透镜的步骤，但是在本发明方法中，这些步骤不是必要的。
由于预聚物的溶液优选不含任何不需要的小分子组分，所以交联产品也不含任何这种组分。所以，随后的萃取不是必须的。因为交联在基本上水溶液中进行，所以随后的水化不是必须的。这两个优点特别意味着省去了所得模制品、特别是接触透镜的复杂后处理。所以，根据本发明获得的接触透镜的特征在于它们适合用于预期用途而不需要萃取。在本文中，“预期用途”表示接触透镜可以用在人眼中。根据有利的实施方案，根据本发明方法获得的接触透镜的特征还在于它们适合用于预期用途而不需要水化。
在接触透镜的情况下，模制品必须在从模具中取出后按照本身已知的方式用压热器处理。从优选的含上式(1)或(3)单元的PVA材料生产的接触透镜优选按照EP-A-0900394中所述的压热器方法进行进一步处理。压热器法包括例如以下步骤i)将根据步骤d)获得的且含有可水解除去的侧基、特别是乙酸酯基的水凝胶模制品转移到容器中，ii)用碱性缓冲溶液填充装有水凝胶模制品的容器，iii)关闭该容器，和iv)将装有水凝胶模制品和碱性缓冲溶液的容器在至少100℃的温度下用压热器处理，在此期间，可水解除去的侧基被基本上完全除去，该容器内容物进行消毒，碱性缓冲溶液被转化成生理学上可接受的水溶液，该溶液是基本上与人眼的泪液等渗的和在pH上相容的。
上述压热器法的细节例如描述在EP-A-0900394中，参见例如其中描述的工作实施例1、2和3。
根据本发明的方法非常适合在短时间内经济地生产大量模制品，例如接触透镜。与本领域现有技术公知的接触透镜相比，可根据本发明方法获得的接触透镜特别具有的优点是它们可在不需要随后的后处理步骤例如萃取或水化的情况下用于预期用途。
与现有技术相比，根据本发明的接触透镜、特别是含有基于具有式(1)或(3)单元的预聚物的聚合物的那些接触透镜可以以非常简单有效的方式生产。这是由于几个原因。第一，原料可以以有利的成本获得或生产。第二，优点是这些预聚物是稳定的，使得它们能够进行高度提纯。所以，可以交联那些实际不需要随后提纯的预聚物，例如特别复杂地萃取未聚合的组分。同样，聚合反应可以在水溶液中进行，使得随后的水化步骤不是必须的。也从该角度考虑，光聚合在短时间内进行，使得根据本发明生产接触透镜的方法成为极为经济的。
此外，向步骤a)的预聚物溶液中添加即使少量的相容性的不可交联的聚合物也会令人惊奇地降低在交联后打开模具所需要的力。由于接触透镜与模具表面的粘附降低，所以在开启模具期间对接触透镜的机械应力也降低了。机械应力的降低进而使得接触透镜的受损率降低。因此，与美国专利5583163公开的方法相比，在本发明方法中的接触透镜总产率得到显著提高。
当然，所有上述优点不仅适合接触透镜，而且适合其它根据本发明的模制品。考虑到在生产本发明模制品中的各种有利方面，可见根据本发明的模制品特别适合作为大规模生产的制品，例如短时间佩戴并然后被新透镜代替的接触透镜。
根据本发明方法生产的接触透镜具有宽范围的不寻常的和极有利的性能，包括例如它们与人角膜的优异相容性，这是基于水含量、氧渗透性和机械性能的平衡关系。此外，与在不添加这种不可交联聚合物的情况下按照相同方法生产的接触透镜相比，向步骤a)的预聚物溶液中添加不可交联的聚合物令人惊奇地改进了接触透镜的质量，例如佩戴舒适性，包括夜间舒适性。具体地说，相对于步骤a)的不可交联的聚合物的整个配方而言，浓度≥1重量％的按照本发明方法获得的接触透镜使接触透镜佩戴者感觉更舒适，特别是在长期佩戴期间。
此外，根据本发明的接触透镜显示高度的尺寸稳定性。即使在例如约120℃下用压热器处理之后也没有观察到形状变化。
在下面的实施例中，除非另有说明，量是按重量计，温度是℃。
实施例1(对比)在配有搅拌器和冷却系统的1升反应器中，将40g(1.0mol)的氢氧化钠溶解在100g水和200g冰中。将氢氧化钠溶液冷却到10℃，加入105.1g(1.0mol)的氨基乙醛二甲缩醛和10mg的阻聚剂4-羟基-2，2，6，6-四甲基吡啶-1-氧化物。在10℃下，在2小时内将99.5g(1.1mol)的丙烯酰氯缓慢加入到该溶液中。pH值缓慢下降，最终达到7。根据GC分析，不再存在胺。反应混合物用氯化钠饱和，并用200ml的叔丁基甲基醚萃取三次。有机相用旋转蒸发器进行干燥、过滤并浓缩。所得的油用石油醚萃取三次，然后再次用旋转蒸发器干燥。获得油形式的130g丙烯酰氨基乙醛二甲缩醛(理论值是81％)；根据GC分析，产品是99％。
实施例2(对比)制备具有低含量乙酸酯的PVA预聚物的通用方法将300g的PVA(例如Moviol Hoechst 4-88)放在配有搅拌器和温度计的2升双夹套反应器中，加入800g去离子水，然后在搅拌下于95℃加热该混合物。1小时后，所有物质都溶解，得到透明的溶液，将该溶液冷却到20℃。加入27g(0.155mol)的丙烯酰氨基乙醛二甲缩醛(合成参见EP-A-0641806，实施例11)、200g的浓盐酸(37％)和足量的去离子水(在这种情况下是673g)，得到总共2000g的反应溶液。将该混合物于20℃搅拌。20小时后，反应溶液的样品用氢氧化钠滴定，确定PVA的水解度HCl＝1.034meq/g，乙酸＝0.265meq/g，相应于3.5mol％的残余乙酸酯。将反应混合物于25℃再搅拌2小时，再次滴定。HCl＝1.034meq/g，乙酸＝0.277meq/g，相应于2.93mol％的残余乙酸酯。
分离可以通过超滤来进行将反应混合物冷却到15℃，用氢氧化钠水溶液(5％)调节到pH7。聚合物溶液用0.45微米的滤纸过滤，通过超滤提纯。超滤使用Filtron生产的1-KD-Omega膜进行。超滤进行到残余氯化钠含量为0.002％。获得1800g的14.02％聚合物溶液(理论值是86％)；氮含量(Kjeldahl检测)＝0.741％，乙酸酯含量(滴定后)＝0.605meq/g，相应于2.91mol％，固有粘度0.327，双键0.61meq/g(用微氢化法确定)，游离羟基(用再酰化法确定)＝18.13meq/g，GPC分析结果(在水中)Mw＝22007，Mn＝9743，Mw/Mn＝2.26。
分离也可以通过沉淀来进行将反应混合物用三乙胺调节到pH3.6，以1∶10的比例在丙酮中沉淀。分离出沉淀物，用乙醇分散两次和用丙酮分散一次，然后干燥。所得的产物与通过超滤获得的产物相当。
实施例3(对比)PVA预聚物溶液的制备将31g实施例1的缩醛按照实施例2所述的制备方法反应。
预聚物数据(溶胶)氮含量1.41％，缩醛含量1.00meq/g，乙酸酯含量6.2mol％，固含量30％溶胶态表1-2(续)化学成分
在按照实施例5生产接触透镜之后，检测打开模具所需的力。该检测用拉伸实验仪(Zwick Z 2.5)进行。一个半模牢固地固定，另一个半模是用双万向轴连接安装的，从而能在无力的作用下排列。
表2显示在辐照按照实施例3和4a-4i的预聚物溶液后打开模具所需的相对力。
表2
实施例7用压热器处理接触透镜在常规的具有铝密封箔的包装中，将按照实施例5获得的接触透镜各自在0.5ml的Na2HPO4溶液(135mmol/l的Na2HPO4)中于122℃用压热器处理45分钟。
在用压热器处理之后，检测接触透镜的直径和E模量。在由实施例3的溶液制备的透镜和由实施例4a-4i的溶液制备的透镜之间，没有发现在透镜直径和E模量方面的显著差异。
另外，在临床研究中评价接触透镜的佩戴舒适性。按照实施例4c-4i、特别是实施例4d-4i获得的透镜被实验者评价为非常舒适，且夜间佩戴舒适性优异。
实施例8-8d自动化的透镜生产使用实施例3、4a、4b、4c和4d的预聚物溶液，按照EP-A-0969956中公开的自动化方法生产接触透镜。透镜缺陷的相对比率如下评价表3
1)评价所有透镜缺陷，这些缺陷用13倍放大率观察。
上表3显示，与按照现有技术方法获得的接触透镜相比，按照本发明方法获得的接触透镜的总产率显著更高，这是由于透镜缺陷率得到降低。
权利要求
1.一种生产模制品的方法，包括以下步骤a)制备包含一种具有可交联基团的水溶性预聚物和另一种不含可交联基团的聚合物的水溶液，b)将所得的溶液引入模具中，c)引发交联，和d)打开模具，从而从模具中取出模制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中具有可交联基团的可交联预聚物是分子量至少为约2000的聚乙烯醇的衍生物，基于聚乙烯醇的羟基数目计，它含有约0.5-80％的下式的单元 其中R是C1-C8-亚烷基，R1是氢或C1-C7-烷基，R2是烯属不饱和的吸电子性的可共聚基团，优选具有最多25个碳原子。
3.根据权利要求2所述的基团，其中R2是下式的基团-CO-NH-(R4-NH-CO-O)q-R5-O-CO-R3(2)，其中q是0或1，R4和R5各自独立地是C2-C8-亚烷基，C6-C12-亚芳基，饱和的二价C6-C10-脂环族基团，C7-C14-亚芳基亚烷基或C7-C14-亚烷基亚芳基或C13-C16-亚芳基亚烷基亚芳基，R3是C2-C8-链烯基。
4.根据权利要求2所述的方法，其中R是C1-C4-亚烷基，R1是氢或C1-C4-烷基，R2是基团R3-CO-，其中R3是C2-C4-链烯基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中步骤a)中的另一种不含可聚合基团的聚合物是能与具有可交联基团的预聚物一起形成透明水溶液的聚合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤a)中的另一种不含可聚合基团的聚合物是聚丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯衍生物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤a)中的另一种不含可聚合基团的聚合物是聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，特别是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物Poloxamer。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤a)中的另一种不含可聚合基团的聚合物在水溶液中的存在量是0.5-10重量％、优选0.5-3重量％，各自基于水溶液的总重量计。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中根据步骤c)，预聚物在光引发剂的存在下进行光交联。
10.根据权利要求9所述的方法，其中光交联进行少于5分钟的时间，优选≤1分钟。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，用于生产生物医学模制品，特别是接触透镜、眼内透镜或人工角膜。
12.一种可通过权利要求1-11中任一项所述方法获得的模制品，特别是眼科模制品。
全文摘要
本发明涉及一种生产模制品的方法，包括以下步骤a)制备包含一种具有可交联基团的水溶性预聚物和另一种不含可交联基团的聚合物的水溶液，b)将所得的溶液引入模具中，c)引发交联，和d)打开模具，从而从模具中取出模制品。根据本发明方法，可以以改进的质量和改进的总产率获得模制品，例如接触透镜。
文档编号G02C7/04GK1639586SQ02806060
公开日2005年7月13日 申请日期2002年3月6日 优先权日2001年3月7日
发明者H·博特, A·米勒, B·赛费尔林 申请人:诺瓦提斯公司