专利名称：：储存稳定的水凝胶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备水凝胶的方法，该水凝胶含有可水解的侧基，其储存稳定性可通过受控的水解来形成。在储存稳定性形成的同时，水凝胶在最终的包装中被消毒，优选水相的盐浓度被调节至生理范围。在例如通过溶液中交联聚合物的水凝胶的工业制备中，为使该方法经济，起始聚合物需要某些方面的物理化学性能，如粘度，结晶倾向，溶解性和化学反应性。可通过在聚合物中使用特殊的侧基来正面地影响这些性能。对于一种经济的方法来说，使用工业中大规模使用的并且价格上有利的侧基是很有利的，但不利的是对于水凝胶所要应用的场合来说，这些侧基并不总是足够稳定的。例如已知Mowiol溶液(一种部分水解的聚乙烯醇的水溶液，HoechstAG)的粘度一方面依赖于聚合物的聚合度及水解度，另一方面依赖于其浓度和温度(例如参见，HoechstAG的小册子“ProfileinesPolymeren,PolyvinylalkoholMowiol”(聚合物的轮廓，Mowiol聚乙烯醇)，1991)。若聚合度保持恒定，则完全水解的聚乙烯醇(PVA)溶液的粘度大于部分水解的聚乙烯醇溶液的粘度。而且，PVA结构单元的极性将导致所谓的缔合现象，这种现象尤其发生于完全水解的高和低分子量Mowiol型的较高浓度范围。该结果称为胶凝效应，它给高效率的加工带来困难，并使得一些禁止高粘度的工业方法不可能进行。本发明涉及水凝胶，特别是基于可水解侧基改性的可交联聚乙烯醇的水凝胶，这种水凝胶的储存稳定性可以简单的方法形成。本发明还涉及一种方法，通过这种方法在水凝胶的储存稳定性形成的同时，水凝胶可在其最终包装中消毒，并且水相的盐浓度可被设定在生理范围。上下文中，储存稳定性还意味着例如模制品或特别是接触透镜的尺寸稳定性和/或机械稳定性。本发明的结果是，可以在储存稳定的水凝胶的制备中使用特别是PVA预聚物，它在有关加工工艺中具有优势，如预聚物溶液的低粘度和良好的加工稳定性(在这方面参见上述PVA缔合现象)，但迄今为止，考虑到它们因水解而缺乏稳定性和由此缺乏储存稳定性，一直不能使用它们。而且，交联预聚物以及水凝胶的机械稳定性不仅可通过交联网密度，而且还可通过所使用的预聚物的侧基来调节。因此优选地，本发明的水凝胶模制品是由PVA预聚物制得的，该PVA预聚物的物理化学性能已通过可水解除去的侧基进行了积极地改性。在交联后的方法步骤中，侧基被水解除去，而水凝胶的机械性能没有任何明显的变化。在这一方法步骤中，模制品取得了其最终的几何形状。优选地，该方法步骤以这样的方式进行，即模制品在最终的包装中同时水解并消毒，其结果获得了在生理食盐溶液中以储存稳定和消毒的形式封装的模制品。在本发明的上下文中，“模制品”是指基本上并优选由水凝胶组成的模制品。水凝胶更优选为特别适用作接触透镜材料的那一种。特别优选的水凝胶材料来自于聚乙烯醇(PVA)。据此本发明涉及一种制备储存稳定的水凝胶模制品，特别是接触透镜的方法，该方法包括下述步骤a)将含有可水解除去的侧基的水凝胶模制品转移至一容器中，b)将含有水凝胶模制品的容器用碱性缓冲溶液添满，c)密封该容器，和e)于至少100℃下，对含有水凝胶模制品和碱性缓冲溶液的容器进行高压消毒，其中在高压消毒过程中，可水解除去的侧基基本上被完全除去，容器的内容物被消毒，碱性缓冲溶液被转化为与人眼的泪液基本上等渗和pH相容的生理上可接受的水溶液。如上所述，优选地，水凝胶模制品为特别是来自聚乙烯醇(PVA)的材料。尤其优选的是使用来自可交联的和水溶性(还未交联)的PVA预聚物的水凝胶。PVA通常由相应的均聚物聚醋酸乙烯酯、聚丙酸乙烯酯或聚丁酸乙烯酯的水解得到，一般由聚链烷酸乙烯酯，优选聚低级链烷酸乙烯酯或其混合物，或者是含有聚链烷酸乙烯酯和适宜的共聚单体的共聚物的混合物水解得到。优选的聚链烷酸乙烯酯为聚醋酸乙烯酯，聚丙酸乙烯酯及其混合物。特别优选的聚链烷酸乙烯酯为聚醋酸乙烯酯。典型地，这种聚链烷酸乙烯酯的水解导致PVA的生成，其聚链烷酸乙烯酯的残余含量为约0.8～15摩尔％，优选2～10摩尔％，特别是5～10摩尔％。残余含量的链烷酸酯通常由上述可除去的侧基所构成，这些侧基一方面可对例如非交联的预聚物的物理化学性能进行正面改性，另一方面可被水解除去。适宜的上述共聚单体为例如乙烯，丙烯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺，羟乙基甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，N-乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸羟乙酯，烯丙基醇和苯乙烯。适宜的共聚单体的典型用量为至多约20重量％，优选至多约5重量％。侧基被除去的水解步骤的显著特征是，水凝胶的机械性能基本上未改变。然而，模制品通常是在这一方法步骤取得其最终的几何形状。优选地，该方法步骤是以这样的方式进行的，即模制品在最终的包装中同时水解并消毒，其结果获得了典型地在生理食盐溶液中以储存稳定和消毒的形式封装的模制品。在一优选的实施方案中，模制品为接触透镜。典型地该方法步骤包括，在例如通过光化学交联制备水凝胶后，为进行高压消毒处理，将水凝胶装填在适合于水凝胶量的浓度和体积的碱性水溶液中。然后典型地，例如在适合于水解速率的一段时间内，优选地在121℃进行高压消毒处理。通常在高压消毒处理过程中水凝胶被消毒，并且侧基通常完全水解。在水解过程中释放出酸，典型地，它是由侧基的去除生成的，优选该酸与碱性水解溶液形成一种缓冲混合物，优选该缓冲混合物的pH值、同渗容摩及组成均在生理上可接受的范围内。典型地，优选使用的PVA预聚物以有目的的和非常有效的方式进行交联，特别是通过光交联。适宜地，在光交联的过程中，要加入可以引发自由基交联的光引发剂。光引发剂的例子对本领域技术人员来说是熟知的，但可以具体提及的适宜的光引发剂为苯偶姻甲醚，1-羟基环己基苯基酮或Irgacure型，如Irgacure1173。然后交联可通过高能辐射激发，如适宜波长的紫外线，或电离辐射，如γ辐射或X射线辐射。适宜地，光交联在一溶剂中进行。通常适宜的溶剂为任何可溶解所用的聚乙烯醇或预聚物的溶剂，例如水，醇，如低级链烷醇如甲醇，多元醇如甘油，乙二醇和聚乙二醇，胺如乙醇胺或二亚乙基三胺，以及羧酸酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，偶极的非质子传递溶剂如二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，和适宜溶剂的混合物如水和羧酸酰胺或和醇的混合物，例如水/甲醇混合物。光交联，特别是PVA预聚物的光交联，优选直接对上述预聚物的水溶液进行，该水溶液的获得已在EP641806中公开，它是优选由纯化步骤，即例如超滤获得的。例如可以光交联约15～40％水溶液。在本发明的上下文中，“交联”从现象上应被理解为，典型地通过水溶性预聚物的聚合，使材料转化为水不溶性状态的任何类型的反应，在水不溶性状态中该材料保持其由模腔限定的形状(例如作为模制品)。而且，交联反应的时间，特别是优选使用的PVA预聚物的光交联反应时间，典型地为约1秒至2分钟，优选约l至60秒，尤其是约1至30秒。在这段时间后，典型地，模制品或接触透镜如上所述取得确定和稳定的形状。因此典型地，这一标准决定了模制品在模具中的停留时间。然而在这之后，交联可自发地增加或强化，直至达到最终的交联度，但这通常对模制品在模具中的停留时间没有进一步的影响。特别优选的是以侧基为特征的水溶性PVA预聚物，这些预聚物在水解时不产生有害产物，并且具有足够水解稳定的聚合物链，预聚物特别是指PVA预聚物或由它们衍生的PVA预聚物。与人眼和人体组织具有良好相容性的无毒侧基例如为乙酸酯或丙酸酯基团。然而也可以使用代表性侧基的混合物。侧基还可以通过酯基转移而改性，从而可使用其它酸，特别是生理上可接受的酸的酯。优选这种酸为一元酸。可提及的几种典型的例子为水杨酸，苯甲酸，烟酸和乳酸。优选使用的是例如平均分子量至少约为2000的改性聚乙烯醇预聚物，基于聚乙烯醇的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％的通式(Ⅰ)单元其中，R为至多8个碳原子的低级亚烷基，R1为氢或低级烷基，R2为优选至多25个碳原子的烯属不饱和吸电子可共聚基团。典型地，R2为通式R3-CO-的烯属不饱和酰基，其中R3为2～24个碳原子，优选2～8个碳原子，或特别是2～4个碳原子的烯属不饱和可共聚基团。在另一实施方案中，基团R2为通式Ⅱ的基团-CO-NH-(R4-NH-COO)q-R5-OCO-R3(Ⅱ)其中q为0或1,R4和R5各自独立地为2～8个碳原子的低级亚烷基，6～12个碳原子的亚芳基，6～10个碳原子的饱和二价环脂族基团，7～14个碳原子的亚芳基亚烷基或亚烷基亚芳基，或者是13～16个碳原子的亚芳基亚烷基亚芳基，R3如上定义。按照通式(Ⅰ)的预聚物，交联的预聚物或水凝胶，以及它们的制备方法及用途是公知的，并详细公开于EP641806(CibaGeigy)。所用预聚物的PVA基本结构仍含有一定量的优选来自0.8～15摩尔％，特别是2～10摩尔％的聚醋酸乙烯酯，聚丙酸乙烯酯和/或其混合物的侧基。特别优选的量是5～10摩尔％聚醋酸乙烯酯。通过碱形成碱性的且优选含水的水解溶液的必需组分。适宜的碱通常为酸，优选弱酸的所有无机或有机碱，这些碱在水解解离后生成缓冲混合物，该缓冲混合物的pH值在对眼生理上可接受的范围内。典型的无机碱的例子为磷酸盐(例如磷酸钠)，磷酸一氢盐，硼酸盐和碳酸盐。典型的有机碱的例子为三羟甲基甲胺(TRIS)。特别优选的必需组分为磷酸一氢盐和/或磷酸盐。在本发明中，优选碱性水解溶液为含水的，并且除碱以外，典型地含有一种增强剂(tonicityenhancer)。增强剂通常用来在高压消毒处理前近似地设定碱性缓冲溶液的同渗容摩。增强剂例如为一种离子化合物，如碱金属或碱土金属卤化物，如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl或硼酸。非离子增强剂例如为脲、甘油、山梨糖醇，甘露糖醇，丙二醇或葡萄糖。特别优选的离子增强剂为NaCl。在一特别优选的实施方案中，使用按照通式(Ⅰ)的具有乙酸酯侧基的预聚物的PVA水凝胶模制品，它在高压消毒处理步骤中可与Na2HPO4和NaCl溶液反应，形成水解和储存稳定的模制品，特别是接触透镜。游离的乙酸和Na2HPO4形成pH值约为7.3的缓冲混合物。缓冲物形成的结果是，该体系对接触透镜基质中与屈光度有关的变化不敏感。本发明还涉及一种在高压消毒处理条件(起始pH值，时间和温度)下，可从模制品(水凝胶)除去可水解侧基，通常是完全除去，以及因此可以得到储存稳定的产品的方法。碱性缓冲溶液的起始pH值优选为8～12，更优选8.5～11，特别是9～10。上下文中的“高压消毒处理”一直用于指在有压力的密闭容器中，典型地导入温度至少为100℃的蒸汽而进行的热处理。使用“高压消毒处理”特别是指消毒。进行高压消毒处理的温度范围优选为101～150℃，特别优选的是110～130℃，尤其更优选的是115～125℃。通常，高压消毒处理步骤所需的时间为约5分钟至18小时，优选约15分钟至8小时，特别优选约20分钟至120分钟。高压消毒处理步骤后，在包装中水溶液的同渗容摩约为220～450mosmol，优选约为250～400mosmol，特别是280～400mosmol。高压消毒处理步骤后，pH值约为6～8，特别是6.8～7.6。本发明还涉及一种水解可在产品的最初包装中进行的方法，它使得可同时进行产品的消毒和得到生理上可接受的盐浓度。本发明还涉及一种水解可在产品的最初包装中进行的方法，它使得可同时进行产品的消毒并得到生理上可接受的盐浓度及生理上可接受的pH。本发明还涉及一种方法，其中模制品(水凝胶)的机械性能(基于水凝胶的化学结构和网络密度)在进行了如上所述的水解后，仍保持基本上未变。本发明还涉及一种具有铝密封箔的聚丙烯包装材料，含有在即可使用的与人眼的泪液等渗和pH相容的水溶液中的消毒的模制品，特别是接触透镜。一种优选使用的材料为平均分子量至少约2000的聚乙烯醇预聚物，基于聚乙烯醇的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％通式(Ⅲ)的单元其中R10和R11各自独立地为氨基，氢，具有至多8个碳原子的未取代或取代的低级烷基，芳基或环烷基，R12为氢或至多4个碳原子的低级烷基，特别是甲基。同样优选的是分子量至少约2000的改性聚乙烯醇预聚物，基于聚乙烯醇的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％通式Ⅳ和Ⅴ,Ⅴ和Ⅵ，或Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的单元其中Alk为至多12个碳原子的亚烷基，R21为氢、烷基或环烷基，R22为氢或低级烷基，当n=0时R23为或当n=1时R23为R24为氢或低级烷基，n为0或1，优选0,R16和R17各自独立地为氢，低级烷基，芳基或环烷基；其中R21如上定义，当n=0时，R25为低级烷基或低级链烯基；当n=1时，R25为低级亚烷基或低级亚链烯基，n为0或1,R26为通式-(NH-CO-R7)o(R8)p或-N(R9)2的基团，R7为低级烷基(当p=0时)或低级亚烷基(当p=1时)，R8为杂环基团，R9为氢或低级烷基，o和p各自独立地为0或1；其中R15为氢或至多4个碳原子的低级烷基，特别是甲基，k为0至6的数，优选0。同样优选的是分子量至少约2000的改性聚乙烯醇预聚物，基于聚乙烯醇的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％任意组合的通式(Ⅰ)、(Ⅲa)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和/或(Ⅶ)的单元其中R21为氢，烷基或环烷基，Alk为至多12个碳原子的亚烷基，B为含氮的二价基团，m为0或1,PI通常为光引发剂基团，特别是通式(Ⅷ)的光引发剂基团其中X为-O-,-S-或-N(R32)-,R32为氢或至多4个碳原子的低级烷基，R29为低级烷基，低级烷氧基，环烷基，杂环或链烯基，R30为羟基，低级烷氧基，芳基或-NR33R34，其中R33和R34各自独立地为低级烷基，或其中R33和R34一起形成5或6元杂环，R31独立于R29，具有与R29同样的定义，或R29和R31一起形成5或6元环烷基。含氮的二价基团B例如为-NH-CO-(CH2)x-，其中x为1至6；-N(Ra)-(CH2)y-，其中Ra为氢或至多12个碳原子的烷基，y为2至6；或B可以为通式(Ⅶa)的季铵盐其中R″为氢，烷基，-Alk-PI,-CO-R””，其中R””为可被-COOH或丙烯酰胺取代的低级烷基，或为低级链烯基，R”’为氢或低级烷基，条件是R″不是-COR””，并且剩余的变量如Alk和PI，为如上所定义。典型的通式(Ⅷ)的光引发剂基团PI已公开于EP632329(Ciba-Geigy)中。其中优选的实施方案相应地也是这里所优选使用的实施方案。同样优选的是平均分子量至少约2000的改性聚乙烯醇预聚物，基于聚乙烯醇的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％通式(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅻ),(Ⅸ)和(Ⅹ)或(Ⅸ)和(Ⅻ)的单元其中Alk为至多12个碳原子的亚烷基，R40为氢或低级烷基，R41为至多25个碳原子的烯属不饱和吸电子、可交联的基团，优选各自独立地与通式(Ⅰ)中R2基团的定义相同，R21为氢，烷基或环烷基；其中Alk和R21如上所定义，R42为伯、仲或叔氨基，或者为通式(Ⅺ)的季铵盐基团其中每一R’独立地为氢或至多4个碳原子的低级烷基，X-为阴离子，特别是卤化物，如氟化物，氯化物，溴化物或碘化物；其中R21和Alk如上所定义，R43为一元、二元或三元饱和的或不饱和的脂族或芳族有机酸或磺酸基团。同样优选的是平均分子量至少约2000的改性聚乙烯醇预聚物，基于聚乙烯醇的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％通式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ),(ⅩⅢ)和(ⅩⅤ)，或(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)的单元(ⅩⅢ)其中U为通式或-Y-NHCOO-Z-O-CH=CH2的基团，其中X1为2～12个碳原子，特别是2～6个碳原子的亚烷基，R51为氢或至多4个碳原子的低级烷基，Y为7～12个碳原子的二价基团，特别是环脂族或芳族二价基团，Z为可被一个或多个氧原子间隔的C2～C12亚烷基；其中Alk为亚烷基，h为0或1,R21为氢，烷基或环烷基，R50为1～18个碳原子的一价有机基团，特别是烷基，环烷基，芳基或杂环基团；其中A为1～18个碳原子的一价有机基团，特别是芳基，烷基，环烷基或杂环基团。如在开始所述的，本发明上下文中使用的聚乙烯醇还可含有少量的，典型地至多20重量％，优选至多5重量％的共聚单元，如乙烯，丙烯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺，羟乙基甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸羟乙酯，烯丙基醇和苯乙烯或类似的通常使用的共聚单体。特别优选使用的材料例如为一种为平均分子量至少约2000的聚乙烯醇的衍生物的预聚物，基于PVA的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％，特别是约1～15％通式(Ⅰ)的单元其中R为至多8个碳原子的低级亚烷基，R1为氢或低级烷基，R2为通式为R3-CO-的烯属不饱和酰基，其中R3为2～4个碳原子的烯属不饱和可共聚基团。具有2～24个碳原子的烯属不饱和可共聚基团R2为链烯基，优选为低级链烯基，特别地，基团-CO-R3为丙烯酸或甲基丙烯酸的酰基。在本发明的上下文中，除非另加定义，涉及基团和化合物的“低级”尤其是指具有至多8个碳原子，优选至多6个碳原子，特别是至多4个碳原子的基团或化合物。烷基具有至多20个碳原子并可以为直链或支链的。适宜的例子包括癸基，辛基，己基，戊基，新戊基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基，丙基，乙基和甲基。特别地，低级烷基具有至多8个碳原子，优选至多6个碳原子，特别是至多4个碳原子，其例子为甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，异己基或辛基。链烷酸酯具有至多20个碳原子，并且为线性或支化的链烷羧酸的基团。链烷酸酯例如为十二烷酸酯，丁酸酯或乙酸酯。特别地，低级链烷酸酯具有至多8个碳原子，优选至多6个碳原子，特别是至多4个碳原子，其例子为丁酸酯，丙酸酯或乙酸酯。亚烷基具有至多20个碳原子，并且可以为直链或支链的。适宜的例子包括亚癸基，亚辛基，亚己基，亚戊基，亚丁基，亚丙基，亚乙基，亚甲基，2-亚丙基，2-亚丁基和3-亚戊基。低级亚烷基为至多8个，优选至多6个，特别是至多4个碳原子的亚烷基。特别地，低级亚烷基为亚丙基，亚乙基或亚甲基。链烯基为具有2～20个碳原子的线性或支化的链烯基，其例子为十一碳烯基或十二碳烯基。低级链烯基为具有2～8个，优选2～6个，特别是2～4个碳原子的线性或支化的链烯基。链烯基的例子为乙烯基，烯丙基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-2-或-3-或-4-基，2-丁烯-3-基，以及戊烯基，己烯基或辛烯基的异构体。烷氧基具有至多20个碳原子，其例子为壬氧基或辛氧基。低级烷氧基具有至多8个，优选至多6个，特别是至多4个碳原子，其例子为甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基或叔丁氧基。饱和二价环脂族基团具有至多20个碳原子，优选至多12个碳原子，并优选为亚环烷基，例如亚环己基，或亚环己基低级亚烷基，如亚环己基亚甲基，它未被取代或被一个或多个低级烷基如甲基取代，例如为三甲基亚环己基亚甲基，如二价的异佛尔酮基。除非另加定义，亚芳基具有至多24个，优选至多18个碳原子，优选为未取代或被低级烷基或低级烷氧基取代的亚苯基或亚萘基，特别是1,3-亚苯基，1,4-亚苯基，甲基-1,4-亚苯基，1,5-亚萘基或1,8-亚萘基。芳基具有至多24个，优选至多18个碳原子，并且是可被低级烷基或低级烷氧基取代的碳环芳族化合物。其例子为苯基，甲苯基，二甲苯基，甲氧基苯基，叔丁氧基苯基，萘基和菲基。亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基的亚芳基单元优选为未取代或被低级烷基或低级烷氧基取代的亚苯基，它们的亚烷基单元优选为低级亚烷基，如亚甲基或亚乙基，特别是亚甲基。因此优选这些基团为亚苯基亚甲基或亚甲基亚苯基。亚芳基亚烷基亚芳基优选为在亚烷基单元中有至多8个，特别是至多6个，优选至多4个碳原子的亚苯基-低级亚烷基-亚苯基，例如为亚苯基亚乙基亚苯基或亚苯基亚甲基亚苯基。在本发明的范围内，芳基-低级烷基具有至多30个，优选至多24个，特别是至多18个碳原子，并且为被芳基取代的低级烷基。芳基-低级烷基的例子为苄基，二甲苯基甲基，甲苯基乙基，苯基丁基，叔丁氧基苯基甲基，萘基丙基，甲氧基苯基甲基和苯基己基。优选环烷基具有至多12个碳原子，例如为环戊基，环己基，环庚基，甲基环己基，1,3-二甲基环己基，1-甲基-4-异丙基环己基，1,2-二甲基环戊基或环辛基。优选杂环基团具有至多12个碳原子，并特别是被例如一个或多个下述类型的杂原子取代的5-或6-元碳环，这些杂原子为-S-,-O-,-N=或-NH-。典型的例子为呋喃，噻吩，吡咯，吡咯烷，焦谷氨酸，马来酰亚胺，香豆素，苯并呋喃，吲哚，噁唑，异噁唑，噻唑，咪唑，三唑，四唑，吡喃，吡啶，噻喃，喹啉和尿嘧啶。下述实施例用以进一步详细说明本发明，但并不是要以任何方式限制本发明的范围。除非另加说明，温度均为℃。除非另作说明，术语“盐水”是指被缓冲至优选的生理pH值范围，即pH为6.8～7.6的约0.9重量％的氯化钠水溶液。实施例1具有不同乙酸酯含量的聚乙烯醇水凝胶透镜在不同磷酸氢盐浓度的碱性溶液中的水解通式(Ⅰ)预聚物的预聚物水溶液是由与EP641806的实施例15(ⅰ)相似的方法制得的，其中在通式(Ⅰ)中，R1=H,R2=R3-CO-，参数选择如下(也见表1)固含量30质量％，乙酸酯基团x摩尔％(基于重复单元)，丙烯酰胺基团y毫摩尔/克(对应于通式(Ⅰ)中的基团R2)，接触透镜按照EP641806的实施例15用中压汞灯在石英玻璃模具中通过光化学交联由上述溶液制得。在一常规的有铝密封箔的PP包装材料中，将接触透镜在0.5mlNa2HPO4溶液(zmmol/lNa2HPO4)中于122℃进行45分钟的高压消毒处理。高压消毒处理后，测定接触透镜的直径和曲率半径(基线)，以及高压消毒处理溶液的pH值和同渗容摩。将接触透镜在80℃下进行加速储存试验(1周)。然后再次测定接触透镜的直径和曲率半径(基线)，以及高压消毒处理溶液的pH值和同渗容摩。在其对比中(No.9),121℃下在0.5ml1N的NaOH水溶液中，时间为20分钟，接触透镜完全水解。由NaOH溶液的反滴定测定除去的乙酸酯量。得到的乙酸酯量显示水解超过90％。在该情形下，也测定接触透镜的直径和曲率半径(基线)。在另一对比中，在0.5ml通常的盐水中(No.10)，以及在5.0ml通常的盐水中(No.11)将接触透镜进行高压消毒处理，然后再于80℃下对其进行加速储存试验(1周)。表1中的结果(No.1至No.8)说明接触透镜是储存稳定的。No.8和No.9的对比说明，丙烯酰胺和乙酸酯的含量相同时，在按照本发明的水解中发生的几何尺寸的改变以及在完全水解时发生的几何尺寸的改变是大体上相同的(直径0.20mm至直径0.24mm)。No.10和No.11中显示了储存稳定性问题。储存溶液的体积较小时(No.10),pH值明显降低，而储存溶液的体积较大时(No.11)，接触透镜在储存中几何尺寸发生了明显的改变。按照ISO标准，接触透镜几何尺寸的可允许偏差为+/-0.20mm(直径，基线)。储存溶液的生理范围为pH值6.8～7.8，以及280～400mosmol/kg。如表1中No.1至No.9所示，储存时发生的几何尺寸的改变在所有情形下均小于ISO标准允许的几何尺寸的最大改变。表1具有不同乙酸酯含量的聚乙烯醇水凝胶透镜在碱性溶液中的水解表1中符号的说明a)储存80℃下1周b)还加入49.8mmol/l的NaClc)0.5ml盐水的组成132.6mmol/l的NaCl；17.1mmol/l的Na2HPO4；5.4mmol/l的NaH2PO4d)5.0ml盐水，组成同c)e)不加NaCl，因此在高压消毒后同渗容摩有些低实施例2具有不同交联剂含量的聚乙烯醇水凝胶的水解与实施例1类似，由基于重复单元具有10摩尔％乙酸酯基团和0.46或0.52毫摩尔/克丙烯酰胺基团的预聚物水溶液(固含量30质量％)用中压汞灯在石英玻璃模具中通过光化学交联制得接触透镜。在一常规的有铝密封箔的PP包装材料中，将接触透镜在0.5mlNa2HPO4溶液(135mmol/lNa2HPO4)中于122℃进行45分钟的高压消毒处理。高压消毒处理后，测定接触透镜的直径和曲率半径(基线)，以及高压消毒处理溶液的pH值和同渗容摩。将接触透镜在80℃下进行加速储存试验(1周)。然后再次测定接触透镜的直径和曲率半径(基线)，以及高压消毒处理溶液的pH值和同渗容摩。表2中的结果显示，接触透镜是储存稳定的，这是因为在储存过程中发生的几何尺寸改变在所有情形下均小于ISO标准允许的几何尺寸的最大改变。表2具有不同交联剂含量的聚乙烯醇接触透镜的水解实施例3在初级包装中聚乙烯醇接触透镜的水解在高温下的储存稳定性试验与实施例1类似，由基于重复单元具有7.5摩尔％乙酸酯基团和0.48毫摩尔/克丙烯酰胺基团的预聚物水溶液(固含量30质量％)用中压汞灯在石英玻璃模具中通过光化学交联制得接触透镜。在一常规的有铝密封箔的PP包装材料中，将接触透镜在0.65mlNa2HPO4溶液(80mmol/lNa2HPO4和0.49mmol/gNaCl)中于122℃进行45分钟的高压消毒处理。高压消毒处理后，测定接触透镜的直径和曲率半径(基线)，以及高压消毒处理溶液的pH值和同渗容摩。将接触透镜在80℃(1周)、65℃(10周)和45℃(12周)下进行加速储存试验。在储存过程中测定接触透镜的直径和曲率半径(基线)，以及高压消毒处理溶液的pH值和同渗容摩。表3中的结果显示，接触透镜是储存稳定的，这是因为在储存过程中发生的几何尺寸改变在所有情形下均小于ISO标准允许的几何尺寸的最大改变。表3:45℃/65℃和80℃下接触透镜的储存稳定性。使用下述值屈光度-6(0.115mmTC(中央厚度))，在0.55mlNa2HPO4浓度为80mmol/l的盐水中)由于通过聚丙烯(PP)包装材料的水损失，65℃下同渗容摩增加表3(续)参数屈光度-0.5(0.085mmTC)，在0.65mlNa2HPO4浓度为80mmol/l的盐水中测量值直径[mm]基线[mm]pH值同渗容摩[mosmol/kg]a)高压消毒前(起始值)14.138.359.2280高压消毒后13.988.267.53021周80℃13.938.207.33242周65℃13.908.207.43134周65℃13.908.247.43446周65℃13.908.207.43568周65℃13.898.147.435012周65℃13.988.207.43574周45℃14.008.307.33098周45℃13.958.207.430512周45℃13.988.227.3308</table></tables>a)由于通过聚丙烯(PP)包装材料的水损失，65℃下同渗容摩增加实施例4聚乙烯醇水凝胶的水解水解前后机械性能的比较与实施例1类似，由基于重复单元具有7.5摩尔％乙酸酯基团和0.48毫摩尔/克丙烯酰胺基团的预聚物水溶液(固含量30质量％)用中压汞灯在石英玻璃模具中通过光化学交联制得小的平面圆片。测定了一些平面圆片的杨氏模量和压缩模量。将余下的圆片在0.65mlNa2HPO4溶液(80mmol/lNa2HPO4和49.8mmol/lNaCl)中于122℃进行45分钟的高压消毒处理。高压消毒处理后，测定其杨氏模量和压缩模量。水解前后压缩模量和杨氏模量的改变在统计上并不明显。表4具有0.48mmol/g丙烯酰胺和7.5摩尔％乙酸酯的聚乙烯醇水凝胶的水解。水解前后机械性能的比较a)Std=标准偏差权利要求1．一种制备储存稳定的水凝胶模制品，特别是接触透镜的方法，该方法包括下述步骤a)将含有可水解除去的侧基的水凝胶模制品转移至一容器中，b)将含有水凝胶模制品的容器用碱性缓冲溶液添满，c)密封该容器，和e)于至少100℃下，对含有水凝胶模制品和碱性缓冲溶液的容器进行高压消毒，其中在高压消毒过程中，可水解除去的侧基基本上被完全除去，容器的内容物被消毒，碱性缓冲溶液被转化为与人眼的泪液基本上等渗和pH相容的生理上可接受的水溶液。2．权利要求1的方法，其中水凝胶模制品来自聚乙烯醇。3．权利要求1的方法，其中水凝胶模制品来自水溶性的和可交联的聚乙烯醇预聚物。4．权利要求1的方法，其中容器为一包装材料，特别是具有铝密封箔的聚丙烯包装材料。5．权利要求1的方法，其中碱性缓冲溶液含有作为主要组分的磷酸一氢盐，磷酸盐，硼酸盐或碳酸盐。6．权利要求1的方法，其中碱性缓冲溶液含有作为主要组分的磷酸一氢盐和/或磷酸盐。7．权利要求1的方法，其中碱性缓冲溶液的起始pH值为8～12，优选8.5～11，特别是9～10。8．权利要求1的方法，其中进行高压消毒处理的温度范围为101～150℃，优选110～130℃，特别是115～125℃。9．权利要求1的方法，其中高压消毒处理步骤的时间为约5分钟至18小时，优选约15分钟至8小时，特别是约20分钟至120分钟。10．权利要求1的方法，其中在高压消毒处理过程除去的可水解除去的侧基不形成任何有毒产物。11．权利要求10的方法，其中从与人眼和人体组织具有良好相容性的角度考虑，无毒侧基特别是指乙酸酯和丙酸酯基团及其混合物。12．权利要求2或3的方法，其中所用预聚物的PVA基本结构还含有一定量的来自0.8～15摩尔％，优选2～10摩尔％，特别是5～10摩尔％的聚醋酸乙烯酯、聚丙酸乙烯酯和/或其混合物的侧基。13．权利要求1的方法，其中高压消毒处理步骤后的同渗容摩为约220～450mosmol，优选250～400mosmol，特别是280～400mosmol。14．权利要求1的方法，其中高压消毒处理步骤后的pH值为约6～8，特别是约6.8～7.6。15．权利要求3的方法，其中预聚物为平均分子量至少约为2000的改性聚乙烯醇，基于聚乙烯醇的羟基数，该预聚物含有约0.5～80％的通式(Ⅰ)单元其中，R为至多8个碳原子的低级亚烷基，R1为氢或低级烷基，R2为至多25个碳原子的烯属不饱和吸电子可共聚基团。16．权利要求15的方法，其中R2为通式R3-CO-的烯属不饱和酰基，其中R3为2～24个碳原子，优选2～8个碳原子，或特别是2～4个碳原子的烯属不饱和可共聚基团。17．权利要求15的方法，其中基团R2为通式Ⅱ的基团-CO-NH-(R4-NH-COO)q-R5-OCO-R3(Ⅱ)其中q为0或1,R4和R5各自独立地为2～8个碳原子的低级亚烷基，6～12个碳原子的亚芳基，6～10个碳原子的饱和二价环脂族基团，7～14个碳原子的亚芳基亚烷基或亚烷基亚芳基，或者是13～16个碳原子的亚芳基亚烷基亚芳基，其中R3为2～24个碳原子，优选2～8个碳原子，或特别是2～4个碳原子的烯属不饱和可共聚基团。18．权利要求1的方法，其中水解是在水凝胶模制品的初级包装中进行的，水凝胶模制品同时被消毒并获得生理上可接受的盐浓度。19．权利要求1的方法，其中模制品的机械性能在高压消毒处理后保持基本上未改变。20．一种基于聚乙烯醇并可由权利要求1的方法获得的模制品。21．权利要求20的模制品，为接触透镜。22．权利要求1的方法在制备水凝胶模制品，特别是接触透镜中的应用。23．一种按照权利要求4的包装材料，为具有铝密封箔的聚丙烯包装材料，含有在即可使用的水溶液中的消毒的模制品，该水溶液与人眼的泪液是等渗并且pH相容的。24．一种按照权利要求4的包装材料，其中模制品为接触透镜。全文摘要本发明涉及一种制备储存稳定的水凝胶模制品的方法,其储存稳定性可通过受控的水解来形成。在储存稳定性形成的同时,水凝胶在最终的包装中被消毒,优选水相的盐浓度被调节至生理范围。文档编号G02C7/04GK1219242SQ97194733公开日1999年6月9日申请日期1997年5月15日优先权日1996年5月23日发明者A·米勒,B·米勒,B·塞弗林,I·莱德申请人:诺瓦提斯公司