一种无损去除内芯的血管内支架的制备方法与流程

本发明属于血管支架制备领域，尤其涉及一种无损去除内芯的血管内支架的制备方法。

背景技术：

作为重要的经皮穿刺介入治疗手段，植入血管支架可快速、有效物理扩张狭窄血管，对冠状动脉粥样硬化为代表的血管狭窄类疾病有极好疗效，广泛用于冠状动脉、外周动脉、颈动脉等领域。随着技术发展，支架材料从早期的316l不锈钢发展到co-cr合金、pt-cr合金、niti形状记忆合金等；支架设计从最初的金属裸支架发展到药物洗脱支架、可降解支架；制备方式上主流工艺是以管材激光镂刻。支架材料本身与制备工艺共同决定了支架成本极为昂贵。

近十几年来，国产血管支架发展迅猛，心血管支架领域在已经占据80％以上的市场份额，但血管支架核心原材料与关键制备技术的进口比例仍然很大，使得国内市场上血管支架价格动辄达到数万元乃至十几万元，普通民众难以承担。在材料与制备工艺上开发新技术、降低成本是进一步推广血管支架市场的重要途经。

因此，不断有研究和报道提出尝试采用新的工艺如表面腐蚀(如中国专利cn1323639)、3d打印(如‘manufacturingandprocessingofnitiimplants:areview’mohammadh.elahiniaet.progressinmaterialsscience57(2012)911–946)、粉末注射成形(如美国专利us8303642b1,us20080208352a1,us8916091b2,us6193829b1,us20080253916a1)等制备血管内支架，其中粉末注射成形是目前比较有产业化潜力的方法。粉末注射成形工艺包括四个主要过程，首先是选择符合要求的粉末和粘结剂，然后在一定温度下采用适当的方法将粉末和粘结剂混炼成均匀的具有良好流动性的注射成形喂料，经制粒后在注射成形机上注射成形，获得的成形坯经脱脂处理后烧结致密化成最终产品。粉末注射成形在大批量制备小型、复杂形状的零部件方面具有其他工艺所无法比拟的优势。目前已经存在用此方法制备血管内支架的报道，但是其工艺不能一次性做出支架，而是先成形出表面具有支架结构的实心体，而后通过后续机加工除去内芯，这样一方面工序增加，成本上升；另一方面，支架丝径非常小(一般0.05mm至1.0mm范围间)，在除去内芯的过程中容易损伤支架，故几乎没有见到粉末注射成形技术在血管内支架上有产业化的应用。

因此，如何简化制备工序、降低成本、避免除内芯过程中容易损伤支架的问题，是本技术领域亟待解决的问题。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种工序简单、低成本、无损去除内芯的血管内支架的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：

一种无损去除内芯的血管内支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)将支架原料粉末和粘结剂混合均匀，得到支架喂料；

(2)将聚苯乙烯、聚乙烯丁醛、聚丙烯和聚丁烯混合均匀，得到内芯材料；

(3)将所述步骤(2)后得到的内芯材料通过旋转注射成形得到高分子内芯；

(4)采用所述步骤(1)后得到的支架喂料在所述步骤(2)后得到的高分子内芯表面通过旋转注射成形得到成形坯；

(5)将所述步骤(4)后得到的成形坯置于溶剂中溶解粘结剂成分，然后通过加热进行脱脂和烧结，冷却后得到去除内芯的血管内支架。

上述的制备方法，优选的，所述步骤(2)中，所述聚苯乙烯、聚乙烯丁醛、聚丙烯和聚丁烯的质量百分比分别为聚苯乙烯40％～70％、聚乙烯丁醛20％～30％、聚丙烯5％～15％和聚丁烯5％～20％；优选的，所述步骤(3)中，所述旋转注射成形在双色粉末注射成形机中进行，注射温度170℃～190℃，注射压力60mpa～120mpa；优选的，所述步骤(5)中，所述溶剂为二氯甲烷。

普通注射成形方法只能使用一种原料，而双色旋转注射可以使用两种或更多种不同的原料。本发明中，注射件的内芯使用易加热去除的聚合物，而支架丝用金属材料。仅仅通过普通注射技术是做不到的，必须同时使用两种或两种以上的原料。因此，本发明采用双色旋转注射成形工艺结合融芯工艺，实现了内芯聚合物材料和支架金属材料的有效结合，使得用粉末注射成形方法制备的血管内支架能够无损去除内芯。

上述的制备方法，优选的，所述步骤(1)中，所述支架原料粉末为球形316l不锈钢粉末或球形niti粉末，所述支架原料粉末的粒度为20μm以下。采用粉末粒度为20μm以下的粉末，以保证支架丝具有足够多的粉末组成，增加三维方向上粉末之间的接触面积，避免断裂。

当支架原料粉末为球形316l不锈钢粉末时，优选的，所述步骤(1)中，所述粘结剂的制备方法具体包括如下步骤：按质量百分比，将聚乙二醇40～60％、聚乙烯缩丁醛10～30％、聚甲基丙烯酸甲酯15～25％和硬脂酸5～10％混合，置于叶片式混料机中，在130℃～165℃温度下混合0.5～1.5h后即得到；所述支架原料粉末和粘结剂的体积比为(40～60):(60～40)，所述支架原料粉末和粘结剂的混合温度为130℃～165℃，混合时间为1.5～2.5h。采用以水溶性peg为主要组分的粘结剂，粘结剂流动性良好，解决316l不锈钢支架成形过程中的喂料流动性的问题，对整个产品的注射提供有利条件。采用毛细管粘度仪对所制备的支架喂料进行流变性能测试，在注射工艺参数条件下粘度小于10pa·s。

当支架原料粉末为球形316l不锈钢粉末时，优选的，所述步骤(4)中，所述旋转注射成形在双色粉末注射成形机中进行；注射温度135℃～165℃，注射压力60mpa～120mpa，相较于传统的一次成形注射方法，注射速度仅为一次成形注射方法注射速度的55～65％。

当支架原料粉末为球形316l不锈钢粉末时，优选的，所述步骤(5)中，通过加热进行脱脂和烧结的具体操作包括如下步骤：将溶解粘结剂成分之后得到的成形坯置于氩气气氛中，以0.5～2.5℃/min的速度加热至200℃～220℃并保温1～4h，以0.5～2.5℃/min的速度加热至400℃～450℃并保温0.5～4h，然后以8～12℃/min的速度加热至800℃～850℃进行热脱脂，将加热脱脂后得到的成形坯置于真空烧结炉内，抽真空至真空度为10^-1pa，充氮气至正压开始升温，以4～6℃/min的速度升温至600℃，再以8～12℃/min的速度升温至烧结温度1250℃～1380℃，保温1.5～5h。本发明通过含氮气氛和真空气氛烧结，提高支架的耐腐蚀性、密度和表面光洁度，表面光洁度可达到ra1.6μm以下。

当支架原料粉末为球形niti粉末时，优选的，所述步骤(1)中，所述粘结剂的制备方法具体包括如下步骤：按质量百分比，将植物油40～50％、聚丙烯10～30％、聚甲基丙烯酸甲酯15～25％和硬脂酸1～5％混合，置于叶片式混料机中，在125℃～150℃温度下混合0.5～1.5h后即得到；所述支架原料粉末和粘结剂的体积比为(35～65):(50～55)，所述支架原料粉末和粘结剂的混合温度为120℃～155℃，混合时间为1.5～2.5h，混合时充入高纯氩气保护。采用以植物油为主要组分的粘结剂，粘结剂流动性良好，解决niti支架成形过程中的喂料流动性的问题，对整个产品的注射提供有利条件。采用毛细管粘度仪对所制备的支架喂料进行流变性能测试，在注射工艺参数条件下粘度小于10pa·s。

当支架原料粉末为球形niti粉末时，优选的，所述步骤(4)中，所述旋转注射成形在双色粉末注射成形机中进行；注射温度145℃～165℃，注射压力65mpa～135mpa，相较于传统的一次成形注射方法，注射速度仅为一次成形注射方法注射速度的55～65％。

当支架原料粉末为球形niti粉末时，优选的，所述步骤(5)中，所述脱脂和烧结在高真空脱烧一体炉中进行，通过加热进行脱脂和烧结的具体操作包括如下步骤：将溶解粘结剂成分之后得到的成形坯置于氩气气氛中，以1～3℃/min的速度加热至220℃并保温1.5～2.5h，以1～3℃/min的速度加热至420℃并保温1.5～2.5h，然后以5℃/min的的速度加热至600℃进行热脱脂，热脱脂完毕后，抽高真空至真空度10^-4pa，以5℃/min的速度升温至800℃，再以10℃/min的速度升温至烧结温度1200℃～1250℃，保温1.5～6h。

本发明通过在双色粉末注射成形机上首先制备高分子内芯，然后旋转模腔，在其表面上注射支架喂料，之后通过脱脂消除内芯，最后通过烧结制备血管内支架。相比于传统注射成型方法，通过本发明，可以一次性制备出支架结构，减少了工序，降低了成本。而且内芯是在脱脂过程中自然消除的，避免了后续加工对支架的损伤。本发明是一种自动化程度高、产量大、无需后续加工、原材料利用率高、成本低的无损去内芯注射成形血管内支架的制备方法。

本发明采用粉末注射成形技术制备血管内支架，可以一次成形出所具有的形状，采用模具量产的工艺，自动化程度高，产量大，原材料利用率高，成本低，关键是无需后续加工来单独去除作为支撑支架的内芯，大大降低损坏产品的风险。本发明在结构设计方面解决具有孔隙的薄壁支架的注射成形问题。本发明采用超细粉末，保证烧结密度和表面光洁度。本发明的双色旋转注射成形技术采用热流道系统进行注射成形，防止支架的丝径过细导致喂料冷却欠注。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1、本发明的制备方法，通过双色旋转注射成形技术结合融芯工艺制备血管内支架，可以一次成形出支架结构，减少了工序，降低了成本，采用模具量产的工艺，自动化程度高，产量大，原材料利用率高，成本低，而且内芯是在脱脂过程中自然消除的，避免了后续加工对支架的损伤，大大降低损坏产品的风险。

2、本发明采用双色旋转注射工艺，先成形聚苯乙烯内芯，旋转后再在内芯侧面成形支架，于脱脂工艺同时去除支架中的粘结剂与内芯，无需增加烧结后续工序来去除支架，在结构设计方面解决了具有环形、中空、薄壁、复杂几何设计的结构支架的注射成形问题，并给无损去除内芯创造了条件。

3、本发明的制备方法采用超细原料粉末，保证烧结密度和表面光洁度，制备得到的血管内支架具有良好的力学性能。

4、本发明的双色旋转注射成形技术采用热流道系统进行注射成形，防止支架的丝径过细导致喂料冷却欠注。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明的成形坯示意图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。

除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。

实施例1：

一种本发明的血管内支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)支架原料粉末与粘结剂的准备：取平均粒径为4μm的球形316l不锈钢粉末作为支架原料粉末；按质量百分比，取聚乙二醇40％、聚乙烯缩丁醛30％、聚甲基丙烯酸甲酯21％和硬脂酸9％混合，置于叶片式混料机中，在145℃温度下混合1.5h后，即得到粘结剂；

(2)支架喂料的制备：将支架原料粉末与粘结剂按体积比58:42混合，在叶片式混料机中于130℃温度下混合2h，得到支架喂料；

(3)内芯材料的制备：按质量百分比，取聚苯乙烯55％、聚乙烯丁醛20％、聚丙烯10％和聚丁烯15％混合，置于叶片式混料机中混合均匀，得到内芯材料；

(4)注射成形高分子内芯：采用内芯材料，在双色粉末注射成形机中的初始模腔中旋转注射成形得到高分子内芯，注射温度185℃，注射压力95mpa；

(5)注射成形支架：旋转模腔，采用支架喂料在高分子内芯表面旋转注射成形得到成形坯(如图1所示，中心圆柱为高分子内芯，外围网状结构为血管支架丝)，注射温度150℃，注射压力95mpa，注射速度60％；

(6)脱脂和烧结：首先将成形坯置水中，溶解粘结剂成分；然后在氩气气氛中，以2℃/min速度加热至220℃保温2.5h，以2℃/min速度加热至420℃保温2h，然后以10℃/min的速度加热至820℃进行热脱脂；在真空烧结炉内进行烧结，抽真空至真空度为10^-1pa，充氮气至正压开始升温，采用两种升温速率：慢升温速率5℃/min至600℃，快升温速率10℃/min至烧结温度1380℃，保温1.5h，最后随炉冷却至室温，即得到去除内芯的血管内支架。

本实施例制备得到的血管内支架，在压缩状态下的最大内径为2.9mm、最小外径为3.5mm，在工作状态下最大外径可达到8.0mm；血管内支架表面光洁度为ra1.6μm以下，力学性能良好。

本发明的制备方法，通过双色旋转注射成形技术结合融芯工艺制备血管内支架，可以一次成形出支架结构，减少了工序，降低了成本，采用模具量产的工艺，自动化程度高，产量大，原材料利用率高，成本低，而且内芯是在脱脂过程中自然消除的，避免了后续加工对支架的损伤，大大降低损坏产品的风险。

实施例2：

一种本发明的血管内支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)支架原料粉末与粘结剂的准备：取平均粒径为20μm的球形niti粉末作为支架原料粉末；按质量百分比，取植物油50％、聚丙烯20％、聚甲基丙烯酸甲脂25％和硬脂酸5％混合，置于叶片式混料机中，在150℃温度下混合1h后，即得到粘结剂；

(2)支架喂料的制备：将支架原料粉末与粘结剂按体积比50:50混合，充入高纯氩气保护，在叶片式混料机中于120℃温度下混合2.5h，得到支架喂料；

(3)内芯材料的制备：按质量百分比，取聚苯乙烯70％、聚乙烯丁醛20％、聚丙烯5％和聚丁烯5％混合，置于叶片式混料机中混合均匀，得到内芯材料；

(4)注射成形高分子内芯：采用内芯材料，在双色粉末注射成形机中的初始模腔中旋转注射成形得到高分子内芯，注射温度190℃，注射压力60mpa；

(5)注射成形支架：旋转模腔，采用支架喂料在高分子内芯表面旋转注射成形得到成形坯(如图1所示，中心圆柱为高分子内芯，外围网状结构为血管支架丝)，注射温度165℃，注射压力135mpa，注射速度55％；

(6)脱脂和烧结：脱脂与烧结在高真空脱烧一体炉中进行，首先将成形坯置水中，溶解粘结剂成分；然后在氩气气氛中，以1℃/min速度加热至220℃保温1.5h，以3℃/min速度加热至420℃保温2.5h，然后以5℃/min的速度加热至600℃进行热脱脂；热脱脂完毕后，采用全程真空，抽高真空至真空度10^-4pa，采用两种升温速率：慢升温速率5℃/min至800℃，快升温速率10℃/min至烧结温度1250℃，保温1.5h，最后随炉冷却至室温，即得到去除内芯的血管内支架。

本实施例制备得到的血管内支架，在压缩状态下的最大内径为2.8mm、最小外径为3.4mm，在工作状态下最大外径可达到8.0mm；血管内支架表面光洁度为ra1.6μm以下，力学性能良好。

本发明的制备方法，通过双色旋转注射成形技术结合融芯工艺制备血管内支架，可以一次成形出支架结构，减少了工序，降低了成本，采用模具量产的工艺，自动化程度高，产量大，原材料利用率高，成本低，而且内芯是在脱脂过程中自然消除的，避免了后续加工对支架的损伤，大大降低损坏产品的风险。

实施例3：

一种本发明的血管内支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)支架原料粉末与粘结剂的准备：取平均粒径为8μm的球形316l不锈钢粉末作为支架原料粉末；按质量百分比，取聚乙二醇55％、聚乙烯缩丁醛15％、聚甲基丙烯酸甲酯20％和硬脂酸10％混合，置于叶片式混料机中，在165℃温度下混合0.5h后，即得到粘结剂；

(2)支架喂料的制备：将支架原料粉末与粘结剂按体积比60:40混合，在叶片式混料机中于165℃温度下混合1.5h，得到支架喂料；

(3)内芯材料的制备：按质量百分比，取聚苯乙烯40％、聚乙烯丁醛30％、聚丙烯10％和聚丁烯20％混合，置于叶片式混料机中混合均匀，得到内芯材料；

(4)注射成形高分子内芯：采用内芯材料，在双色粉末注射成形机中的初始模腔中旋转注射成形得到高分子内芯，注射温度170℃，注射压力120mpa；

(5)注射成形支架：旋转模腔，采用支架喂料在高分子内芯表面旋转注射成形得到成形坯(如图1所示，中心圆柱为高分子内芯，外围网状结构为血管支架丝)，注射温度135℃，注射压力60mpa，注射速度60％；

(6)脱脂和烧结：首先将成形坯置水中，溶解粘结剂成分；然后在氩气气氛中，以0.5℃/min速度加热至200℃保温1h，以2.5℃/min速度加热至400℃保温4h，然后以12℃/min的速度加热至820℃进行热脱脂；在真空烧结炉内进行烧结，先抽真空，真空度为10^-1pa开始充氮气，至正压开始升温，采用两种升温速率：慢升温速率6℃/min至600℃，快升温速率12℃/min至烧结温度1250℃，保温5h，最后随炉冷却至室温，即得到去除内芯的血管内支架。

本实施例制备得到的血管内支架，在压缩状态下的最大内径为2.85mm、最小外径为3.45mm，在工作状态下最大外径可达到8.0mm；血管内支架表面光洁度为ra1.6μm以下，力学性能良好。

本发明的制备方法，通过双色旋转注射成形技术结合融芯工艺制备血管内支架，可以一次成形出支架结构，减少了工序，降低了成本，采用模具量产的工艺，自动化程度高，产量大，原材料利用率高，成本低，而且内芯是在脱脂过程中自然消除的，避免了后续加工对支架的损伤，大大降低损坏产品的风险。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。