超速硬水硬性粘合剂组合物的制作方法

本发明涉及超速硬水硬性粘合剂组合物，更详细而言，涉及一种包含铝酸三钙(tricalciumaluminate；c3a)和七铝酸十二钙(dodecacalciumheptaaluminate；c12a7)，从而将不仅很快被硬化，而且容易调节硬化时间的生物亲和性作为其特征的水硬性粘合剂组合物。本发明有用地用作医疗用，特别是牙科用。

背景技术：

根据领域，如同牙科用mta(mineraltrioxideaggregate，矿物三氧化聚合物)或工业用喷浆混凝土一样，硬化时间短的水硬性粘合剂有时很有用。其中，特拉比奈嘉德(torabinejad)等人以波特兰水泥和放射线不透性物质混合的形态介绍了牙科用mta。关于这种mta的组成，可以参照us2005/0263036和us5,415,547(本公报的内容应视为整体编入至本申请的说明书中)。

mta主要用于根管填充、牙髓重罩、牙根穿孔部位修复等，作为其主要成分的波特兰水泥，包括硅酸三钙(tricalciumsilicate；c3s)、硅酸二钙(dicalciumsilicate；c2s)、铝酸三钙、铁铝酸四钙(tetracalciumaluminoferrite；c4af)等。就这种mta而言，还添加硫酸钙(calciumsulphate)，抑制初期的铝酸钙的急剧的水化反应。

mta在存在体液、唾液、其他液体等的部位进行作用，因而为了稳定地被硬化并具有密闭性，必须迅速地被硬化。但是，遗憾的是，利用原有波特兰水泥制造的mta具有3小时左右的较长的硬化时间，从而存在冲洗抵抗性不足，操作性下降的缺点。

因此，介绍了一种在波特兰水泥中添加氯化钙而将硬化时间缩小为57分钟左右的mta。对此可参照us2007/0009858(本公报的内容应视为整体编入至本申请的说明书中)。但是事实上，在临床方面，如上所述的硬化时间依然较长。特别是，如执行牙再植术的情形，在需要将手术时间缩短到11分钟以内的情况下，mta的急速硬化更为重要。另外，即使在诸如直接牙髓重罩等的活牙髓治疗的情况下，从需要减少手术次数、减少患者来院次数、最大化手术便利性方面的角度上，也希望10分钟以下的较短硬化时间。

因此，可以考虑利用铝酸钙。已知如果添加相对于波特兰水泥重量的40～60％左右的铝酸钙，则可以将硬化时间减小到15分钟左右。对此可参照us2005/0263036(本公报的内容应视为整体编入至本申请的说明书中)。但是，如果如此大量添加铝酸钙，则来自mta的氢氧化钙的生成量减少，从而损害了所述氢氧化钙的抗菌作用和组织再生作用。

因此，需要一种在不过多地添加铝酸钙的情况下，与较短的硬化时间、硬化时间调节性能及密闭性一起也能够达到抗菌性及生物亲和性的新的超速硬水硬性粘合剂组合物。

技术实现要素：

技术问题

本发明的目的在于全部解决前述的以往技术的问题。

特别地，本发明的目的在于提供一种生物亲和性的水硬性粘合剂组合物，所述生物亲和性的水硬性粘合剂组合物在10分钟以内硬化，在(牙科)医学上使用便利，使用时有效抑制体液或唾液的渗透，促进第三期牙本质、硬骨板、羟磷灰石(hydroxyapatite)等生物组织组成物的再生。

技术方案

旨在达到所述目的的本发明的代表性构成如下。

根据本发明的一种实施方式，提供一种包含铝酸三钙(c3a)、七铝酸十二钙(c12a7)及氢氧化钙的超速硬水硬性粘合剂组合物。

根据本发明的另一实施方式，提供一种包含在800℃～1250℃温度下低温烧成的波特兰水泥的超速硬水硬性粘合剂组合物，所述波特兰水泥包含铝酸三钙(c3a)和七铝酸十二钙(c12a7)。

此外，还提供用于实现本发明的其他组合物。

发明效果

根据本发明，提供一种在10分钟以内被硬化的生物亲和性超速硬水硬性粘合剂组合物。

附图说明

图1是根据本发明的一个实施例进行的实验的图表。

图2是根据本发明的一个实施例进行的实验的结果图片。

具体实施方式

后述的针对本发明的详细说明，参照作为示例图示了本发明可以实施的特定实施例的附图。对这种实施例进行详细说明，以便从业人员能够实施本发明。本发明的多样实施例虽然互不相同，但应理解为无需相互排他。例如，本说明书中记载的特定形状、结构及特性，在不超出本发明的精神和范围的情形下，可以以从一个实施例变更为另一实施例的方式实现。另外，各个实施例内的个别构成要素的位置及配置也应理解为可以在不超出本发明的精神和范围的情形下变更。因此，后述的详细说明并非出于限定的意义而进行的，本发明的范围应视为包括权利要求书的权利要求项所请求的范围及与之均等的所有范围。附图中类似的附图标记通过多个方面表示相同或类似的构成要素。

以下，为了让本发明所属技术领域的技术人员能够容易地实施本发明，参照附图，对本发明的多个优选实施例进行详细说明。

[本发明的优选实施例]

制备根据本发明实施例的生物亲和性超速硬水硬性粘合剂组合物的基本方法可以如下。

-制备法i

c3a经常包含在普通的(白色)波特兰水泥中。本发明的组合物可以在这种波特兰水泥(可以为粉末化的)中添加c12a7(可以为粉末化的)，必要时，可以添加氢氧化钙(可以为粉末化的)来制备。

-制备法ii

已知波特兰水泥可以通过对水泥制造用熔渣(clinker)烧成加工而生成。只是，根据本制备法，可以在将水泥制造用熔渣全部变换成c3a之前的温度下烧成从而以在根据以上的波特兰水泥的内部分别存在规定量的c3a和c12a7的方式来制备。即，普通的用于波特兰水泥所需的完全烧成温度为1450℃，但是通过在800℃至1250℃的温度下进行烧成，从而可以制备成c3a和c12a7在波特兰水泥的内部共存。根据需要，可以在其中(可以为粉末化的)添加氢氧化钙(可以为粉末化的)来制备本发明的组合物。

下面，就根据如前所述的制备法而制备的本发明组合物可以基本地或选择性地包含的多种成份进行详细考查。

-c3a和c12a7

铝酸钙作为氧化钙(cao)与氧化铝(al2o3)的连续固溶体，根据组成比具有多样的矿物特性。氧化钙常用c表示，氧化铝常用a表示(在本说明书中，有相当部分也采用了这种表示方式)。波特兰水泥中存在的c3a或其他铝酸钙(ca、ca2、c12a7等)可以生成称为钙矾石(ettringite；3cao·al2o3·3caso4·32h2o)的水和矿物而表现出早强性。

具体而言，铝酸钙与从水或波特兰水泥中溶出的石膏成份剧烈反应，生成针状的钙矾石结晶，该钙矾石结晶结合水泥或骨料的颗粒，从而表现出急速的凝结特性。

例如，就c3a(3cao·al2o3)而言，可以借助于如下反应式的反应而生成钙矾石：

3cao·al2o3+3(caso4·2h2o)+26h2o→3cao·al2o3·3caso4·32h2o

另外，例如，就c12a7(12cao·7al2o3)而言，钙矾石生成反应式可以如下：

12cao·7al2o3+9ca(oh)2+21(caso4·2h2o)+173h2o→7(3cao·al2o3·3caso4·32h2o)

其中，在石膏成份不足的情况下，还生成具有较短结晶形态的单硫酸盐(monosulfate)水合物(3cao·al2o3·caso4·12h2o)。

如上说明的c3a和c12a7的水合对从本发明的组合物生成的硬化体的强度表达(特别是硬化体的初期强度的表达)极为重要。

另一方面，上面提及的钙矾石是每分子含有32摩尔水的水合物，使得本发明组合物的周围的水急剧固定并成为凝胶化，且在不包覆波特兰水泥颗粒的情形下以针状结晶形成交联，因而具有不妨害后续的波特兰水泥颗粒的水化反应的优点。

进一步而言，钙矾石具有可以比喻成建筑物的钢筋的结构，因而随着时间的经过，可以包含于本发明的组合物中的铝铁盐(alite；c3s)成为水化硅酸钙(c-s-h)，在填充钙矾石之间空隙期间，可以形成更致密的硬化体。另一方面，这种硬化体具有不溶解于水或不松脱的耐久性，因而，可以视为长期没有溶脱现象的永久性硬化体。

正如上面提及的，c12a7与c3a一同生成钙矾石，达到需要的硬化。就这种c12a7进行进一步考查。

c12a7与水迅速反应，在发生高热的情形下，生成诸如3cao·al2o3·6h2o的水合物和氢氧化铝凝胶。氢氧化铝比氢氧化钙抗酸性优秀，因而更有利。

这种c12a7在自然状态下作为矿物铝钙石(mineralmayenite)被罕见地发现。另外，其有时也存在于天然水泥中。但是，如前所述，c12a7可以优选借助于波特兰水泥的低温烧成而生成。

在氢氧化钙存在的情况下，c12a7的含量越增加，硬化时间越急剧缩短。只是，在应用前的组合物内，如果c12a7比c3a存在得太多，则硬化时间过短，操作性会下降。因此，在将组合物用于手术时，可以劝导手术者通过调节c12a7相对于c3a的重量比(或者，类似性质的其他比率)而最终适宜地调节硬化时间。根据本发明人的实验，在应用前的组合物内，以重量为基准，c12a7可以存在c3a的1.5倍或不足1.5倍。优选地，c12a7可以存在c3a的1倍或不足1倍。更优选地，c12a7可以存在c3a的0.5倍至1倍。最优选地，c12a7可以与c3a等量存在。

-氢氧化钙

根据本发明的优选实施例，为了迅速硬化，在本发明的组合物中可能有必要包含氢氧化钙。一般而言，氢氧化钙的比表面积越大，促进硬化的效果越增大。从这种观点而言，优选氢氧化钙的平均粒子大小为15微米以下。更优选平均粒子大小为10微米以下。最优选平均粒子大小为5微米以下。

氢氧化钙在初始水化反应时，提高水化反应物的浓度，从而提高铝酸钙生成钙矾石的速度，因此可以起着缩短硬化时间的作用。

这种氢氧化钙实际上长期以来一直是牙齿保存科学中受到瞩目的有用材料。仅利用氢氧化钙便可以治疗龋齿或保护因事故而暴露的牙髓的程度。全面来看，在不溶性的稳定的化合物中维持氢氧化钙，可以提高手术的安全性和效用性。

但是，如果氢氧化钙多得超过需要，则反应速度过快，从而操作性下降，特别是在强度方面也会不利。

因此，在本发明的组合物内，以重量为基准时，优选氢氧化钙包含波特兰水泥的3％以上7％以下。

-石膏成份(主要为无水硫酸钙、半水硫酸钙或二水硫酸钙)

如前所述，在本发明中，石膏成份对钙矾石的生成等重要。这种石膏成份大致可以为无水硫酸钙、半水硫酸钙或二水硫酸钙。根据本发明的一个实施例，这种石膏成份如果是从经过烧成过程而形成的波特兰水泥中溶出的，则石膏成份主要表示为半水硫酸钙(即，烧石膏)。根据更优选的实施例，如果石膏成份是在本发明的组合物中人为添加的，则其可以表现为无水硫酸钙或二水硫酸钙。无论哪种情况，在本发明的组合物中，以重量为基准时，可以优选石膏成份相对于氧化铝成份包含15～200％。这是因为，如果石膏成份相对于氧化铝成份的重量比不足15％，则钙矾石生成速度下降，其生成量也过小，so4^2-离子的量绝对地不足，从而生成的钙矾石在分解成单硫酸盐的过程中，硬化体的强度也降低。另一方面，如果石膏成份相对于氧化铝成份的重量比超过200％，则由石膏含量过高而导致的向二水石膏的再结晶现象，或由于相对较小的氧化铝成份量而延迟硬化体的强度表达。

因此，在本发明的组合物内，按如上所述的程度包含石膏成份，从而有效实现本发明的硬化反应所必需的钙矾石的生成，且由此使得在c3a的颗粒表面形成钙矾石层，从而在延迟c3a的下一个水合的期间，作为波特兰水泥内其他成份的硅酸钙成份(即，c3s、c2s等)也被水合而参与硬化(即，使得生成c-s-h凝胶)，能够最大限度防止生成像单硫酸盐水合物一样不利于硬化的物质。

-凝结促进剂

根据一个实施例，在本发明的组合物中，可以还包括用于促进水合反应的凝结促进剂。可以作为凝结促进剂使用的物质为碳酸锂、碳酸钠、硫酸钠、硫酸镁、硫酸铝等。可以从由这些组成的组中，选择至少一种凝结促进剂，特别是碳酸钠可以为优选的凝结促进剂。根据本发明的一个实施例，c12a7每100重量份，优选凝结促进剂的含量为7重量份以下(凝结促进剂为碳酸钠时)。当超过7重量份时，存在硬化体的耐久性下降的缺点。

-火山灰风化物质

根据本发明的一个实施例，在本发明的组合物中可能有必要包含火山灰风化物质。所谓火山灰风化物质，统称能够与氢氧化钙反应而引起公知的火山灰反应的物质(例如，可以有来自火山灰、凝灰岩、硅酸盐白土、硅藻土等的天然火山灰风化物质或来自粉煤灰(flyash)、烧成粘土、硅胶、硅粉等的人工火山灰风化物质)。

下面就火山灰反应进行详细考查。

首先，如果简单考查火山灰反应的原理，从火山灰风化物质溶出的sio2、al2o3等成份，与作为组成波特兰水泥的化合物的c3s、c2s等水合时生成的氢氧化钙慢慢反应，生成不溶性水化硅酸钙(即，c-s-h凝胶)或水合铝酸钙(即，c-a-h凝胶)。他们使硬化体的组织更加致密。

特别是，就将具有较短硬化时间作为其特征的本发明组合物而言，这种火山灰反应会对抑制因铝酸钙速凝导致的发热有益。另外，由火山灰反应而生成的不溶性的微小硬化体，增强借助于本发明组合物而形成的硬化体的长期强度，有益于填实所述硬化体的空隙、改善密闭性而抑制细菌渗透等。而且，其耐化学性、耐盐性等优秀，从而特别适合于口腔环境。

如前所述，火山灰风化物质可以以多样地方式被采用，下面进一步考查其中特别值得一提的物质。下述物质也可以重复采用。

(1)火山玻璃(黑曜石)

包含二氧化硅、氧化铝等的火山玻璃是由火山喷发而喷出的岩浆在大气中骤冷而具有非晶质的表面积宽阔的多孔性结构的玻璃。这种结构成为火山玻璃具有较高火山灰反应性的要因。

(2)粘土质火山灰风化物质

火山玻璃无需用于强化火山灰性质的另外的热处理便可使用，但粘土质火山灰风化物质如果不进行通过热处理破坏粘土矿物的结晶结构的过程，则由于火山灰反应性低，从而不能很好地进行硬化。因此，可以使用将粘土质火山灰风化物质在600～900℃左右的温度下煅烧而形成非晶质结构的物质或不规则地形成二氧化硅结构及至氧化铝结构的物质。也可以将其称为烧成粘土。

(3)二氧化硅质火山灰风化物质

硅粉是二氧化硅质火山灰风化物质的代表。由约30％以上的球形颗粒组成，颗粒大小大部分为1微米以下，其平均约0.1微米左右。由90％以上的非晶质二氧化硅组成。其细度很高，二氧化硅的量多，因而非常有效地引起火山灰反应。

(4)纳米al2o3颗粒及纳米sio2颗粒

添加纳米al2o3颗粒(即，纳米氧化铝粒子)的理由是为了形成c-a-h凝胶。为此，可以使用非晶质或玻璃质的氧化铝。这种氧化铝提高火山灰反应性。为了改善本发明的组合物的物理性质，作为纳米al2o3，可以使用具有99.9％高纯度和高布莱恩细度(blainefinenessvalue)(例如，60m²/g)的物质。其相对于本发明的组合物，可以添加至表示约2％左右重量比时为止。仅添加至表示1％左右的重量比，也出现相当的强度增进效果，但如果超过2％，则存在操作性变差的缺点。

纳米sio2(即，纳米二氧化硅)是比硅粉更强力的火山灰风化物质，仅以相对于组合物3％以下的重量比的少量，便可以看出充分的效果。不言而喻，相应物质的颗粒大小越小，强度增强效果越突出。

另一方面，在本发明的组合物中，根据从业人员的判断，可以按具体用途适量添加公知的放射线不透性物质。

下面，对在以多样方法制备本发明的组合物后执行比较各个所制备的组合物的硬化时间的实验进行记述。

本发明人使用如下成份以及组成，制备了水硬性粘合剂组合物。

情形0：白色波特兰水泥单独

情形1：白色波特兰水泥9重量份，c12a7为1重量份，氢氧化钙0.5重量份

情形2：白色波特兰水泥9.5重量份，c12a7为0.5重量份，氢氧化钙0.5重量份

情形3：白色波特兰水泥36重量份，c12a7为4重量份，氢氧化钙1重量份，硫酸钙2重量份(石膏0.5重量份)

利用制备的组合物进行实验的结果，情形0至3的组合物的硬化时间依次为4小时、2分钟、3分钟及5分钟。

另外，下面对在以多样方法制备本发明组合物后执行比较各个所制备的组合物的生物亲和性的实验也进行记述。

在本实验中，针对上面情形0至3的水硬性粘合剂组合物的生物亲和性，以观察碱性磷酸酶的活性和矿化(mineralization)相关基因表达程度的方式进行了确认。另一方面，为了获得比较组，一同确认了未经任何处理的的情形(con)的生物亲和性，且为了与现有技术比较，一同确认了使用作为现有的知名组合物的prorootmta(登士柏公司，位于美国俄克拉荷马州塔尔萨市)的情形(pr)的生物亲和性。

(1)碱性磷酸酶的活性

将情形0至3以及情形con及pr的各组合物与蒸馏水混合后，放入1mm×5mm的模具中，并进行硬化后，将各试片在每个为10ml的mem-α中保管3天时间后，获得了材料提取液。向24-孔培养孔板喷注永生化的人类牙髓细胞2×10⁴个后，在37℃的温度和5％的二氧化碳下进行了培养。赋予为期1天的细胞附着期间后，更换为所述材料提取液后，再培养了1天、3天及7天时间。在各培养结束后，测量碱性磷酸酶的活性，利用单向分散分析法及图基(tukey)检验法进行了统计分析(p＝0.05)。如果参考作为相应结果图表的图1，则本发明的组合物(即，情形1至3的组合物)与情形con、pr及0的组合物相比，显示出更优秀或对等的生物适合性(即，相同或较低的碱性磷酸酶活性)。

(2)矿化相关基因表达程度

将情形0至3以及情形con及pr的各组合物与蒸馏水混合后，放入1mm×5mm的模具中，并进行硬化后，将各试片在每个为10ml的mem-α中保管3天时间后，获得了材料提取液。向24-孔培养孔板喷注永生化的人类牙髓细胞2×10⁴个后，在37℃的温度和5％的二氧化碳下进行了培养。赋予为期1天的细胞附着期间后，更换为所述材料提取液后，再培养了3天时间。在各培养结束后，利用实时pcr，检查了矿化相关基因(即，on、oc、op、dmp-1及gapdh)的表达程度。图2是显示该结果的图片。根据该图片，不顾所述材料提取液的差异，未观察到矿化相关基因表达程度的差异。