三环稠合的杂环化合物和它们的制备方法及用途的制作方法

专利名称：三环稠合的杂环化合物和它们的制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的三环稠合的杂环化合物，它们的制备方法和用途。本发明的三环稠合的杂环化合物有广泛的药理作用，例如气管平滑肌的松弛作用，呼吸气道超过敏性的抑制作用和炎症性细胞对呼吸气道内浸润性的抑制作用，是气喘等的有效药物。
背景技术：
至今，已提出各种环状化合物作为治疗气喘等的有用化合物。例如，已知茶碱等的黄嘌呤衍生物或舒喘灵的β2-兴奋剂、甾醇和抗变态反应性药物等。
另外，还提出了各种三环稠合的杂环化合物。
这种现有技术的各种三环稠合的杂环化合物实例如下。
药学杂志第87卷第2号198-201页(1967)揭示了三个二氢二苯并[b，f]氧杂庚英衍生物作为天然产物的中间体。但是，没有记载关于该化合物的药理作用等。
美国专利4104280号描述了一种三环稠合的杂环化合物，该杂环化合物含氧原子或硫原子作为杂环原子，并在苯环上有-CHRCOOH或-CHRCOOCH3(其中，R是氢原子或甲基)，用于消炎药物和弛缓药物。
欧洲专利0011067A1号提出了一种三环稠合的杂环化合物，该杂环化合物含硫原子作为杂环原子，在苯环上有-(CH2)n-A(其中，n为0-4；A是一个杂环基)作为取代基，对气喘、变态性反应等有效。
英国专利016466号描述了含氧原子或硫原子作为杂环原子，并在苯环上有-CH2COR(其中，R是OH、NH2、C1-5烷基等)取代基的三环稠杂环化合物，用于消炎药物。
德国专利3203065号公开了含氧原子或硫原子作为杂环原子并在苯环上有各种各样取代基的某些类型的三环稠合的杂环化合物，这些化合物具有镇痛作用、镇静作用、抗抑郁作用、镇痉作用之类的药理作用。
欧洲专利0003893号公开了含原子或硫原子作为杂环原子和在苯环上有-CHR2COOR3(其中，R2是氢原子或甲基；R3是氢原子或-CH2CH2OCH2CH2OH)作为取代基的三环稠杂环化合物，具有消炎作用、镇痛作用和解热作用等的药理作用。
德国专利1302590号描述了含硫原子作为杂环原子和在苯环上有各种各样取代基的三环稠合的杂环化合物。
美国专利4104280号教导含硫原子作为杂环原子的3-羟基甲基-苯并[b，f]硫杂庚英及其衍生物在治疗变态反应性气喘之类的变态反应性疾病中的应用。
Br.J.Pharmac.，82，389-395(1984)描述了2-羟基甲基二苯并[b，f]硫杂庚英-5-5二氧化物，是用于抗肺平滑肌收缩性的前列腺素类化合物拮抗剂。
日本药理学杂志(J.Pham.Soc.Bull.)94 299-307(1989)建议2-(10，11-二氢-10-氧二苯并[b，f]硫杂庚英-2-基)丙酸可能成为临床上消炎、镇痛和解热的有用物质，这是由于它被大量使用时，只对循环器官和自律神经系统有轻微的作用。
WO96/10021号记载了抗氧化的含氧原子或硫原子作为杂环原子和在苯环上有各种各样取代基的三环稠合的杂环化合物。
WO96/25927号描述了有含氧原子或硫原子作杂环原子和在苯环上有各种各样取代基的谷氨酸受容体阻滞药和脑机能改善药。
WO97/25985号描述了气管平滑肌松弛药物，该药物以有含氧原子或硫原子作为杂环原子和苯环上有各种各样取代基的化合物作为有效成分。
J.Org.Chem.，61，5818-5822(1996)和Collection Czechoslov.Chem.Commum.，43，309(1978)描述了二苯并氧杂庚英和二苯并硫杂庚英的合成方法。
Terahedron，40，4245-4252(1984)和Ptytochemistry，31，(3)1068-1070(1992)描述了来源于天然物质的二苯并氧杂庚英的衍生物。
Chem.Pharm.Bull.，23，(10)2223-2231(1975)和Chem.Pharm.Bull.，26，(10)3058-3070(1978)描述了二苯并硫杂庚英衍生物的合成方法和这些化合物的止吐作用。
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，3291-3294(1991)和J.Med.Chem.，26，1131-1137(1983)描述了二苯并氧杂庚英和二苯并硫杂庚英衍生物的合成方法及这些化合物抗雌激素作用。
所以，如上所述，已经公开了各种各样的三环稠合的杂环化合物，但是，这些化合物作为治疗支气管气喘、急慢性支气管炎、肺气肿、上呼吸道炎等气管疾病或肺疾病、变态反应性疾病、慢性炎症等的治疗药物，还不能说有充分的治疗效果、疗效时间长和安全无副作用等。因此，要求开发比公知的化合物对气管平滑肌有更好的松弛作用、对气管超过敏性有更好的抑制作用和对向气管内炎症细胞浸润作用有更好的抑制作用的广泛药理作用，且安全性高(没有副作用)的新化合物。

发明内容
鉴于上述情况，本发明的目的是提供具有在临床上有用的对气管平滑肌有松弛作用、对气道超过敏性有抑制作用和对向气道内炎症细胞的浸润有抑制作用的有广泛药理作用的新化合物。
本发明人根据对三环稠合杂环化合物的研究结果发现，有在苯环上OH基作为取代基，或OH基和OR基(R基为氢原子或低级烷基)的某种三环稠合杂环化合物有广泛的药理作用，如对气管平滑肌有松弛作用、对气道超过敏性有抑制作用、和对炎症细胞向气道内的浸润有抑制作用，并且药效持续时间长，安全性高，根据这些发现完成了本发明。即本发明是涉及下述(1)-(25)记载的化合物、它们的制备方法、用途和其中间体。
(1)式1 [式中，X、Y，在X-Y键为单键的情况下，X，Y各自独立地选自(相同或不相同)CW1W2(W1、W2各自独立(相同或不相同)选自氢原子、卤原子、-OH、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基和环链烯基中的任一种)、C＝O和C＝NOW3(其中，W3是氢原子或低级烷基)组成组中的任一种；当X-Y键是一双键的情况下，X和Y可相同或不相同，各自独立地选自CW4(其中，W4是选自氢原子、卤原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基和芳氧基中的任一种)；Z是选自O、S、S＝O和SO2中的任一种；U为C或N；R1-R4可相同或不相同，各自独立地选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级的链烯基、取代的低级的链烯基、低级炔基、取代的低级的炔基、卤原子、低级的烷羰基、取代的低级烷羰基、三卤甲基、V1W5(其中，V1是选自O、S、S＝O和SO2中的任一种；而W5是选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷羰基和取代的低级烷羰基、酰氧基和三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、酰基、酰基氨基、取代的酰基、取代的酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环(当U是N，R4不存在的某些情况时)；R5-R8可相同或不相同，各自独立地选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、卤原子、低级的烷羰基、取代的低级烷羰基、三卤甲基、V2W7(其中，V2是选自O、S、S＝O和SO2中的任一种；而W7是选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷羰基、取代的低级烷羰基和三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环；条件是当X是CHW0、CW0W0或CW0(其中，W0是选自低级烷基和取代的低级烷基)和R5-R8中的至少一个是羟基时，R5-R8中的至少一个是羟基[条件是当X-Y键是CH(C2H5)CO和R6是-OH时，R5、R7或R8中的至少一个是羟基]，同时，当X是CHW0、CW0W0或CW0(其中，W0是选自低级烷基和取代的低级烷基)以外的基时，其它的R5-R8中的至少一个是OR基(其中，R选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷羰基和取代的低级烷基甲硅烷基组成组中的任一种)；此外，当X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3时，R1-R4中的至少一个是芳环、取代的芳环、杂环或取代的杂环(条件是当R6和R7是羟基，R1-R4中的任一个不是苯基)；或R1-R4中的至少一个是SW8(其中，W8是低级烷基或取代的低级烷基)或S(O)W9(其中，W9是低级烷基或取代的低级烷基)(条件是当Z是0时，W7是氢原子)；或R2或者是低级烷基，或者是取代的低级烷基，同时，W8是羟基(条件是当Z为0时，低级烷基的碳原子数是3或3以上)；或R1-R4中的至少一个是低级的烷基羰基(条件是低级烷基的碳原子数是3或3以上)、环烷基羰基，环烯基羰基，同时，R8是一个羟基；或R1-R4中的至少一个是氰基；或R1-R4中的至少一个是卤原子，同时，Z是S、S＝O和SO2中的任一种；或R5和R6都是羟基，同时，Z是S；或R1-R4中的至少一个是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氢原子或低级烷基)、它的一种旋光异构体、它的一种共轭物或它的一种药物上可接受的盐。
(2)在上述(1)提出的该化合物，其中R6是羟基。
(3)在上述(1)提出的该化合物，其中R6和R7都是羟基。
(4)在上述(1)提出的该化合物，其中R6和R8都是羟基。
(5)在上述(1)提出的该化合物，其中R5和R6都是羟基。
(6)在上述(1)-(5)中提出的化合物，其中X-Y键是一单键，X是CW1W2(其中，W1和W2中的至少一个是选自低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和环链烯基中的任一种)或X-Y键是一双键，而X是CW3(其中，W3是选自低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和环链烯基中任一种)。
(7)在上述(1)-(6)中提出的化合物中，Y是CO。
(8)在上述(6)中提出的化合物中，低级烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。
(9)在上述(1)-(5)的任一项中提出的化合物中，R2或R3是杂环、取代的杂环、芳环和取代的芳环中的任一种。
(10)按上述(1)-(5)的任一项中的化合物，其中，杂环是芳香族杂环。
(11)按上述(1)-(5)的任一项中的化合物，其中，R2或R3是SW3(其中，W3是低级烷基或取代的低级烷基)或S(O)W9(其中，W9是低级烷基或取代的低级烷基)。
(12)在上述(11)提出的化合物中，低级烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、伸丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。
(13)在上述(1)-(12)中的任一项提出的化合物中，其中，Z是S。
(14)上述(1)提出的化合物是7，8-二羟基-11-乙基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮。
(15)上述(1)提出的化合物是11-二乙基-7，8-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮。
(16)上述(1)提出的化合物是7，9-二羟基-2-甲基硫-10，11-二氢二苯并[b，f]thien-10-酮。
(17)式(1)表示的化合物的制备方法， 式中，当X-Y是一单键时，X和Y可相同，或不相同，各自独立地选自由CW1W2(其中，W1和W2可相同或不相同，各自独立地选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷氧基、环烷基和一个环链烯基)、C＝O、和C＝NOW3(其中，W3是氢原子或低级烷基)组成组的任一种；当X-Y键是双键时，X和Y可相同或不相同，各自独立地是CW4(其中，W4氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷氧基和酰氧基中的任一种；
Z是选自O、S、S＝O和SO2中的任一种；U是C或N；R1-R4可相同或不相同，各自独立地选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级链烯基，取代的低级链烯基，低级的炔基、取代的低级炔基、卤原子、低级的烷基羰基、取代的低级烷基羰基、三卤代甲基、V1W5(其中，V1是选自O、S、S＝O和SO2中的任一种；而W5是选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷羰基和取代的低级烷羰基、酰氧基和一个三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、酰基、酰基氨基、取代的酰基、取代的酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环(当U是N时，R4某些情况不存在)；R5-R8可相同或不相同，各独立地选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、卤原子、低级的烷羰基、取代的低级烷羰基、三卤甲基、V2W7(其中，V2是选自O、S、S＝O和SO2中的任一种；而W7是选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷羰基和取代的低级烷羰基和三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环；条件是当X是CHW0、CW0W0或CW0(其中，W0是选自低级烷基和取代的低级烷基)和R5-R8中的至少一个是羟基时，R5-R8中的至少一个是羟基[条件是当X-Y键是CH(C2H5)CO和R8是一个-OH时，R5、R7或R8中的至少一个是羟基]，同时，当X是CHW0、CW0W0或CW0以外的基(其中，W0是选自低级烷基和取代的低级烷基)时，其它的R5-R8中的至少一个是OR基(其中，R选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级的烷羰基和取代的低级烷基甲硅烷基组成组上任一种)；此外，当X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3时，R1-R4中的至少一个是芳环、取代的芳环、杂环或取代的杂环(条件是当R6和R7是羟基，R1-R4中的任一个不是苯基)；或R1-R4中的至少一个是SW8(其中，W8是低级烷基或取代的低级烷基)或S(O)W9(其中，W9是低级烷基或取代的低级烷基)(条件是当Z是0时，W7是氢原子)；或R2或者是低级烷基，或者是取代的低级烷基，同时，W8是一个羟基(条件是当为0时，低级烷基的碳原子数是3或3以上)；或R1-R4中的至少一个是低级的烷基羰基(条件是低级烷基的碳原子数是3或3以上)、环烷基羰基，同时，R8是一个羟基；或R1-R4中的至少一个是氰基；或R1-R4中的至少一个是卤原子，同时，Z是S、S＝O和SO2中的任一种；或R5和R6都是羟基，同时，Z是S；或R1-R4中的至少一个是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氢原子或低级烷基)、它的一种旋光异构体、它的一种共轭物或它的一种药物上可接受的盐。该方法包括，按任意的顺序，①通过Ullmann反应如式2所示将环A键接到环C的反应步骤和②通过如式3所示的Friedel-Crafts反应或光化反应将A环键接到C环的反应步骤， 式2 其中，Q、S和W都是任意的取代基；U是C或N；X和Y之一是一离出基团，而另外一个是一亲核基团；和Z是O、S、SO和SO2中的任一种。
(18)上述(17)提出的方法，进一步包括增加碳原子数反应的步骤、取代基转换反应的步骤、引入取代基的步骤、除去取代基保护的步骤、成盐步骤和进行旋光拆分的步骤的至少一个步骤。这些步骤和(17)中的步骤1和步骤2的顺序不限。本技术领域的技术人员可以根据目的化合物的结构和其它条件考虑步骤的顺序。
(19)药物组合物，包括在上述(1)-(16)的任一项提出的有效量的化合物在药物上可接受的载剂或稀释剂。
(20)上述(19)提出的药物组合物，用于气管平滑肌的松弛作用。
(21)上述(19)提出的药物组合物，用于气道超过敏性的抑制作用。
(22)上述(19)提出的药物组合物，用于炎症细胞浸润的抑制作用。
(23)上述(19)提出的药物组合物，作为抗气喘药使用。
(24)下式表示的化合物，它的旋光异构体及其盐。 其中，Q是低级烷基。
(25)下式表示的化合物、它的旋光异体及其盐。 其中，Q是低级烷基；和Q1-Q5可相同或不相同，各自独立地选自氢原子、低级烷氧基和羟基的任一种。
另外，上述(1)表示的化合物和它的盐在结构中包含不对称碳原子时，旋光活性化合物和外消旋化合物也包括在本发明的范围内。再者，上述(1)所述的化合物和它们的盐可以是水合物或非水合物，还可以是溶剂化物。


图1示出了本发明的化合物对活化致敏的豚鼠的即时型气喘和潜伏型气喘的抑制效果图。
图2示出了本发明的化合物对活化致敏的豚鼠的即时型气喘和潜伏型气喘的抑制效果图。
图3示出了本发明的化合物用抗原激发活化致敏的豚鼠24小时后，对支气管肺胞灌洗液中的炎症细胞数抑制作用的抑制效果图。
图4示出了本发明的化合物用抗原激发活化致敏的豚鼠22-26小时后，对支气管乙酰胆碱反应性的抑制作用的抑制效果图。
具体实施例方式
在本申请说明书中使用的术语“卤原子”是氟、氯、溴和碘的任一种原子。而且，本申请中所使用的术语“三卤代甲基”是一个基团中的三个氢原子被卤原子取代，而这三个卤原子可完全相同，或由两个或两个以上的不同的卤原子构成。
在本申请说明书中使用的术语“低级烷基”，例如，是直链或支链的C1-6烷基，而C1-6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。作为“低级烷基”的取代基可以有一个或一个以上的选自如以下的基团，它们是羟基、氨基、羧基、硝基、芳基、取代的芳基、一或二低级烷基氨基(包括一或二C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，低级烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、和己氧基)低级烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和卤原子。另外，在本申请说明书中使用的“低级烷氧基”的低级烷基部分就是上述的“低级烷基”。
在本申请说明书中所使用的术语“环烷基”是C3-8环烷基。例如，C3-8环烷基是环丙基、环丁基、环己基和环辛基。作为“环烷基”的取代基可以采用有一个或一个以上的选自下述的基团，这些基是羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基(包括一或二C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，低级烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低级烷基羰氧基(包括烷基羰氧基、如乙酰氧基和乙基羰氧基)和卤原子。
在本申请说明书中所使用的术语“环链烯基”是在环部分有一个或一个以上双键的环链烯基。
在本申请的说明书中所使用的术语“低级链烯基”是直链或支链的C2-6烯基。所述的C2-6烯基是乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基和3-己烯基。作为低级“链烯基”的取代基可以采用选自下述的一个或一个以上的基团，这些基是羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)、低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、和己氧基)、低级烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和卤原子。
在本申请的说明书中所使用的术语“低级炔基”是直链或支链的C2-6炔基。该C2-6炔基是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基和3-己炔基。作为“低级炔基”的取代基可以采用选自下述的一个或一个以上的基团，这些基是羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基(包括一或二C1-6烷基氨基，如甲基氨、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)、低级烷氧基，(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低级烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和卤原子。
“低级烷基羰基”使用的低级烷基部分是指上述的“低级烷基”，术语“取代的氨基”中的取代基可以采用选自下述的一个或一个以上的基团，这些基是羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)、低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、和己氧基)、低级烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和卤原子。
在本申请的说明书中所使用的“芳基”是-COR，其中R氢原子、低级烷基、低级链烯基，低级炔基、C3-8环烷基和单环或多环芳环或杂环中的任一种。术语“酰氧基”和“酰基氨基”中的酰基部分是上述的酰基。“酰基”和“酰基氨基”的取代基是指在R的碳原子上的取代基，可以是采用一个或一个以上选自下述的基团，这些基是羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基(包括一或二个C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨和二乙基氨基)、低级烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低级烷基羰氧基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和卤原子。
在本申请说明书中所使用的术语“芳环”是从芳烃除去氢原子后的残留的原子团，即芳基。特别优选C6-14芳基。可以使用的这种C6-14芳基是苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基、1-奥基、2-奥基、4-奥基、5-奥基和6-奥基。“芳环”的取代基可以使用选自下述的一个或一个以上的基，这些基是低级烷基、羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基(包括一或二个C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)低级烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)、低级烷基羰基(包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)、三卤代甲烷、三卤代甲氧基、卤原子和芳基如苯基。
在本申请说明书中所使用的术语“杂环”是从3-至7-员杂环中除去氢原子后的残留的原子团，该杂环包含1-4个杂原子，所述的杂原子选自除碳原子以外的氧原子、氮原子和硫原子。该杂环可以稠合。该杂环的实例是氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、吡咯、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、吗啉、呋喃、吡啶、苯并呋喃和苯并噻吩。该“杂环”的取代基可以使用选自下述基的一个或一个以上的基，这些基是羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基(包括一或二个C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)低级烷氧基(包括C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基)低级烷基羰氧基(，包括C1-6烷基羰氧基，如乙酰氧基和乙基羰氧基)和卤原子。
另外，本发明中特别优选的化合物的实例包括如下的化合物、它们的旋光异体、共轭化合物和盐。
(1)在环C(R5-R8)上存在两个羟基和在11-位(X-位)存在低级烷基的化合物。可具体地列举7，8-二羟基-11-乙基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮、11-二乙基-7，8-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮、11-甲基-7，8-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮等。
(2)在环C(R5-R8)上存在两个羟基和在环A(R1-R4)上存在一个硫代低级烷基的化合物。可具体列举7，9-二羟基-2-甲硫基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮、8-甲硫基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-1，3-二醇等。
(3)在环C(R5-R8)上存在两个羟基和一个杂环键接到环A(R1-R4)上的化合物。可具体列举7，9-二羟基-3-(2-呋喃基)-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮、7-(2-噻吩基)-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-1，3-二醇、7-(2-呋喃基)-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-1，3-二醇等。
作为本发明化合物的盐，优选采用添加药物上可接受或生理上可接受的酸的加成盐。可以使用的这些盐包括无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸和硫酸)；有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸)；和碱(例如钠、钾、镁、钙、铵、吡啶和三乙胺)的盐、本发明化合物中的共轭化合物包括式(1)表示的化合物的谷氨酸共轭化合物和硫酸的共轭化合物，它们的旋光异构体和它们的盐。
下面，将描述本发明化合物或它们盐的制备方法。
本发明三环稠合的化合物是如式(4)表示的由A、B和C三环组成的6-7-6员三环化合物。 式4这种化合物的骨架可通过Ullmann反应将环A与环C键接和通过Friedel-Crafts反应或光化反应将环A与环C键接制备。根据原料和目的化合物，必须添加增加碳原子的反应。而且，如果需要或要求的话，通过取代基引入反应和取代基转换反应可以制备目的化合物。
例如，第一步骤是通过Ullmann反应将环A与环C键接。然后，第二步骤(增加碳原子反应)是增加碳原子W生成7-员环B。而且，第三步骤是通过Friedel-Crafts反应生成环B。第四步骤(取代基引入反应)是将需要的取代基如卤原子和低级烷基引入这样生成的三环化合物。
关于取代基的引入，可以将取代基加入第一步骤的原料中，或加入第二步骤增加碳原子的过程中，因此，当必要时，取代基的加入可通过目的化合物的类型等考虑选择。而且，如果需要或希望的话，10-位的羰基可以被还原，或取代基、OR(如-OCH3)通过去除保护反应转换成-OH。
现在，将描述每一步骤的反应流程。
(1)Ullmann反应 其中，X和Y的一个是离出基团；而另一个是亲核剂。
(2)-1 Friedel-Crafts反应(2)-2光化反应
(3)碳原子增加反应 (4)卤原子转换成其它功能团的转换反应(5)烷基或烷基羰基的引入反应(6)在10-位的转换反应 (7)去保护反应下面将说明上述每一步骤的反应过程。
(1)Ullmann反应带必要取代基的环A和相应的环C取代苯通过Ullmann反应生成偶合化合物。可在Ullmann反应中使用的离出基团包括卤原子(例如氯、溴或碘)、C6-10芳磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)和C1-4烷基磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基)，特别优选卤原子(例如氯、溴或碘)。可使用的亲核部分包括例如带含氧或硫功能团，特别优选取代的苯酚、取代的苯硫酚和取代的二硫化物。
(2)Friedel-Crafts反应和光化反应可以使用象Friedel-Crafts反应传统方法进行，使环A与环C进一步键接反应。例如，“Comprehensive Org.Syn.分子内芳烃Friedel-Crafts反应”的方法，Vol.2，P753(1991)，Jorg.Chem.，52，849(1987)和Synthesis，1257(1995)或使用其相应的方法。进一步，通过使用日本特许公开平10-204079/1998或其相应有的专利记载的光化环化方法，取代的乙酰苯化合物可以直接生成环化的化合物。而且，Ullmann反应和上述反应的顺序也可以改变。
(3)增加碳原子的反应在Ullmann反应中使用取代的乙酸苯酯衍生物时，可以直接生成一环状的化合物，但是当使用取代的苯甲酸衍生物时，相应于环B的部分要进行增加碳原子的反应。在这种情况下，取代的苯甲酸衍生物经取代的苯甲醇化合物、取代的苄基卤化合物和取代的苄基腈化合物直接生成取代的乙酸苯酯。而且，取代的苄基卤化合物也可以直接生成取代的乙酸苯酯和二氧化碳。通过Willgerodt反应，取代的乙酰苯化合物生成取代的吗啉化合物，然后生成取代的乙酸苯酯。
(4)卤原子转换成其它功能团的转换反应通过使用Chem.Rev.95，2457和“Org.Reaction”卷50(1997)的方法或基相应的方法和钯催化剂也可以进行杂环、取代的苯环或低级烷基的引入反应。
(5)引入烷基或烷基羰基的反应对环化的化合物，烷基如乙基的引入可以在碱存在下，在无水溶剂中，用烷基卤化剂完成或碱在的存在下，使用相转移催化剂和烷基卤化剂进行。而且，烷基可以在环化前，或引入到增加碳原子反应的中间体中，或引入到进行Ullmann反应原料中。通过使用Friedel-Crafts反应可以进行烷基羰基的引入反应。
(6)在10-位的转换反应环化化合物的羰基还原为环化化合物的醇化合物，然后通过脱水反应生成烯类化合物，而这种烯类化合物通过催化还原反应可以生成脱羰基化的化合物。另外，环化化合物的醇化合物进行脱保护反应(7)，生成烯类化合物，该烯烃化合物通过还原反应可以生成脱羰基化的化合物。供选择地，环化化合物通过Wolff-Kishner还原反应可以直接生成脱羰基化的化合物。
(7)脱保护反应用吡啶盐或卤化硼可以进行脱保护反应。
本发明的化合物的制备优选在溶剂中进行，可以使用的这些溶剂是芳族烃，如苯，甲苯和二甲苯；醚类，如二乙醚、四氢呋喃和二恶烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲基亚砜；腈类，如乙酰腈；N-甲基-2-吡咯烷酮和它们的无水溶剂。该反应温度为-78℃-200℃，反应时间为30分钟-几天，在氮气或氩气流下反应有利地进行。反应产物通过已知方法如溶剂萃取、酸度或碱度的转换、转移溶解、盐析、结晶、再结晶和色谱分析分离和纯化。
在本发明的制备方法中，取代基是氨基时，优选保护氨基，保护基可以使用肽化学领域等通常使用的保护基，生成酰胺类型的保护基时，使用如甲酰基、乙酰基和苯甲酰基；生成氨基甲酸酯类型的保护基时，使用如叔-丁氧羰基和苯甲酰氧羰基；生成亚氨基类型的保护基时，如优选使用二甲基氨基亚甲基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基和二苯基亚甲基。可以使用的优选保护基是甲酰基、乙酰基和二甲基氨基亚甲基。另外，当按上述的反应制备的产品有保护基时，可以通过传统的方法去除保护基。例如，通过用酸或碱水解或通过催化还原等脱保护的方法去除保护基。
另外，当本发明的化合物有不对称碳原子时，通过使用传统已知的各种各样旋光拆分的方法，如光学异构体拆分柱制备旋光异构体。
此外，本发明的化合物或它们的药物上或生理上可接受的盐具有广泛的药理作用，如对气管平滑肌有优良的松弛作用，对气道超过敏性的抑制作用和对进入气道炎症细胞浸润作用的抑制作用，对哺乳动物(人类、家鼠、狗、老鼠、牛)可以用作安全的抗气喘药物。具体地说，当它们用作哺乳动物的抗气喘药物时，其剂量随年龄、体重、症状，施药的途径、施药的频率等而变化，它们以0.1-100毫克/公斤日的剂量施用，优选以1-50毫克/公斤日的剂量施用。施药的途径可以口服或非口服。
本发明的化合物或其盐可以药物本身方式给药，但是也可以与药物制剂给药。作为施用的具体实例，可以采用片剂、胶囊、颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、糖浆、注射剂、吸入剂等。这些药物制剂可以按照传统的技术制备。作为口服制剂的载体，可以采用在药物制剂领域内传统使用的物质，如可以使用淀粉、甘露醇、结晶纤维素和羧甲基纤维素钠。作为注射剂的载体，可以使用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液、输液等。在药物制剂中通常使用的其它添加剂可以适当的添加。参考实施例本发明原料物质的制备方法和上述的每一个反应将在下文说明，但是，本发明不受它们的限制，在不背离本发明精神的情况下可以进行改变。参考实施例色谱分析中的洗提，除非另有说明，是通过薄层色谱(TLC)在监视下进行。在TLC监视中，Merck的“60F254用作TLC板，并用作展开溶剂，所使用的溶剂用作色谱柱中的洗提溶剂。另外，出在检测中使用UV检出计。使用硅凝胶色谱柱时，使用Nerck的“Silica Gel60”(70-230目)或Asahi的Glassr的“Microsphere Gel D75-60A”，术语”室温“是指10℃-约35℃。参考实施例14-溴-2-氯苯甲酸(3)的制备方法 4-氨基-2-氯代苯甲酸(2)的合成在250毫升乙醇中溶解100克2-氯-4-硝基苯甲酸(1)(F.W.201.57，496毫摩尔)，在用氩气置换后，向其中加入10％钯-炭催化剂(4.0+1.5克)。在室温下搅拌该混合物72小时。生成的结晶用丙酮溶解后过滤分离催化剂。溶剂在减压下蒸馏，定量得到88克4-氨基-2-氯苯甲酸(2)目的化合物。熔点215-217℃。4-溴-2-氯代苯甲酸(3)的合成88克(F.W.171.58，513毫摩尔)4-氨基-2-氯代苯甲酸(2)、48％氢溴酸(304毫升)和水(304毫升)在120℃加热1小时溶解生成氢溴酸盐。在搅拌下，冷却该溶液(冰-氯化钠)，然后，向其中加入44.4克(F.W.69.00，643毫摩尔)亚硝酸钠水溶液(水250毫升)并保持在5℃或5℃以下。
在一烧杯中，于0℃下制备含120.8克(F.W.80.79，2.83毫摩尔)溴化铜的48％氢溴酸溶液(331毫升)，然后，在搅拌下(以便不生成泡沫)向上述溶液缓慢加入制备的重氮盐。在添加完成后，生成的溶液在热水浴中加热，直到氮气的产生结束为止。然后，通过静置冷却该反应溶液，用乙酸乙酯提取。提取液按传统的方法处理，得到88.3克(73％)要求的4-溴-2-氯代苯甲酸(3)。熔点152-160℃。IR(KBr)νmaxcm-13090，1682，15781H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz，Ar-H)，7.69(1H，J＝2Hz，Ar-H)，7.89(1H，J＝8.5Hz，Ar-H)参考实施例2二-(3，5-二甲氧苯基)二硫化物(9)的制备方法 将40，8毫升(489.6毫摩尔)的浓盐酸加入到含25.0克(F.W.153.18，163.2毫摩尔)的3，5-二甲氧基苯胺(4)500毫升水悬浮液中，通过加热和搅拌完全溶解氢氯化物。将400毫升水加入生成的溶液中，然后冰冷却。同时保持反应温度在5℃或5℃以下并剧烈搅拌，将含11.8克(F.W.69.00，171.4毫摩尔)亚硝酸钠的40毫升水溶液小心加入到生成的溶液中。得到的溶液在相同的温度下搅拌约30分钟，制备重氮盐溶液。
将含680.5克(F.W.160.30 4243.2摩尔)黄原酸钾(6)550毫升水悬浮液，通过升温到65-70℃完全溶解，制备黄原酸钾溶液。
在30分钟内，将保持在5℃以下的重氮盐溶液缓慢逐滴加入到保持在65-70℃的上述溶液中。该步骤重复四次。
生成的溶液在65-70℃搅拌约一小时，然后，通过静罡冷却到室温。生成的溶液依次用乙酸乙提取三次。提取液用1N氢氧化钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，得到粗产品(7)。通过柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)得到122.31克产品(7)[和与化合物(9)的混合物]。
将85.7克产品(7)[和与化合物的混合物]溶于450毫升乙醇中，然后，向其中添加50毫升水和200.0克(F.W.56.11，4986.0毫摩尔)氢氧化钾。反应溶液在回流下搅拌10分钟。在通过TLC证实化合物(7)不存在后，该反应溶液通过静置冷却并用3N盐酸中和。在减压下，蒸馏出乙醇后，残留物用乙酸乙酯撮三次，撮液用饱和氯化钠水溶液洗涤。将25.0克氧化铜(II)粉末(F.W.79.54，314.3毫摩尔)加入到有机层中，在室温下搅拌，同时，用空气或氧气鼓泡通过有机层，直到硫醇(8)消失。通过过滤除去不溶物后，向这样得到的溶液中加入水，生成的溶液用乙酸乙酯提取三次，提取液依次用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，得到53.65克粗产品(9)。该粗产品(9)用柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)提纯，得到34.87克(纯)(F.W.338.44，103.0毫摩尔)和11.05克9粗)二硫化物，收率41％。
熔点152-160℃IR(KBr)maxcm-13090，1682，15781H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(1H，dd，J＝8.5，2Hz，Ar-H)，7.69(1H，J＝2Hz，Ar-H)，7.89(1H，J＝8.5Hz，Ar-H)参考实例3二-(3，4二甲氧苯基)二硫化物的制备方法
将500毫升无水二氯甲烷加入100克藜芦醚(10)中，并在0℃下搅拌。在1小时内，将235毫升氯磺酸加入这种溶液，在50℃下搅拌30分钟。在0℃下40分钟内，将生成的溶液逐滴加入1.5升甲醇中，然后，在室温下向其中加入290毫升盐酸和570克二氯化锡，并搅拌2小时。在减压下将得到的溶液浓缩到一半体积，然后，生成的溶液用甲苯提取，有机层依次用12％盐酸，水和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯中，向其中添加20克氧化铜粉末，搅拌同时空气鼓泡。过滤分离催化剂，滤液用乙酸乙酯洗涤，然后，从乙酸乙酯-己烷中再结晶，得到所要求的化合物(11)。(总收率21％)。EM-MS338(M+)，169(基线)NMR(CDCl3)3.83(6H，s)，3.87(6H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝2.1Hz)，7.05(2H，dd，J＝2.1，8.3Hz)参考实施例48-溴-10，11-二氢苯并[b，f]氧杂庚英1，3-二醇(21)的制备方法 羧酸(14)的合成将100毫升苯加入30.0克(F.W.235.46，127毫摩尔)5-溴-2-氯苯甲酸(12)、21.6克(F.W.154.165，140毫摩尔3，5-二甲氧基酚(13)、35.3克(F.W.138.21，325.6毫摩尔)碳酸钾和180毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中，生成的溶液用Dean-Stark水分离器(140-170℃)干燥三小时，然后，向其中加入1.59克(F.W.63.55，25.0毫摩尔)铜粉和6.05克(F.W.190.45，25.0毫摩尔)碘化亚铜(I)，在120℃搅拌1.5小时。这种反应混合物通过静置冷却后，向其中加入冰水和乙酸乙酯，得到的溶液用浓盐酸调至pH2并过滤。分离有机层，用水彻底洗涤后，用饱和氯化钠水溶液盐析。用无水硫酸镁干燥和浓缩后，残留物从苯中再结晶，得到25.47克羧酸(14)。母液用柱色谱提纯(硅凝胶，水含量6％；250克，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到4.58克晶体。总收率30.05克(67％)+9.23克母液(纯度40％)(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。MS(EI)354，352，269NMR(CDCl3)3.76(2H，s，CH2)，3.77(6H，s，CH3×2)，6.22(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)醇(15)的合成在室温下，将2.65克(F.W.37.83，70.05毫摩尔)硼氢化钠加入到含21.5克(F.W.353.168，60.9毫摩尔)羧酸(14)的75毫升四氢呋喃中，然后，向其中加入9.49毫升(F.W.141.93，d＝1.1547，77.16毫摩尔)三氟化硼二乙醚化物。生成的溶液在室温下搅拌1小时。向该反应溶液慢慢地加入200毫升冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用饮饱和氯化钠水溶液洗涤三次。用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物从苯-二异丙醚中重结晶，得到19.04克(98％)醇(15)。(TLC；乙酸乙酯∶ 己烷＝1∶4)。MS(EI)340，338，291，289NMR(CDCl3)3.75(6H，s，CH3×2)，4.70(2H，s，CH2)，6.02(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.07(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.39(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.64(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)氯化物的(16)的合成通过与苯共沸，干燥20.0克(F.W.339.185，62.6毫摩尔)醇(15)。在0℃下，将加入5.63毫升(F.W.118.97，d＝1.631，76.7毫摩尔)亚硫酰氯和5.6毫升二氯甲烷的40毫升苯和10毫升二氯甲烷加入到干燥醇中，得到一混合物。该混合物在相同温度下搅拌30分钟。反应溶液进一步在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物通过硅酸柱色谱提纯(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到14.03克(65％)氯化物(16)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)NMR(CDCl3)；3.75(6H，s，CH3×2)，4.49(2H，s，CH2)，6.16(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.25(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.35(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz，Ar-H)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz，Ar-H)腈化合物(17)的合成将27.9克(F.W.357.631，78.0毫摩尔)氯化物(16)溶于30毫升二甲亚砜。将5.49克(F.W.49.01，112.0毫摩尔)氰化钠加入该溶液中，并在80℃搅拌1小时。用冰水冷却，向反应溶液添加水，然后生成的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗涤后，用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁后，在减压下除去溶剂。残留物从二氯甲烷-己烷重结晶，得到16.91克(65％)腈化合物(17)。(TLC；乙酸乙＝1∶4)。MS(EI)349，347NMR(CDCl3)3.70(2H，s，CH2)，3.74(3H，s，CH3)，3.75(3H，s，CH3)6.11(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.26(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz，AR-H)，7.40(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.62(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)苯乙酸(18)的合成将33.6毫升乙醇和33.6毫升6N氢氧化钠水溶液[8.06克，(F.W.40.00，201.5毫摩尔)溶于水中的氢氧化钠]加入到14.00克(F.W.348.196，40.0毫摩尔)腈化合物(17)中，并在110℃搅拌过夜。向该溶液加入冰，生成的溶液用浓盐酸调至pH2，这样制备的反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，完全除去溶剂，残留物从苯-己烷重结晶，得到13.33克(90％)苯乙酸(18)。(TLC；乙酸乙＝1∶2或1∶1)。NMR(CDCl3)3.70(3H，s，CH3)，3.90(3H，s，CH3)，3.95(1H，s，CH2)，6.26(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.33(1H，dd，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)环化化合物(19)的合成将60毫升甲磺酸加入到11.75克(F.W.367.195，32.0毫摩尔)羧酸(18)中，以便溶解羧酸(18)。生成的溶液在40℃搅拌三天。向该溶液加入300毫升冰水沉淀环化。化合物通过过滤分离沉淀的环化化合物，并用乙酸乙酯提取和用传统方法处理，得到粗产品。这种粗产品从己烷-二氯甲烷重结晶，得到6.0克(54％)环化化合物(19)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。MS(EI)349，347，269NMR(CDCl3)3.84(3H，s，CH3)，3.90(3H，s，CH3)，3.95(1H，s，CH2)，3.95(1H，s，CH2)，6.26(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)2-溴-7，9-二羟基10，11-二氢苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(20)的合成将2.0克吡啶氢氯化物加入到395毫克(F.W.349.18，1.13毫摩尔)二甲氧基化的化合物(19)中，并在加热下在195℃搅拌1.5小时，慢慢加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，浓缩干燥的提取液。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯。而且，这样得到的该产物从二乙醚-己烷中重结晶，得到223克(61％)标题化合物。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。熔点194-195℃MS(EI)322，320，241NMR(CDCl3)4.03(2H，s，CH2)，5.88(1H，s，OH)，6.17(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.35(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.43(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)8-溴-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇(21)的合成将50毫升甲醇加入到2.00克(F.W.321.126，6.23毫摩尔)二甲氧基化的化合物(19)中并搅拌。得到的悬浮液在0℃下冷却。向其中分几次加入500毫克硼氢化钠。反应溶液返回室温并搅拌1小时。向反应溶液加入稀盐酸停止反应，在减压下蒸馏除去甲醇。生成的溶液用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤后再用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状物质，向油状物质加入10克吡啶氢氯化物，在加热下于200℃搅拌2小时。在反应完成后，溶液用乙酸乙酯和稀盐酸提取，有机层用水洗涤后再用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。这样得到的到油状物质溶于20毫升乙酸乙酯中。将100毫克氢化钯(IV)加入到生成的溶液中，实现在室温下进行3天催化还原反应。在反应完成后，过滤反应溶液并浓缩，残留物用硅凝胶色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯。这样得到的产物从氯仿-己烷中重结晶，得到标题化合物(901.0毫克，52.2％)，桔色薄片。熔点173.8-175.8℃NMR(DNSOd6)2.74(2H，t，J＝6.3Hz，CH2)，2.99(2H，t，J＝6.3Hz，CH2)，6.05(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，6.10(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.04(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.19(1H，s，Ph-OH)，9.39(1H，s，Ph-OH)参考实施例57-溴-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇(29)的制备方法 4-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苯甲酸(22)的合成将200毫升苯加入88.3克(F.W.235.46，375毫摩尔)4-溴-2-氯代苯甲酸(3)、57.8克(F.W.154.165，375毫摩尔)3，5-二甲氧基酚(13)、93.2克(F.W.138.21，670毫摩尔)碳酸钾和400毫升N-甲基-吡咯烷酮中，生成的溶液用Dean-Stark水分离器(140-170℃)干燥三小时，然后，向其中加入6.0克(F.W.63.55，93.7毫摩尔)铜粉和17，8克(F.W.190.45，937毫摩尔)碘化亚铜(I)在120℃搅拌30分钟。反应混合物通过静置和冰水冷却后，加入乙酸乙酯，得到的溶液用浓盐酸调至pH2后过滤。分离有机层，用水彻底洗涤，并用饱和氯化钠水溶液进行盐析。生成溶液用无水硫酸镁干燥和浓缩后，残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)提纯和从酸乙酯-己烷中重结晶，得到75.4克(57％)所要求的化合物(20)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)熔点112-117℃UV(EtOH)λmax(ε)292(2000)nmIR(KBr)νmaxcm-13411，1699，16051H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(2H，s，CH2)，3.77(6H，s，CH3×2)，6.23(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.34(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.09(2H，m，Ar-H)，7.32(1H，m，Ar-H)，7.98(1H，m，Ar-H)MS(EI)m/z354，352，309，3074-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苄醇(23)的合成将8.9克(F.W.37.83，235毫摩尔)硼氢化钠在室温下分批加入到含75.4克(F.W.353.168，213毫摩尔)4-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苯甲酸(22)300毫升四氢呋喃溶液中，然后，向其中加入31毫升(F.W.141.93，d＝1.154，252毫摩尔)三氟化硼二乙醚。生成的溶液在室温下搅拌1小时。将200毫升冰水慢慢地加入该溶液中。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用饱氯化钠水溶液洗涤三次。在用无水硫镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物从苯-二异丙醚中重结晶，得到46.6克(64％)醇(23)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)MS(EI)m/z340，3384-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苄基溴(24)的合成在氩气氛下，于0℃将4.7毫升(F.W.270.70，d＝2.850，49.5摩尔)三溴化磷加入到含46克(F.W.339.19，135毫摩尔)醇(23)100毫升二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物加入冰水，生成的溶液在室温下继续搅拌30分钟。得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后，用饱和氯化钠水溶液洗涤。得到的提取液用无水硫酸镁干燥后，浓缩。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提纯，得到44.6克(84％)溴化物(24)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)4-溴-2-(3，5二甲氧苯氧基)腈(25)的合成将44.6克(F.W.357.631，111毫摩尔)溴化物(24)溶于50毫升二甲砜中。向这种溶液加入8.15克(F.W.49.01，166毫摩尔)氰化钠，然后在80℃搅拌1小时。在用冰水冷却下，将水加入反应溶液，生成的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗涤后用饱氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯，得到34.5克(89％)腈化物5)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.70(2H，s，CH2)，3.77(6H，s，CH3×2)，6.14(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.28(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.02(1H，m，Ar-H)，7.15(1H，m，Ar-H)，7.21(1H，m，Ar-H)MS(EI)m/z349，347，2694-溴-2-(3，5-二甲氧苯氧基)苯乙酸(26)的合成将83毫升乙醇和83毫升[19.9克(F.W.40.00，497毫摩尔)氢氧化钠]6N氢氧化钠水溶液加入到34.5克(F.W.348.196，99.1毫摩尔)腈化合物(25)中，在110℃搅拌过夜。向该反应溶液加入冰，得到的溶液用浓盐酸调至pH2。这样得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无硫酸镁干燥后，完全除去溶剂，残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)提纯并从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到27.3克(75％)羧酸(26)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)熔点121.9-123.6℃UV(EtOH)λmax(ε)272(2200)nmIR(KBr)νmaxcm-1；2954，1705，1606，15761H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(2H，s，CH2)，3.60(6H，s，CH3×2)，6.13(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.25(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.02(1H，m，Ar-H)，7.15(1H，m，Ar-H)，7.21(1H，m，Ar-H).MS(EI)m/z368，3663-溴-7，9-二甲氧-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(27)将140毫升甲磺酸加入到27.3克(F.W.367.195，74.3毫摩尔)羧酸(26)中，溶解羧酸(26)。在40℃下搅拌该溶液三天。向生成的反应溶液加入300毫升冰水沉淀环化化合物。通过过滤分离环化的化合物并用乙酸乙酯提取和按传统的方法处理，得到粗产物。这种粗产物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯并从己烷-乙酸乙酯中结晶，得到17.1克(66％)环化化合物(27)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。熔点95-103℃UV(EtOH)λmax(ε)272(2800)nmIR(KBr)νmaxcm-12977，1679，16041H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(3H，s，CH3)，3.88(3H，s，CH3)，3.95(2H，s，CH2)，6.27(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.47(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.15(1H，m，Ar-H)，7.30(1H，m，Ar-H)，7.40(1H，m，Ar-H)，MS(EI)m/z350，3483-溴-7，9-二羟基-10，11二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(28)的合成将2.0克吡啶氢氯化物加入到395毫克(F.W.349.18，15.75毫摩尔)二甲氧基化的化合物(27)中，在195℃下搅拌1.5小时，向其中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。这样得到的提取液用无水硫酸干燥，然后浓缩。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯。而且，这样得到的产物从二恶烷和二恶烷-己烷中重结晶，得到223克(61％)标题化合物。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。熔点194-195℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03(2H，s，CH2)，6.09(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.39(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.43(2H，m，Ar-H)，7.64(1H，m，Ar-H)，11.07(1H，s，OH)，12.95(1H，s，OH)MS(EI)m/z322，3207-溴-10，11-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇(29)的合成将80毫升甲醇加入到5.5克(F.W.349.18，15.75毫摩尔)二甲氧基化的化合物(27)中并搅拌。这样得到的悬浮液冷却到0℃。向其中分几次添加890毫克硼氢化钠。该反应溶液返回到室温并搅拌1个小时。向该的反应溶液添加稀盐酸停止反应，在减压下蒸馏除去甲醇。向生成的溶液加入乙酸乙酯以实现提取。有机层用水洗涤后用饱和硫酸钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏掉溶剂，得到一种油状物质，向该油状物质加入20毫升吡啶和3.6克苯甲磺酰氯并在90℃下搅拌过夜。该反应溶液用乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯(4.96克收率95％)。这样得到的油状物质溶于50毫升乙酸乙酯中，并向其中加入150毫克氧化钯(IV)，在室温下进行催化还原反应1天。在完成后，过滤反应溶液并浓缩，残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)(4.21克，收率84％；熔点60.0-66.2℃)。将2克吡啶氢氯化物加入得到的150毫克(F.W.335.20，0.45毫摩尔)得到的结晶中，生成的溶液在加热下于200℃搅拌2小时。在反应完成后，反应溶液用乙酸乙酯和稀盐酸提取，有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着用无水硫酸镁干燥并在减下蒸馏除去溶剂。残留物用硅凝胶色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。这样得到的产物从氯仿-乙烷中重结晶，得到80毫克(58％)粉红色薄片的标题化合物。熔点177.5-179.5℃1H NMR(90Mz，DMSO-d6)δ2.7-2.9(2H，m，CH2)，2.9-3.1(2H，m，CH2)，6.0-6.2(2H，m，Ar-H)，7.1-7.4(3H，m，Ar-H)，9.22(1H，s，OH)，9.41(1H，s，OH)MS(EI)m/z308，306，227参考实施例61-氯-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(38)的制备方法 羧酸(31)的合成将40毫升苯加入到9.32克(F.W.191.01，48.8毫摩尔)2，6-二氯苯甲酸(30)、6..60克(F.W.154.165，4.29毫摩尔)3，5-二甲氧基酚(13)、9.32克(F.W.138.21，67.4毫摩尔)碳酸钾和56毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中，生成的溶液用Dean-Stark水分离器(140-170℃)干燥3小时，然后向其中加入614毫克(F.W.63.55，9.67毫摩尔)铜粉，和2.30毫克(F.W.190.45，12.1毫摩尔)碘化亚铜(I)，得到的溶液在140℃搅拌1小时。该反应混合物静置冷却，加入冰水和乙酸乙酯，生成的溶液用浓盐酸调至pH2并过滤。分离有机层，用水彻底洗涤，用饱和氯化钠水溶液进行盐析。生成的溶液用无水硫酸镁干燥并浓缩。残留物(17克)用硅凝胶柱色谱(硅凝胶，水含量6％；340克，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯，得到5.05克(38％)结晶(31)。酯化化合物(32)的合成将重氮甲烷的醚溶液加入含2.5克(F.W.353.168，8.10毫摩尔)羧酸(31)的10毫升氯仿和10毫升甲醇的混合溶液中，直到黄色消失。溶液浓缩后用柱色谱(硅凝胶90克，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯，得到2.507克(98％)酯化的化合物(32)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。醇(33)的合成在0℃搅拌下，将含2.51克(F.W.322.744，7.76毫摩尔)酯化的化合物(32)的8毫升醚溶液分批加入250毫克(F.W.37.83，6.60毫摩尔)锂铝氢化物和10毫升二乙醚的混合物中。在室温下搅拌3小时后，向生成的反应溶液添加90％甲醇溶液和饱氯化铵水溶液。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤3次。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物用柱色谱(硅凝胶；150克，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)提纯，得到1.53克(64％)醇(33)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。溴化物(34)的合成通过与苯共沸，将2.24克(F.W.308.761，7.28毫摩尔)醇(33)干燥。在0℃，向其中添加已经加入0.254毫升(F.W.270.70，d＝2.85，2.67毫摩尔)三溴化磷和5毫升二氯甲烷和5.6毫升二氯甲烷，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后，用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯，得到2.58克(99％)溴化物结晶。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)腈化合物(35)的合成将2.58克(F.W.357.631，7.21毫摩尔)溴化物(34)溶在5毫升二甲亚砜中。向这种溶液中加入530毫克(F.W.49.01，10.82毫摩尔)氰化钠，并在80℃提取30分钟。在用冰水冷却后，向该反应溶液中加入水，生成的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗涤后，用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯，得到1.95克(89％)腈化合物(35)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。苯乙酸(36)的合成将4.56毫升[1.13克(F.W.40.00，28.3毫摩尔)氢氧化钠]6N氢氧化钠溶液中加入1.93克(F.W.303.745，6.35毫摩尔)腈化合物(35)，并在110℃下搅拌过夜。向这种反应溶液加入冰，生成的溶液用浓盐酸调至pH2。这样得到的反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，残留物从苯-己烷中重结晶，得到1.36克(66％)苯乙酸(36)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。环状化合物(37)的合成将6毫升甲苯加入到1.30克(F。W。332.74，4.03毫摩尔)羧酸(36)中，以便溶解羧酸(36)，然后，在加热下，于150℃向其中加入多磷酸(10毫升磷酸和7克五氧化二磷)，浓缩得到的溶液。该溶液在100℃搅拌1.5小时。向生成的溶液加入冰水，这样得到的溶液用乙酸乙酯提取，并按传统的方法进行处理，得到粗产物。这种粗产物从己烷-二氯甲烷中重结晶，得到1.17克(85％)一环状化合物(37)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。1-氯-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(38)的合成将2.0克吡啶氢氯化物加入到150毫克(F.W.304.729，0.492毫摩尔)二甲氧基化的化合物(37)和0.15毫升苯中，并在加热下于195℃搅拌1.5小时，然后，向其中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用硫酸镁干燥后，浓缩干燥的提取液。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯。而且，这样得到的产物从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到104毫克(77％)标题化合物。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。参考实施例79-氯-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇(40)的制备方法 环B酮的还原将475毫克(F.W.304.729，1.56毫摩尔)环B酮化合物(37)溶于20毫升乙二醇中，然后向其中加入2.25毫升(F.W.50.06，d＝1.032，46.5毫摩尔)肼-水合物和3.05克(F.W.56.11，54.3毫摩尔)氢氧化钾，并在70℃搅拌4.5小时。在温度升到140℃后，反应溶液继续搅拌2小时。在用冰冷却下，反应溶液通过加入4N盐酸中和。这样中和的反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，得到347毫克(F.W.290.746，1.19毫摩尔)，76％)还原化合物(39)。脱保护将3.5克吡啶氢氯化物加入到347毫克(F.W.290.746，1.19毫摩尔)二甲氧基化合物(39)中，在加热下于200℃搅拌2小时，然后，向其中慢慢地加入冰水。该反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，浓缩这样洗涤后的提取液。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)提纯并用氯仿-己烷中重结晶，得到225毫克(F.W.262.692，0.86毫摩尔)72％)标题化合物(40)。实施例本发明将按下述实施例进行更详细地说明，但是，本发明不受其限制，在不背离本发明精神的前提下，可对本发明进行改进。实施例色谱中的洗提是在TLC观测下进行，除非另有说明。在TLC观测中，Merck的“60F254”用作TLC板和用作展开溶剂，使用的是在柱色谱中用作洗提溶剂的溶剂。而且，在检测中使用UV检测器。关于用于柱色谱的硅凝胶，使用Merck的“Silica Gel 60”(70-230目)或Asahi Glass的“Microsphere GelD75-60A”。术语“室温是指10-35℃。实施例12-甲硫基-7，9-二羟-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例1化合物)的制备 羧酸(42)的合成将(100毫升×3)苯加入到60.8克(F.W.202.66，0.30毫摩尔)5-硫甲基-2-氯苯甲酸(41)、21.0克(F.W.338.448，0.15毫摩尔)3，5-二甲氧基二硫化物(9)、21.0克(F.W.138.21，0.15毫摩尔)碳酸钾和300毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中，生成的混合物用Dean-Stark水分离器共沸干燥后在135℃加热。向这种反应溶液中加入9.53克(F.W.63.55，0.15摩尔)铜粉和28.57(F.W.190.45，0.15摩尔)碘化亚铜(I)，并在135℃下搅拌5.5小时。这种反应混合物通过静置冷却后，向其中加入冰水和乙酸乙酯，生成的溶液用浓盐酸调至pH2后过滤。分离有机层，用水彻底洗涤后用饱和氯化钠水溶液进行盐析。在用无水硫酸镁干燥后浓缩，生成的粗羧酸从2-丁酮-异丙醚中重结晶，得到65.08克羧酸化合物(42)。总产量65.08克(65％)+11.03克母液(纯度40％)。(TLC；展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。MS(EI)336，318，303，244NMR(CDCl3)2.48(3H，s，CH3)，3.78(6H，s，CH3×2)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，6.69(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.22(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)醇(43)的合成在室温下，将6.24克(F.W37.83，165.0毫摩尔)硼氢化钠的分小份加入到含50.45克(F.W.336.432，150毫摩尔)羧酸(42)的220毫升四氢呋喃溶液中，然后，向其中逐滴加入20.29毫升(F.W.141.93，d＝1.154，165.0毫摩尔)三氟化硼二乙醚合物。生成的混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤三次。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物从二异丙醚中重结晶，得到46.23克醇(43)。这些结晶再从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到43，61克(77％)产品。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。MS(EI)322，303，289，273NMR(CDCl3)2.51(3H，s，CH3)，3.71(6H，s，CH3×2)，4.74(2H，d，J＝6.3Hz，CH2)，6.26(3H，s，Ar-H)，6.85(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)溴化物(44)的合成在0℃将6.4毫升(F.W.118.97，d＝1.631，64.4毫摩尔)三溴化磷加入到含59.06克(F.W.332.449，75.5毫摩尔)的醇(43)的二氯甲烷(127毫升)溶液中，并在同样温度搅拌30分钟。反应溶液在室温下继续搅拌30分钟。向该反应混合物加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物用硅凝胶柱为(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提纯后，从乙酸乙酯己烷中重结晶，得到57.74克(82％)溴化物(44)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。MS(EI)386，384NMR(CDCl3)2.50(3H，s，CH3)，3.73(6H，s，CH3×2)，4.64(2H，s，CH2)，6.28(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，6.33(2H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.12(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz，Ar-H)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz，Ar-H)腈化合物(45)的合成将57.74克(F.W.385.346，149.8毫尔)溴化物(44)溶于127毫升二甲亚砜中。向这种溶液加入11.02克(F.W.49.01，224.8毫摩尔)氰化钠，并在80℃搅拌45分钟。在用冰水冷却下，向反应溶液加入水，得到的溶液用乙酸乙酯提取三次。提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到34.83克(70％)腈化合物(45)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。MS(EI)331NMR(CDCl3)2.53(3H，s，CH3)，3.72(6H，s，CH3)，3.85(3H，s，CH3)，6.20(2H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.27(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.19(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.44(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)苯乙酸(46)的合成将75毫升6N氢氧化钠水溶液[18.06克(F.W.40.00，450毫摩尔)氢氧化钠]加入到含30.07克(F.W.331.46，90.8毫摩尔)腈化合物(45)的75毫升乙醇溶液中，在110℃下搅拌过夜。向这种反应溶液加入冰水，生成的溶液用浓盐酸调pH2。这样得到的反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下完全除去溶剂，残留物从苯-己烷中重结晶，得到28.86克(91％)苯乙酸(46)。(TLC；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2或1∶1)。MS(EI)350，273NMR(CDCl3)2.49(3H，s，CH3)，3.70(6H，s，CH3)，3.84(1H，s，CH2)，6.25(3H，m，Ar-H)，7.15(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz，Ar-H)，7.21(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)，12.91(1H，s，OH)环化化合物(47)的合成将140毫升甲磺酸加入到27.89克(F.W.350.495，32.0毫摩尔)羧酸(46)中，将其溶解。生成的溶液在40℃搅拌1天。向这种溶液加入冰水沉淀环化化合物。通过过滤分离环化化合物并用乙酸乙酯提取，用传统的方法处理，得到粗产物。这种粗产物从己烷-二氯甲烷中重结晶，得到15.22克(58％)环化化合物(47)。(TLC乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。MS(EI)332，347，269NMR(CDCl3)2.49(3H，s，CH3)，3.81(3H，s，CH3)，3.85(3H，s，CH3)，4.19(1H，s，CH2)，6.36(1H，d，J＝2.5Hz，Ar-H)，6.66(1H，d，J＝2.3Hz，Ar-H)，7.04(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz，Ar-H)，7.22(1H，d，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H)7-甲基硫-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英10-酮(实施例1的化合物)的合成将120克吡啶氢氯化物加入到27.88克(F.W.332.44，1.13毫摩尔)二甲氧基化合物(47)中，在195℃加热搅拌1.5小时，然后，向其中慢慢地加入冰水。该反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，浓缩这样得到的提取液。残留物用凝胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提取。而且，该残留物从异丙醇-2-丁酮中得结晶，得到19.40克(64％)标题化合物。实施例28-甲基硫-10，11-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂庚英-1，3-二醇(实施例2化合物)的制备 将665毫克(F.W.332.43，2.0毫摩尔)环化化合物(47)溶于50毫升乙二醇中，并向其中加入2.9毫升(F.W.50.06，d＝1.032，60.0毫摩尔)肼一水合物和4.04克(F.W.56.11，72.0毫摩尔)氢氧化钾，并在80℃搅拌1.5小时。在温度升到140℃后，该反应溶液继续搅拌5小时。在用冰冷却下，通过添加1N盐酸中和该反应溶液。这样中和的反应溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，在减压下完全除去溶剂，得到粗产品。残留物用凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)提取，得到238.5克(37.5％)还原化合物(48)。
将3.0克吡啶氢氯化物加入到238.5克(F.W.318.45，0.75毫摩尔)还原化合物(48)中，在200℃加热搅拌6小时，然后，向其中慢慢地加入冰水。生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液依次用1N盐酸、水和饱和氯化馀水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，浓缩这样得到的提取液。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)提取。而且，从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到132.7毫升(61％)标题化合物。实施例311-二乙基-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例3化合物)的制备 将200毫升溶解了5.72克(F.W.286.34，20.0毫摩尔)化合物(49)的四氢呋喃溶液逐滴加入到含1.92克(60％含量，F.W.24.00，48.0毫摩尔)氢化钠的50毫升四氢呋喃悬浮液中。生成的悬浮液在室温下搅拌30分钟后，向其中加入3.84毫升(F.W.155.97，d＝1.94，48.0毫摩尔)乙基碘，并在室温下继续搅拌2天。在用冰冷却下，向该反应溶液加入氯化铵，在减压下完全除去四氢呋喃后，残留液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用包饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，在减压下完全除去溶剂，得到9.34克粗产物。该粗产物用硅凝胶柱色谱)展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-3∶1)提纯，得到3.62克化合物(50)与化合物(51)的混合物和2.62克(F.W.342.45，7.65毫摩尔，38.2％)化合物(52)。副产物(52)用乙醇-浓盐酸进行处理，转换成化合物(51)。化合物(51)重复上述的反应，就生成化合物(50)。
将产物(50)合并并用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-5∶1)提纯，得到3.73克(F.W.342.45，10.89摩尔，54.5％)化合物(50)。按实施例1的方法进行脱甲基化反应，得到标题化合物。实施例411-乙基-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例4化合物)的制备 在0℃将500毫升含30克(F.W.86.34，105毫摩尔)化合物(49)的四氢呋喃溶液逐滴加入到叔丁醇钾(12.3克，110毫摩尔)和500毫升四氢呋喃的悬浮液中。这种悬浮液在室温下搅拌2小时后冷却到0℃，向其中加入16.8毫升(F.W.155.97，d＝1.94，210.0毫摩尔)乙基碘，并在室温下继续搅拌20小时。在用冰冷却下，向该反应溶液加入盐酸，在减压下完全除去四氢呋喃后，残留液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂，残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，从甲醇中重结晶，得到18.7克(产率57％)化合物(51)。化合物(51)脱甲基化反应按与实施例1相同的方法进行，得到14.8克标题化合物。实施例53-(2-噻吩基)-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(实施例5化合物)的制备 将5毫升六甲基磷酸三酰胺加入到3-溴-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(27)(500毫克，1.4毫摩尔)、2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(0.9毫升，2.8毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(82.5毫克，0.07毫摩尔)中，在100℃下搅拌1小时。在反应完成后，反应溶液用二乙醚和水提取，有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，在减压下完全除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，得到538毫克(产率89％)3-(2-噻吩基)-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮。按实施例1的方法进行脱甲基化反应得到标题化合物。实施例63-苯基-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(实施例6化合物)的制备 将5毫升甲苯加入到3-碘-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(52)(403毫克，1.0毫摩尔)、苯硼酸(186毫克，1.5毫摩尔)、2M碳酸钾水溶液(0.6毫升，1.2毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(118毫克，0.10毫摩尔)中，在125℃下搅拌19小时。在反应完成后，用稀盐中和反应溶液，并用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂后，残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到108毫克(产率31％)3-苯基-7，9二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮。按与实施例1方法进行脱甲基化反应，得到标题化合物。实施例77-苯基-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇(实施例7的化合物)的制备 将5毫升水加入到通过还原前述化合物(27)10-位羰基得到的1，3-二甲氧基-7-溴-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英(53)(970毫克，2.9毫摩尔)、苯硼酸(380毫克，3.1毫摩尔)、碳酸钾(1.98毫克，14.3毫摩尔)、乙酸钯(20毫克，0.09毫摩尔)和四溴化正叔丁基铵(920毫克，2.9毫摩尔)中，在70℃下搅拌1小时。在反应完成后，反应溶液用稀盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤后用饱和氯化馀水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，在减压下除蒸馏除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯10∶1)，定量得到1.05克1，3-甲氧基-7-苯基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英。按实施例1方法进行脱甲基化反应得到标题化合物。实施例83-碘-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例8化合物)的制备 羧酸(55)的合成将14.1克(F.W.282.46，50.0毫摩尔，)2-氯-3-碘苯甲酸(54)、8.46克(F.化合物38.44，25.0毫摩尔)二硫化物(9)、1.58克(F.W.63.55，25.0毫摩尔)铜粉，4.76克(F.W.190.45，25.0毫摩尔)碘化亚铜、12.4克(F.W.138.21，90.0毫摩尔)碳酸钾和100毫升N-甲基-2-吡嚷烷酮的混合物在120℃搅拌1.5小时。这种反应溶液通过静置冷却后，用4N盐酸调至pH2。生成的溶液用乙酸乙酯提取，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫钠干燥后，在减压下除去溶剂，生成的粗羧酸用乙酸乙酯中再结晶，得到4.2克(F.W.416。23，10.1毫摩尔)羧酸(55)，重结晶后的滤液进一步结晶(从乙酸乙酯中)，得到3.45克(F.W.16.23，8.3毫摩尔)羧酸(55)。产率36.8％。醇(56)的合成将722毫克硼氢化钠加入到含7.66克(F.W.416.23，18.4毫摩尔)羧酸(55)的20毫升四氢呋喃溶液中，然后，向其中逐滴加入2.74毫升三氟化硼二乙醚化物。生成的混合物在室温下搅拌45分钟。向该反应溶液慢慢地加入冰水。这样得到的反应溶液用乙酸乙酯提取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。生成的粗产物用柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，定量得到7.59克(F.W.402.25)醇(56)。溴化物(57)的合成在0℃将0.62毫升三溴化磷加入到含7.49克(F.W.402.25)粗醇(56)的20毫升二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中慢慢地加入冰水。该反应溶液继续在室温下搅拌30分钟，然后，用二氯甲烷提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸干燥后，在减压下除去溶剂。其结果得到粗产物。这种粗产物用奎凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，得到5.14克(F.W.465.14，11.05毫摩尔)溴化物(57)。腈化物(58)的合成将5.00克(F.W.465.14，10.75毫摩尔)溴化物(57)溶于20毫升二甲亚砜中。向该溶液中加入630毫克氰化钠，在80℃下搅拌1小时。在用冰水冷却下，将水加入到生成的溶液中，然后，得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂，这样得到的粗产物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，得到2.30克(F.W.411.26，5.59毫摩尔)腈化合物(58)和2.06克(F.W.411.26)粗腈化合物(58)。羧酸(59)的合成将2.27克(F.W.411.26，5.5毫摩尔)腈化合物(58)加入到30毫升乙醇中，通过升温到110℃将其完全溶解。将2.35毫升1N氢氧化钠水溶液加入到这种溶液中。生成的溶液在110℃下继续搅拌过夜。向反应溶液中添加冰，得到的溶液用1N盐酸中和。得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下完全除去溶剂，得到2.36克(F.W.430.26)粗羧酸(59)。环化化合物(60)的合成将60毫升甲磺酸加入到4.40克(F.W.430.26毫摩尔)粗羧酸(59)中以溶解粗羧酸(59)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。在用冰冷却下向反应溶液加入水，然后，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，在用无水硫酸镁干燥后，完全除去溶剂，得到粗产物，然后该粗产物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯。而且，这样得到的产物从己烷和从二氯甲烷和从己烷和乙酸乙酯中重结晶，得到1.82克(F.W.412.24，4.4毫摩尔)环化化合物(60)。在这些步骤中的收率41.1％。3-碘-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例8的化合物)的合成将2.00克吡啶氢氯化物加入到412.2毫克(F.W.412.24，1.0毫摩尔)中并将温度升到200℃。生成的溶液在200℃下搅拌2小时后，慢慢地向其中加入冰水。这样得到的反应溶液用加入少量四氢呋喃的乙酸乙酯提取，提取液依次用1N盐酸、水和饱氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸镁干燥后，在减压下完全除去溶剂，得到289.1毫克粗产物。这种粗产物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)提纯。而且，这样得到的产物从氯仿中重结晶，得到150.1毫克(F.W.384.19，39.1毫摩尔)标题化合物。产率39.1％。实施例93-碘-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例9化合物)的制备 羧酸(61)的合成将58.87毫克(F.W.235.47，0.25毫摩尔)3-溴-2-氯苯甲酸(3)、42.31毫克(F.W.338.44，0.10毫摩尔)二硫化物(80％)(9)、7.94毫克(F.W.63.55，0.125毫摩尔)铜粉、23.81毫克(F.W.190.45，0125毫摩尔)碘化亚铜(I)、41.46毫克(F.W.138.21，0.30毫摩尔)碳酸钾和3毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶液在150℃下搅拌2.5小时。该反应溶液通过静置冷却，用1N盐酸调至pH2，生成的溶液用乙酸乙酯提取，并依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，得到粗羧酸(61)(F.W.36.23)。通过HPLC测定产率为64.5％。在羧酸(61)的合成后，步骤按实施例8方法进行，得到标题化合物。实施例108-丙炔酰-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇(实施例10的化合物)的制备 将丙酰氯(668μL，7.7毫升)加入到含1克(7.5毫摩尔)氯化铝的3毫升无水二氯甲烷悬浮液中，并在室瘟下搅拌1小时。在0℃将该溶液逐滴加入到含10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇二乙酸酯(62)(300毫克，0.96毫摩尔)的5毫升二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌1小时。在0℃下向该反应溶液逐滴加入10毫升甲醇和3毫升20％氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，将反应溶液注入盐酸-冰水中，并用乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，并从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到190毫克(产率70％)肤色针状的标题化合物。实施例118-(1-羟基亚氨基乙基)-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-1，3-二醇(实施例11的化合物)的制备 将180毫克8-乙酰基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-1，3-二醇(63)溶于乙醇中，向其中加入1毫升水溶解49毫克羟胺氢氯化物和100毫克乙酸钠的水溶液。该混合溶液在120℃下搅拌3小时，在减压下浓缩后，用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。从氯仿-己烷中重结晶，得到120毫克肤色无定型标题化合物(产率63％)。熔点215.4-217.5℃。实施例128-己基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-1，3-二醇(实施例12化合物)的制备 在一压力反应容器中，向其中添加200毫克2-溴-7，9-二甲氧基-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂庚英-10-酮(64)、32毫克钯配合物、34毫克三苯基膦和11.8毫克碘化铜，再向其中加入3毫升乙腈(脱水的)并进行搅拌。在室温下，向该溶液加入O，N-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(下文称“BDA”)，并进行搅拌5分钟，进行甲硅烷化反应。在甲硅烷化反应后，添加110μL 1-己炔和250μLN，N-二异丙其乙基胺，将容器密封加热，在加热下于120℃搅拌17小时。在反应完成后，反应溶液用乙酸乙酯和稀盐酸提取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯。向这样得到的油状物质中加入5毫升乙酸乙酯溶解该油状物质，并向其中添加20毫克钯-碳进行加氢反应过夜。在反应完成后，过滤反应溶液，浓缩，残留物用硅凝胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)提纯。从氯仿-己烷中重结晶后，得到49.3毫克无色片状标题化合物(产率24.3％)。
本发明的各种化合物按上述每一实施例中所述的方法合成。包括在实施例1-12中合成的化合物的总共178种化合物的结构和用在下述实验实施例中使用的化合物纳如下。这些化合物可以通过(1)Ullmann反应；(2)-1 Friedel-Crafts反应或(2)-2光反应；(3)碳原子增加反应；(4)卤原子转换成其它的官能团的转换反应；(5)引入烷基或烷基羰基(6)在10-位的转换反应；和(7)按与参考实施例和实施例的制备方法相同的方法的脱保护反应，每一种化合物的制备步骤将在表1中解释。
另外，在表2-表18列出了这些化合物性质的数据。
表1


表2(1)

表2(2)

表3(1)

表3(2)

表4(1)

表4(2)

表5(1)

表5(2)

表6(1)

表6(2)

表7(1)

表7(2)

表8(1)

表8(2)

表9(1)

表9(2)

表10(1)

表10(2)

表11(1)

表11(2)

表12(1)

表12(2)

表13(1)

表13(2)

表14(1)

表14(2)

表15(1)

表15(2)

表16(1)

表16(2)

表17(1)

表17(2)

表18

实施例164 11-乙基-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例4化合物)的制备 实施例4羧酸(67)的合成在150℃将39.3克(F.W.254.19，255毫摩尔)硫代水杨酸(65)、55.4克(F.W.217.06，255毫摩尔)4-溴藜芦醚、1.90克(F.W.63.55，30.0毫摩尔)铜粉、5.7克(F.W.190.45，30.0毫摩尔)碘化亚铜(I)、45.0克(F.W.138.21，326毫摩尔)碳酸钾和120毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物搅拌4小时。反应后，反应溶液通过静置冷却到70-80℃，向其中加入冰水，生成的溶液用盐酸调至pH2。通过过滤收集粗结晶，依次用水、二异苯醚和己烷洗涤并干燥，得到74.4克粗产物。该产物从1，4-二恶烷中重结晶，得到55克羧酸(67)。将乙酸乙酯加入到粗羧酸中，通过浓缩得到母液，生成的溶液过滤后，残留物用乙酸乙酯洗涤，得到6.1克(总收率83％)羧酸(67)。醇(68)的合成在0℃，将10.4克(F.W.37.83，274毫摩尔)硼氢化钠加入含75.2克(F.W.290.34，259毫摩尔)羧酸(67)的200毫升四氢呋喃溶液中，然后，在相同温度下，向其中逐滴加入37.0毫升(F.W.141.93，d＝1.154，301毫摩尔)三氟化硼二乙醚化物，生成的溶液在室温下搅拌1小时。向该溶液中慢慢地加入冰水，生成的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。得到的反应溶液用无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂得到73.4克粗醇(68)。溴化物(69)的合成在0℃将8.5毫升(F.W.270.70，d＝2.850，89.0毫摩尔)三溴化磷加入到含73.4克(F.W.276.36)粗醇(68)的100毫升二氯甲烷的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，该溶液加到碎冰上。该溶液在室温下搅拌30分钟后，向其中加入水，生成的溶液用二氯甲烷提取，提取液用水和饱氯化钠水溶液洗涤。得到的溶液用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂。其结果得到83.4克粗产物。这种粗溴化物从二氯甲烷-己烷中重结晶，得到75.2克溴化物(69)。在两步骤中的收率86％。腈化合物(70)的合成将1.76克(F.W.49.01，36.0毫摩尔)氰化钠溶于15毫升水后，向其中加入20毫升乙醇。在室温下，向生成的溶液中慢慢地添加10.2克(F.W.339.25，30.0毫摩尔)溴化物(69)。该混合溶液加热80℃并在相同温度下搅拌30分钟。这种反应溶液通过静置冷却到室温，同时剧烈地搅拌。在减压下除去乙醇，向残留溶液添加水。通过过滤收集沉淀的粗产物并用水洗涤。干燥后，得到8.31克粗腈化合物。这些粗腈化合物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到7.30克(产率85.3％)腈化合物(70)。乙基化的化合物(71)的合成将6.72毫升(F.W.155.95，d＝1.94，84.0毫摩尔)乙基碘逐滴加入到含22.8克(F.W.285.37，80.0毫摩尔)腈化合物(70)的50毫升二氯甲烷溶液中并搅拌。而且，向其中加入27.2克(F.W.339.54，80.0毫摩尔)硫酸氢四丁基铵，以完全溶解腈化合物(70)。向该溶液逐滴加入20％氢氧化钠水溶液(80克)后，在室温下搅拌1小时。在用冰冷却下，通过添加4N盐中和反应溶液，用二氯甲烷提取，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。得到的溶液用无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂得到油状产物。向残留物中添加3∶1＝己烷∶乙酸乙酯混合物，以通过过滤除去碘化四丁基铵。在减压下除去滤液，得到27.0克粗乙基化化合物(71)。苯乙酸(72)的合成将30％氢氧化钠水溶液(42.7克)加入到27.0克(F.W.313.41，77.2毫摩尔)粗乙基化化合物(71)和66毫升乙二醇的混合物中。生成的溶液在150℃下搅拌过夜。向该反应溶液加入冰，生成的溶液用4N盐酸中和。中和的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。得到的溶液用无水硫酸镁干燥后，在减压下完全除去溶剂，得到29.0克粗苯乙酸到(72)。这种粗苯乙酸从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到23.0克苯乙酸(72)。在两步骤中的收率为87％。环化化合物(51)的合成将50毫升甲磺酸加入到10.0克(F.W.332.41，30.1毫摩尔)干燥的苯乙酸(72)中，将苯乙酸(72)溶解后，在室温下搅拌过夜。在用冰冷却下向反应溶液中加入水，生成的溶液用乙酸乙酯和水提取，有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。得到的溶液用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到9.52克粗产物。将少量乙酸乙酯加入到通过过滤收集的这种粗产物中，残留物用少量乙酸乙酯洗涤，得到8.84克(产率93.4％)环化化合物(52)。
将150克吡啶氢氯化物加入到25.0克(F.W.314.40，80.0毫摩尔)环化化合物(51)中并在200℃搅拌2小时。向该反应混合物加入稀盐酸和乙酸乙酯，提取生成的溶液，有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫镁干燥。将浓缩的残留物溶于800毫升乙酸乙酯中，极性物质被吸附在50克硅胶和25克Flrisil上，过滤，浓缩滤液中的乙酸乙酯，残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到19.9克(产率87％)的标题化合物。实施例16511-乙基-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮(实施例4化合物)的制备 乙基化化合物(74)的合成将在冰浴上的51.8克(F.W.339.54，153毫摩尔)硫酸氢四丁基铵和20％氢氧化钠水溶液(300克)的悬浮液快速加入到含30.0克(196.05，153毫摩尔)腈化合物(73)和13.6毫升(F.W.155.97，d＝1.94，169毫摩尔)乙基碘的50毫升甲苯溶液中，在室温下搅拌2小时。通过过滤分离产生的碘化四丁基铵结晶，该结晶用200毫升甲苯洗涤。有机层用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到34.4克乙基化化合物(74)。羧酸(75)的合成将6N氢氧化钠水溶液(75.0毫升)和75.0毫升乙醇加入到34.4克(F.W.224.10)乙基化化合物(74)中，在100℃搅拌2天。在减压下除去乙醇后，将甲苯加入生成的溶液中进行提取。向有机层添加浓盐酸，使生成的溶液的pH3。这样得到的溶液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗涤后用饱和氯化钠水溶液洗涤。在用无水硫镁干燥后，得到约38克粗产品。该粗产品从己烷中重结晶，得到33。5克羧酸(75)。在这两步骤中的收率为90％。苯乙酸(72)的合成26.7克(F.W.243.10，110毫摩尔)羧酸(75)、18.7克(F.W.170.23，110毫摩尔)3，4-二甲氧基噻吩(76)、3.50克(F.W.63.55，55.0毫摩尔)铜粉、10.5克(F.W.190.45，55.0毫摩尔)碘化亚铜(I)、18.2克(F.W.138.21，132毫摩尔)碳酸钾和140毫升N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在140℃搅拌3.5小时。向反应溶液中添加冰，在用冰冷却下，生成的溶液用浓盐酸调至pH6-7。向其中加入甲苯和水溶解产物，通过过滤分离不溶物。向滤液添加20％氢氧化钠水溶液进行提取。分离有机层并用2％氢氧化钠水溶液继续提取，在冰冷却下，合并水相层用浓盐调至pH2-3。得到的溶液用乙酸乙酯提取，有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压下除去溶剂，得到35.1克粗产物。该粗产物用少量二异丙醚洗涤后，干燥得到28.7克(收率78.6％)苯乙酸(72)。环化化合物(51)的合成将140毫升甲磺酸加入到28.6克(F.W.332.41，86.0摩尔)干燥的苯乙酸化合物(72)中，并在室温下搅拌过夜。反应溶液逐滴加入冰水，通过过滤收集沉并用水洗涤。干燥后，得到26.9克(产率99.4％)环化化合物(51)。
将56.6克吡啶氢氯化物加入18.9克(F.W.314.40，60.0毫摩尔)环化化合物(51)中，并在185℃搅拌6小时。反应混合物完全冷却到室温后，向其中加入冰水和乙酸乙酯并提取生成的溶液。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠基本上干燥后，在减压下除去溶剂，得到16.2克粗产物。这种粗产物从60％异丙醇中重结晶，得到15.9克(产率92.4％)标题化合物。实施例166(+)-11-乙基-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮[实施例4化合物的旋光异构体(+)]的制备实施例4的化合物通过下述条件下的柱进行旋光拆分，得到一前峰。这种化合物的旋光率[αD(20℃)]为+16.7。柱CHIRALPAK AD移动相正己烷/乙醇/乙酸＝40/60/0.1(体积/体积)实施例167(-)-11-乙基-7，9-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮[实施例4化合物的旋光异构体(-)]的制备实施例4的化合物通过下述条件下的柱进行旋光拆分，得到一后峰。这种化合物的旋光率[αD(20℃)]为-16.7。柱CHIRALPAK AD移动相正己烷/乙醇/乙酸＝40/60/0.1(体积/体积)实施例178α-乙基-2-溴苯乙酸(75)的制备已经证实，通过按与实施例165直到第二步骤所述的相同方法得到的标题化合物具有下述性质。说明无色片状结晶熔点37-39℃(冷己烷)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，1.83(1H，ddq，J＝14.9，7.4，7.4Hz)，2.10(1H，ddq，J＝14.9，7.4，7.4Hz)，4.14(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.12(1H，ddd，J＝8.0.7.5，1.6Hz)，7.29(1H，ddd，J＝7.8，7.5，1.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)EIMS m/z244，242(M+)，199，197，171，169，163IR(KBr)cm-11705UVλmax(EtOH)nm(ε)274(40)，264(300)实施例179α-乙基-2-[(3，4-二甲氧苯基)硫]苯碘酸(72)的制备已经证实，通过按与实施例164直到第三步骤所述的相同方法得到的标题化合物具有下述性质。说明浅棕色无定形粉末熔点115.2-117.0℃(分解)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，1.79(1H，ddq，J＝14.8，7.4，7.4Hz)，2.12(1H，ddq，J＝14.8，7.4，7.4Hz)，3.79(3H，s)，3.87(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，d，J＝1.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.14-7.26(3H，m)，7.37(1H，d，J＝1.8，Hz)EIMS m/z332(M+，Base)IR(KBr)cm-11705，1585，1504，1442UVλmax(EtOH)nm(ε)250(15200)，283(8000)实施例180将在0℃将溶解了1.4克(F.W.397.2，3.50毫摩尔)乙酰溴葡糖醛酸甲酯的6毫升丙酮分份加入到1.00克(F.W.286.37，3.50毫摩尔)实施例4的化合物和4毫升1N氢氧化钠的混合物中，并并在室温下搅拌6小时，同时用1N氢氧化钠调值pH约6。在浓缩后，向浓溶液中加入11.2毫升的20％氢氧化钠，并在室温下搅拌30分钟。冷却后，供选择地将5毫升浓盐酸加入到得到的溶液中，生成的溶液用1N盐酸调至pH2-3，用“HP-20填充柱进行脱盐。该柱用水彻底洗涤后，用100％的甲醇洗提所要求的馏分。通过硅凝胶色谱(硅凝胶8克；洗提液33％乙酸乙酯己烷→20％乙醇乙酸乙酯)从2.57克得到的粗产物中除去原料。在浓缩后，得到的粗产物用HPLC(检测280nm；移动相，含0.2％乙酸的50％MeCN-H2O)进一步提纯。将该浓缩的油状物质溶于二恶烷中并冷冻干燥，得到463毫克(产率36％)标题化合物。试验实施例现在，参考试验实施例显示了本发明的化合物的优良药物活性。试验实施例1气管平滑肌收缩的扩张作用使用猪的气管平滑肌，考察本发明的化合物对气管平滑肌收缩的作用。该方法参考“平滑肌手册”(Bun′eido出版公司出版)P125-137。除去气管软骨粘液膜和猪气管粘膜下层组织，制备最大直径为约10毫米和最小直径为约1.5毫米的气管平滑肌的试验样品。该样品悬吊在Magnus管中，该管在37℃用95％氧气和5％二氧化碳气和含营养溶液的混合气充气，并向该样品施加0.8克负荷，在该样品张力稳定后，营养液用高浓度K+溶液(72.7mM)替换，进行K+刺激收缩。再次重复用营养液置换Magnus管中的溶液，并对该溶液进行洗涤和用高浓度K+溶液进行K+刺激收缩的方法，直到收缩力稳定为止。当K+收缩张力稳定时，将表19中列出的每一种化合物(所述对比例的结构式记载于上述实施例180化合物的右侧)加入到高浓度K+溶液中作为试验物质，以便测量张力的变化。试验物质以预定粘度溶于二甲亚砜中，并以最终浓度为10μM这样的方法加入到高浓度K+溶液中。而且，使所加二甲亚砜的最终浓度为0.3％或0.3％以下。张力的变化通过FD连接的转换器(“TB-611T”，由Nippon Koden Kogyo制造)传递到应力放大器(“AP-621G”，由Nippon Koden Kogyo制造)，并记录在记录器(R-64V，由Rika Electric制造)上。用高浓度K+溶液置换前张力记为0％，而在加入试验物质前通过高浓度K+溶液产生的最终张力记为100％，在加入物质后2小时气管平滑肌的收缩力以相对百分数表示。而且，在这个实例中，通过高浓度K+溶液引起的收缩在力稳定之后，至少两小时内基本上不变。试验结果在表19中列出。

试验实施例2对豚鼠即时性哮喘反应、迟发性哮喘反应和进入脑肺内的炎症细胞浸润的抑制作用据报道[Pepys，J.and Hutchcroft，B.J.，病毒学诊断中的气管刺激试验和哮喘分析，Am.Rev.Respir.Dis.，112，829-859(1975)]，当哮喘病人吸入抗原时，在吸入15-30分钟引起即时性哮喘反应峰(下文称“IAR”)，并在两小时内恢复；但是，60％的哮喘病人在吸入抗原后4-12小时出现迟发性哮喘反应(下文称“LAR”)。LAR持续相当长时间，与自然发作的哮喘，特别是难治疗的哮喘相似，因此，认为弄清对治疗支气管哮喘的病理学是很重要的。别一方面，已知当用抗原激活致敏的豚鼠再次吸入抗原时，会引起双相气道反应。因此，作为上述的哮喘病者承认的IAR和LAR动物模型系，利用豚鼠的哮喘模型广泛用于评价哮喘等的药物。而且，已知在豚鼠的IAR和LAR模型中，当激活致敏的豚鼠暴露到抗原中时，进入气道内的炎症细胞的浸润与双相气道收缩一起对气道组织产生各种炎症紊乱。所以，在支气管灌洗液中的炎症细胞广泛用作进入气道的炎症细胞浸润的指标。在豚鼠IAR和LAR模型中的上述作用的每一种都用于考察本发明的化合物。试验方法(1)致敏作用使用超声波喷雾器(“NE-U12”，omron，Japan)使豚鼠每天吸入1％卵白蛋白(“OVA”sigma-Aldrich Co.，U.S.A)生理盐水10分钟，连续8天。
(2)激发在最终致敏后一周内，使用喷雾器使豚鼠吸入2％卵白蛋白生理盐水5分钟。在激发前24小时和1小时，向豚鼠静脉内投予甲吡丙酮(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)，在激发前30分钟，向腹膜内投予吡拉明(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)。
(3)试验物质的制备和给予方法每一种试验物质(实施例1和4的化合物)与0.5％羧甲基纤维素钠盐(下文称“CMC-Na”)溶液制成浓度为2毫克/毫升的悬浮液。在激发前1小时，豚鼠以10毫克/公斤这样的剂量经口服地投予试验物质的悬浮液。对照组使用介质(0.5％CMC-Na溶液)。
(4)气道抵抗性测量在激发1分钟、10分钟和30分钟后测量比气道抵抗性(其后称为”sRaw”)，而且，在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、和24小时，每次用气道抵抗性测量设备(“Pulmos-1”，M.I.P.S.，Japan)测量持续时间为1分钟的气道抵抗性。
(5)在支气管灌洗液中炎症细胞数量的测量在抗原激发23-24小时后，用“Nembutal”(50毫克/公斤)进行腹膜内麻醉下切开豚鼠的腹部主动脉，清除血液，打开胸腔。一管插入支气管内并固定在支气管内，并通过该管注入5毫升(37℃)生理盐水，并全部吸入；该步骤重复两次(总共10毫升)，回收的液体被认为是支气管灌洗液(下文称”BALF”)。在4℃BALF以1100转/分转速离心10分钟，得到沉淀物(小球状物)。将这种物质悬浮在1毫升的生理盐水中，向其中添加提尔克液，用白细胞计数板计量每μL的白细胞数。在上述条件下重复进行离心分离，得到小球状物添加兎血清，制备涂片制剂。在干燥后，涂片制剂进行May Grunwald-Giemsa染色。用显微镜计算白细胞数，得到与中性白细胞、嗜酸性细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞细胞总数的比率，以此比率为基准计算每μL的细胞数。
(5)统计学分析得到的试验结果，用平均值和标准误差表示，进行研究者的t-试验。有效值为5％或小于5％。每试验组使用的动物数均为6只进行试验。试验结果(1)抗原诱发即发型和后发型哮喘反应如图1所示，激活致敏的豚鼠通过吸入“OAV”已快速提高了气道的抵抗性，以平均计，为激发前的475％。而在3小时后，气道的抵抗性迅速降低并减少到52％。而且，在6小时后，气道的抵抗性再次提高并达156％。在反应曲线之下的区域(下文称“AUC)，从4-8小时是466％·小时。因此认为，吸入OVA30分钟后引发的即发型哮喘反应(IAR)和在激发后几小时后引发了膈发型哮喘反应。
在“OVA”激发1小时前，当口服实施例1和4的化合物的用量为10毫克/公斤时，与对照组相比，各IAR(以sRaw变化的％表示)被抑制70％和73％，而LAR(AUC)被抑制77％和86％(图2)。
(2)在支气管灌洗液中的细胞数如图3所示，用OAV激活致敏的豚鼠中，在抗原激发24小时后，在支气管灌洗液中细胞的总数按平均计为6667/μ L，中性白细胞、嗜酸性细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞的细胞数平均计分别为2499、2487、1622和59/μL。
在OVA激发前1小时，当经口服投予10毫克/公斤实施例1的化合物时，细胞总数按平均计为3775/μL，中性白细胞、嗜酸性细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞的细胞数平均计分别为1872、1072、810和21/μL；据认为与对照组相比，细胞的总数显著减少，中性白细胞、嗜酸性细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞有减少的倾向。另一方面，在OVA激发前1小时，当经口服投予10毫克/公斤实施例4的化合物时，细胞总数按平均计为4304/μL，中性白细胞、嗜酸性细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞的细胞数平均计分别为2478、1062、700和64/μL；据认为与对照组相比，细胞的总数显著减少，中性白细胞、嗜酸性细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞有减少的倾向。
从上述结果可知，实施例1和4的化合物对豚鼠即发型和后发型哮喘反应都显示出了抑制作用，此外，对在支气道管灌洗液中炎症细胞的增加也显示出了抑制作用，表明成为在临床作为治疗哮喘药物的有望药物的可能性。试验实施例3对激活致敏的豚鼠抗原诱发气道超过敏性的的作用支气管哮喘是一种支气管收缩、气道超过敏性和进入气道的炎症细胞的浸润为特征的疾病。气道超超过敏性是气道对各种轻微刺激敏感地产生收缩反应的一种病况。具体地说，在患者中，气道超超过敏性的一般特征是一种变应性的支气管哮喘。在这种试验系中，激活致敏的豚鼠是有用的气管超超过敏性模型。
(1)致敏作用使用超声波喷雾器(“NE-U12”，omron，Japan)使豚鼠每天吸入1％卵白蛋白“OVA”(sigma-Aldrich Co.，U.S.A)生理盐水10分钟，连续8天。
(2)激发在最终致敏后一周内，使用喷雾器使豚鼠吸入2％卵白蛋白生理盐水5分钟。在激发前24小时，向豚鼠静脉内投予甲吡丙酮(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)，在激发前30分钟，向腹膜内投予吡拉明(10毫克/公斤，Sigma-Aldrich Co.，U.S.A.)。
(3)试验物质的制备和投予方法试验物质(实施例4的化合物)与0.5％CMC-Na溶液制成预定浓度的悬浮液。在两组豚鼠中，在激发前1小时，每组豚鼠以10毫克/公斤或30毫克/公斤这样的投予量经口服投予试验物质的悬浮液，口服这种试验物质两次，在激发前16小时和在激发前2小时，投予量为30毫克/公斤。将地塞米松与0.5％CMC-Na溶液制成悬浮液，这种悬浮液投予两次，在抗原激发前16小时和抗原激发前2小时，投予量为10毫克/公斤。对照组使用介质(0.5％CMC-Na溶液)。投予量都是5毫升/公斤。
(4)气道抵抗性测量用气道抵抗性测量设备(“Pulmos-1”，M.I.P.S.，Japan)，采用双流体积描记法，测量觉醒豚鼠的气道抵抗性。
(5)气道反应性的测量在抗原激发后2小时、22-26小时，将豚鼠置入动物室内，依次分别使其吸入生理盐水和乙酰胆碱(下文称“ACh”)溶液0.0625、0.125、0.25、0.5、1和2毫克/毫升1分钟，直到sRAW为基线sRAW的至少两倍(在吸入生理盐水后的sRAW)。在基线sRAW必须提高到100％的ACh浓度(下文称“PC100Ach”)是从Ach和sRAW抵抗性曲线浓度进行计算的。
(6)统计学分析得到的试验结果，用平均值和标准误差表示，进行研究者的t-试验。有效值为5％或小于5％。每试验组使用的动物数均为6只进行试验。试验结果如图4所示，通过吸入“OAV”激活致敏的豚鼠中，在抗原-抗体反应激发后22-26小时测量对Ach气道反应活性。只使用介质的对照组的PC100Ach是0.15毫克/毫升。根据[Fuchikami，J-I，et al，Pharmacological studay on antigen induced immediate and lateasthmatic responses in actively sensitized guinea-pigs，Jap，J.Pharmacol.，71，P196(1996)]相同系统的报道，通过吸入OVA激活致敏的由生理盐水引发的豚鼠的PC100Ach按平均计为1.20毫克/毫升，因此，在本试验的对照组中，明显地认为抗原诱发了气道的超过敏性.而且，在OVA激发前16小时和2小时，当以10毫克/公斤经口服投予地塞米松用作阳性对照的情况下，PC100ch是1.14毫克/毫升，与对照组相比，气道超过敏性显著地被抑制。另一方面，在OVA激发前1小时，当实施例4的化合物经口服分别以10毫克/公斤和30毫克/公斤投予时，PC100Ach分别是0.59毫克/毫升和1.63毫克/毫升，并显示出了投予量的依存关系。另外，在OVA激发前16小时和2小时，当实施例4的化合物经口服以30毫克/公斤两次投予时，PC100Ach是1.24毫克/公斤，与对照组相比，气道的超过敏性显著地被抑制。
从上述的结果可知，实施例4的化合物对致敏的豚鼠的气道超过敏性有优良的抑制作用，表明实施例4的化合物成为在临床作为治疗哮喘药物的有望药物的可能性。试验实施例4用鼠反复经口服投予两周进行毒性研究试验为了进行化合物的反复投予引起的毒性试验，对Sprague-Dawley系的鼠，每组3只雄性鼠，以0.125和500毫克/公斤/日(0.5w/v％CMC-Na溶液)经口服投予化合物，重复两周试验结果示于表20。表20

本发明的化合物由于具有对气管平滑肌松弛作用，对气道的超过敏性有抑制作用，对气道内炎症细胞的浸润有抑制作用等广泛的药理作用，且安全性高，所以作为药物极其有用。
权利要求
1.式(1)表示的化合物、它的旋光异构体、它的共轭化合物或它的药物上可以接受的盐， 其中，当X-Y是单键时，X和Y可相同，也可不相同，都独立地选自由CW1W2(其中W1和W2可相同可不相同，都独立地选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代的低烷基、低级烷氧基、环烷基和环链烯基中的任一种)、C＝O和C＝NOW3(其中W3是氢原子或低级烷基)组成组中的任一种；当X-Y是双键时，X和Y可相同，也可不相同，都独立地选自由CW4(其中，W4是氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基和酰氧基中的任一种)；Z是选自O、S、S＝O和SO2的任一种；U是C或N；R1-R4是相同或不相同，都是独立地选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、卤原子、低级烷基羰基、取代的低级烷基羰基、三卤代甲基、V1W5(其中，V1是O、S、S＝O和SO2中的任一种和W5是氢原子、低级烷基，取代的低级烷基，低级烷基羰基和取代的低级烷基羰基、酰氧基和三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代氨基、氰基、酰基、酰基氨基、取代的酰基、取代的酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环(当U是N，R4不存在的某些情况下)组成组中的任一种；R5-R8是相同或不相同，都是独立地选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、卤原子、低级烷基羰基、取代的低级烷基羰基、三卤代甲基、V2W7(其中，V2是O、S、S＝O和SO2中的任一种和W7是氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷基羰基、取代的低级烷基羰基和三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代氨基、、酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环组成组中的任一种；条件是当X是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是选自低级烷其和取代的低级烷基中的任一种)和R5-R8中的至少一个是羟基时，R5-R8中的至少一个是羟基[条件是当X-Y键是CH(C2H5)CO时，R5、R7或R8中的至少一个是羟基和R6是羟基]，同时，当X是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是选自低级烷基和取代的低级烷基中的任一种)以外的基团时，R5-R8中的至少一个是OR基(其中，R是选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷基羰基和取代的低级烷基甲硅烷基组成组中的任一种)；此外，当X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3时，R1-R4中的至少一个是芳环、取代的芳环、杂环或取代的杂环(条件是当R6和R7都是羟基时，R1-R4中的任何一个不是苯基)；或R1-R4中的至少一个是SW8(W8是低级烷基或取代的低级烷基)或S(O)W9(W9是低级烷基或取代的低级烷基)(条件是当Z是0时，R7不是氢原子)；或R2是低级烷基或取代的低级烷基，同时，R8是羟基(条件是当Z是0时，低级烷基的碳原子数是3或3以上)；或R1-R4中的至少一个是低级烷基羰基(条件是低级烷基的碳原子数是3或3以上)、环烷基羰基或环链烯基羰基，同时，R8是羟基；或R1-R4中的至少一个是氰基；或R1-R4中的至少一个是卤原子和同时，Z是S、S＝O和SO2中的任一个；或R5和R6都是羟基和同时Z是S；或R1-R4中的至少一个是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氢原子或低级烷基)。
2.按权利要求1所述的化合物，其中R6是羟基。
3.按权利要求1所述的化合物其中R6和R7是羟基。
4.按权利要求1所述的化合物，其中，R6和R8是羟基。
5.按权利要求1所述的化合物，其中，R6和R5是羟基。
6.按权利要求1-5所述的任一化合物，其中，X-Y是单键，X是CW1W2(其中，W1和W2中的至少一个是选自低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和环链烯基中的任一种)或X-Y是双键，和X是CW(其中，W是选自低级烷基、取代的低级烷基、环烷基和环链烯基中的任一种)。
7.按权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，Y是CO。
8.按权利要求6或7所述的化合物，其中，低级烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。
9.按权利要求1-5所述的任一项化合物，其中，R2和R3是选自杂环、取代的杂环、芳环和取代的芳环中的任一种。
10.按权利要求1-5所述的任一项所述的化合物，其中，杂环是芳香族杂环。
11.按权利要求1-5所述的任一项所述的化合物，其中R2或R3是SW8(W8是低级烷基或取代的低级烷基)或S(O)W9(W9是低级烷基或取代的低级烷基)。
12.按权利要求11所述的化合物其中，低级烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基中的任一种。
13.按照权利要求1-12所述的化合物，其中Z是S。
14.权利要求1所述的化合物是7，8-二羟基-11-乙基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮。
15.权利要求1所述的化合物是11-二乙基-7，8-二羟基-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮。
16.权利要求1所述的化合物是7，9-二羟基-2-甲基硫-10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂庚英-10-酮。
17.式(1)所示化合物、它的旋光异构体、它的共轭化合物或它的盐的制备方法， 式1其中，当X-Y是单键时，X和Y可相同，也可不相同，都独立地选自由CW1W2(其中W1和W2可相同可不相同，都独立地选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代的低烷基、低级烷氧基、环烷基和环链烯基中的任一种)、C＝O和C＝NOW3(其中W3是氢原子或低级烷基)组成组中的任一种；当X-Y是双键时，X和Y可相同，也可不相同，都独立地选自由CW4(其中，W4是氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷氧基和酰氧基中的任一种)；Z是选自O、S、S＝O和SO2的任一种；U是C或N；R1-R4是相同或不相同，都是独立地选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、卤原子、低级烷基羰基、取代的低级烷基羰基、三卤代甲基、V1W5(其中，V1是O、S、S＝O和SO2中的任一种和W5是氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷基羰基和取代的低级烷基羰基、酰氧基和三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代氨基、氰基、酰基、酰基氨基、取代的酰基、取代的酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环(当U是N，R4不存在的某些情况下)组成组中的任一种；R5-R8是相同或不相同，都是独立地选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、卤原子、低级烷基羰基、取代的低级烷基羰基、三卤代甲基、V2W7(其中，V2是选O、S、S＝O和SO2中的任一种和W7是选自氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷基羰基、取代的低级烷基羰基和三卤代甲基中的任一种)、硝基、氨基、取代氨基、、酰基氨基、芳环、取代的芳环、杂环和取代的杂环组成组中的任一种；条件是当X是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是选自低级烷基和取代的低级烷基中的任一种)和R5-R8中的至少一个是羟基时，R5-R8中的至少一个是羟基[条件是当X-Y键是CH(C2H5)CO和R6是羟基时，R5、R7或R8中的至少一个是羟基]，同时，当X不是CHW0、CW0W0或CW0(其中W0是选自低级烷基和取代的低级烷基中的任一种)以外的基团时，R5-R8中的至少一个是OR基(其中，R是选自由氢原子、低级烷基、取代的低级烷基、低级烷基羰基和取代的低级烷基甲硅烷基组成组中的任一种)；此外，当X-Y是CH2CH2、CHBrCH2、CH2CO、CHBrCO、CH＝CH、CH＝COCOCH3或CH＝COCH3时，R1-R4中的至少一个是芳环、取代的芳环、杂环或取代的杂环(条件是当R6和R7都是羟基时，R1-R4中的任何一个不是苯基)；或R1-R4中的至少一个是SW8(W8是低级烷基或取代的低级烷基)或S(O)W9(W9是低级烷基或取代的低级烷基)(条件是当Z是0时，R7不是氢原子)；或R2是低级烷基或取代的低级烷基，同时，R8是羟基(条件是当Z是0时，低级烷基的碳原子数是3或3以上)；或R1-R4中的至少一个是低级烷基羰基(条件是低级烷基的碳原子数是3或3以上)、环烷基羰基或环链烯基羰基，同时，R8是羟基；或R1-R4中的至少一个是氰基；或R1-R4中的至少一个是卤原子和同时，Z是S、S＝O和SO2中的任一个；或R5和R6都是羟基和同时Z是S；或R1-R4中的至少一个是-C(＝NOR)CH3(其中，R是氢原子或低级烷基)，该方法包括以下述的任意顺序的步骤，步骤①是通过Ullmann反应，按式(2)所示将环A键接到环C上，和②通过Friedel-Crafts反应或光化反应，按式(3)所示将环A键接到环C上， 其中，Q、S和W都是任意的取代基；U是C或N；X和Y中之一是离出基团，而另一个是亲核基团和Z是O、S、SO和SO2中的任一个。
18.权利要求17所述方法，进一步包括碳原子增加步骤、取代基转换反应步骤、引入取代基的反应步骤、除去取代基保护的步骤、成盐步骤和进行旋光拆分步骤的至少一个步骤。
19.一种药物组合物，包括权利要求1-16任一项所述的有效量化合物和药物上可接受的载剂或稀释剂。
20.按权利要求19所述的药物组合物，它利用化合物的作气管平滑肌松弛作用。
21.按权利要求19所述的药物组合物，它利用化合物的对气道超过敏性有抑制作用。
22.按权利要求19所述的药物组合物，它利用化合物的对炎症细胞浸润有抑制作用。
23.权利要求19所述的药物组合物，用作抗气喘药物。
24.下式化合物，它的旋光异构体，或它的盐， 其中，Q是低级烷基。
25.下式的化合物，它的旋光异构体或它的盐， 其中，Q是低级烷基，和Q-Q可相同或不相同，都独立地选自氢原子、低级烷氧基和羟基中的任一种。
全文摘要
提供了通式(1)表示的化合物、它的旋光异构体、它的共轭化合物或它的药物上可接受的盐,其中,例如X是CH、CH、CHR,(其中,R是低级烷基或取代的低级烷基)或CRR’(其中,R和R’定义和上述R相同);Y是CH、CH
文档编号C07D337/14GK1353703SQ00808431
公开日2002年6月12日 申请日期2000年6月2日 优先权日1999年6月3日
发明者神野修次, 冲田高明, 大塚尚美, 山下伸也, 秦淳一郎, 竹尾仁良 申请人:日本水产株式会社