新的具有芳香基取代的氮杂环的羧酸衍生物、其制备和作为内皮素受体拮抗剂的应用的制作方法

专利名称：新的具有芳香基取代的氮杂环的羧酸衍生物、其制备和作为内皮素受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸衍生物、其制备和应用。
内皮素是由21个氨基酸构建的肽，其由血管内皮合成并释放。内皮素存在三种异构形式ET-1、ET-2和ET-3。在下文中，“内皮素”或“ET”指内皮素的一种或所有异构形式。内皮素是强的血管收缩剂并对血管紧张具有很强的作用。已知这种血管收缩是由内皮素与其受体的结合引起的(Nature，332，411-415，1988；FEBS Letters 231，440-444及Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，868-875，1988)。
内皮素释放的增加或异常引起外周、肾和脑血管的持续血管收缩，这样可导致疾病的发生。如文献中所报道，内皮素参与了一些疾病的发病过程。这些疾病包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology 2，207(1990)，J.Am.Med.Association，264，2868(1990)，Nature，344，114(1990)，N.Engl.J.Med.322，205(1989)，N.Engl.J.Med.328，1732(1993)，Nephron 66，373(1994)，Stroke 25，904(1994)，Nature365，759(1993)，J.Mol.Cell.Cardiol.27，A234(1995)；Cancer Research 56，663(1996)，Nature Medicine，1，944，(1995))。
在文献中描述了至少两种内皮素受体亚型，ETA和ETB受体(Nature348，730；Nature 348(1990)，732)。因此，抑制内皮素与这两种受体中的一个或两个结合的物质，应拮抗内皮素的生理作用，并因此是有用的药物。
内皮素受体拮抗剂的制备及其应用已在以下文献被描述WO95/26716、WO96/11914、WO97/38980、WO97/38982、WO98/09953、WO98/27070、WO98/58916、WO99/11629、DE19748238.4、DE 19806438.1、DE 19809144.3和DE 19836044.4。这些化合物的每一种包括具有至少一个氮但不具有苯基取代基的杂芳香系统。
本发明的目的是进一步提供具有有用药理学性质的内皮素受体拮抗剂。
本发明涉及式I的羧酸衍生物 其中R1是四唑基或基团 其中R定义如下a)基团OR6，其中R6是氢原子、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可耐受的有机铵离子如叔C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，其可以被一个或多个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C2-C6-链烯基或C3-C6-炔基，这些基团又可带有1至5个卤原子；R6还可以是苯基，该苯基可以带有1至5个卤原子和/或1至3个下列基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)通过氮原子连接的5元芳杂环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，其可带有1或2个卤原子，或者1或2个C1-C4-烷基或者1或2个C1-C4-烷氧基；c)基团 其中k可以是0、1或2，p是1、2、3或4，而R2是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基或苯基，其可以被一个或多个，例如一个或三个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)基团 其中R8是C1-C4-烷基、C2-C6-键烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可以带有一个C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或如c)所述的苯基；可被一至三个以下基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；其它取代基具有以下含义R2为苯基或苯氧基、苄基、苄氧基，所有芳香基可以携带1-5个卤原子和/或1-3个以下基团羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷基羰基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基，氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，该芳香基可以进一步被以下基团取代一至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基，亚甲二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；五或六元杂芳香系统，该杂芳香系统含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，并可携带1-4个卤原子和/或1-2个以下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，所有的苯基可以进一步携带1-5个卤原子和/或1-3个以下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基，它可以携带1-3个以下的基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基。
R3为氢；C1-C8-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基或C3-C8-环烷基，这些基团的每一种可以被以下基团取代一或多次羟基、巯基、羧基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基、苯基或含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子的五或六元或杂芳香基，所有芳香基和杂芳香基可以被以下基团取代一至三次卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、巯基、羧基、羟基、氨基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基；苯基或萘基，其每一种可被一个或多个以下基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或亚甲二氧基或亚乙基二氧基；
五或六元杂芳香系统，它含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子并可以携带1-4个卤原子和/或1-2个以下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，所有的苯基可以进一步被1-5个卤原子和/或1-3个以下的基团取代C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R4和R5(可以相同或不同)苯基或萘基，其每一种可以被一或多个以下的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；或苯基或萘基，其在邻位通过直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基相互连接；或C3-C7-环烷基。
X和Y(可以相同或不同)氮或次甲基；附带条件是如果X＝Y＝次甲基，则Z＝氮；Z为氮或CR10。
Q为氮或CR11；附带条件是如果X＝Y＝Z＝氮，则Q＝CR11；R9为C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，其每一种携带一种以下基团羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、氨基甲酰基或CON(C1-C4-烷基)2。
R10为氢、卤素、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基C1-C4-烷硫基，或者CR10与CR11共同形成五或六元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一或两个C1-C4-烷基取代，其中在每一种情况下一或多个亚甲基可以被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)取代；可以携带1-3个以下基团的苯基C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基；
R11为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、-NH-O-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C3-C8-环烷基或者CR11如对于R10所述与CR10共同形成五或六元环；苯基或苯氧基，其每一种可携带1-5个卤原子和/或1-3个以下基团羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷基羰基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，该芳香基可以进一步被以下基团取代一至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；五或六元杂芳香系统，它含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，并可以携带1-4个卤原子和/或1-2个以下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，该苯基可以进一步携带1-5个卤原子和/或1-3个以下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；A为硫或氧。
以下的定义适用于这里和下文碱金属，如锂、钠、钾；碱土金属，如钙、镁、钡；有机铵离子为质子化胺，如乙醇胺、二乙醇胺、亚乙基二胺、二乙胺或哌嗪；C3-C8-环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；C1-C4-卤烷基可以是直链或支链，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-卤烷氧基可以是直链或支链，如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基可以是直链或支链，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-链烯基可以是直链或支链，如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直链或支链，如乙炔基、1-丙炔-1-基，1-丙炔-3-基，1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直链或支链，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C3-C6-链烯氧基可以是直链或支链，如烯丙氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直链或支链，如2-丙炔-1-基氧基，2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-C4-烷硫基可以是直链或支链，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；C1-C4-烷基羰基可以是直链或支链，如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基；C1-C4-烷氧基羰基可以是直链或支链，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基或正丁氧基羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链或支链，如2-氧代-丙-1-基、3-氧代-丁-1-基或3-氧代-丁-2-基；C1-C8-烷基可以是直链或支链，如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；卤素，如氟、氯、溴、碘。
本发明还涉及可以从其中释放式I的化合物的那些化合物(前药)，例如式I所包含的酸的酰胺。
优选的前药是主要在身体某些部位如胃、肠、血循环、肝中的条件下释放。
该化合物及制备其的中间产物，例如式II和IV可以具有一个或多个不对称取代的碳原子。这些化合物可以纯对映体或纯非对映异构体或其混合物的形式存在。优选使用对映体纯的化合物作为活性化合物。
本发明进一步涉及上述羧酸衍生物用于制备药物，尤其是制备内皮素受体抑制剂的药物的应用。
在WO 96/11914中描述了可以制备通式IV的化合物，其中的Z为硫或氧(IV)。 通式III的化合物是已知的或可以合成的，如通过还原其对应的羧酸或酯，或者其它公知的方法。
可以通过WO 98/09953所述的酸催化的酯交换而获得对映体纯形式的通式IV的化合物。
还可以采用适宜的对映体纯碱对式IV的外消旋体或非对映体化合物进行常规的消旋体拆分而得到式IV的对映体纯化合物。该类型的适宜的碱的实例为4-氯苯基乙基胺和在WO 96/11914中所述的碱。
例如可以通过其取代基具有所述含义的通式IV的羧酸衍生物与通式V的化合物的反应而制备其取代基具有关于通式I所述含义的本发明化合物。 式V的R12为卤素或R13-SO2，其中R13可以是C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基或苯基。该反应优选在惰性溶剂或者稀释剂中加入适宜碱，即将中间产物IV脱质子的碱下在室温至该溶剂的沸点的温度范围内进行。
如果R1为酯，则可以由该酯基的酸、碱或催化裂解而制备R1＝COOH的化合物。
还可以用二个当量的适宜碱脱去其中的R1为COOH的中间产物I的质子，并与通式V的化合物反应而直接得到R1＝COOH的类型I化合物。该反应还可以在惰性溶剂中在室温至该溶剂沸点的温度范围内进行。
这种溶剂或稀释剂的实例为脂肪族、脂环族和芳香族烃，其每一种可选择被氯化，如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯，醚如二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚，氧化丙烯，二噁唑和四氢呋喃，腈如乙腈和丙腈，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亚砜和砜如二甲基亚砜和环丁砜。
式V的化合物是已知的，其中某些可以购得或以常规的方式制备。
所用的碱还可以是碱金属或碱土金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物如丁基锂或碱金属氨化物如二异丙基氨化锂。
也可以由相应的羧酸，即其中R1是COOH的式I化合物开始，并将其先按照常规方法转变为活化形式如酰卤、酸酐或酰咪唑(imidazolide)，然后再将其与适当的羟基化合物HOR7反应，来制备式I的化合物。此反应可以在常规溶剂中进行，并常需要加入碱，如三乙胺、吡啶、咪唑或二氮杂二环十一碳烷。这两步也可以简化，例如，通过让羧酸与此羟基化合物在脱水试剂如碳二亚胺的存在下反应。
还可以由相应的羧酸的盐开始制备式I的化合物，即由R1为COOM基的式I的化合物开始，M可以是碱金属阳离子或碱土金属阳离子等价物。这些盐可以与式R1-D的许多化合物反应，其中D为常规的离核离去基团，例如卤素如氯、溴、碘或者可选择被卤素-、烷基-或卤烷基-取代的芳香基-或烷基磺酰基如甲苯磺酰基和甲磺酰基或其它等价的离去基团。具有反应性取代基D的式R1-D的化合物是已知的，并且按照普通技术人员的知识可容易地得到。此反应可以在常规溶剂中进行，而加入碱是有利的，上述的碱是适宜的。
在一些情况下，为了制备本发明式I的化合物，需要使用普遍已知的保护基技术。例如，如果R6＝4-羟基苯基，则此羟基可以先被保护为苄基醚，其在随后反应的适当步骤中再裂解掉。
可以按照WO 96/11914所述制备R1为四唑基的式I的化合物。提及进一步的可能性如在Synthesis，767(1993)；J.Org.Chem.56，2395(1991)。
考虑到生物作用，对于式I的羧酸衍生物，不论是纯对映体还是非对映异构体或其混合物，优选取代基含义如下R2为苯基或苯氧基，其每一种可携带1-3个以下基团卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)-NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2；五或六元杂芳香系统，它含有一个氮原子和/或一个硫或氧原子并可以携带1-2个以下基团卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基，该苯基可以进一步被1-3个以下基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基；C5-C6-环烷基。
R3为氢；C1-C8-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基或C3-C8-环烷基，这些基团的每一种可以被以下基团取代一或多次羟基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基、含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子的五或六元杂芳香基，该芳香基和杂芳香基可以被以下基团取代1-3次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、R9、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，其每一种可以被一个或多个以下基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基或亚乙基二氧基；五或六元杂芳香系统，它含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，并可以携带1-2个以下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基，该苯基可进一步被1-5个卤原子和/或1-3个以下的基团取代C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基。
R4和R5(可以相同或不同)苯基或萘基，其每一种可以被1或多个以下基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基；或苯基或萘基，它们在邻位通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基而共同连接；或环己基。
X和Y(可以相同或不同)氮或次甲基，附带条件是如果X＝Y＝次甲基，则Z＝氮。
Z为氮或CR10；附带条件是如Z＝氮则Q＝CR11。
Q为氮或CR11。
R9为C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，它可携带一个以下基团羟基、氨基甲酰基或CON(C1-C4-烷基)2。
R10为氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR10与CR11共同形成五或六元亚烷基或亚链烯基环，该环可以被1或2个甲基取代，且其中在每一种情况下一或多个亚甲基可以被氧或硫取代。
R11为氢、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、C5-C6-环烷基或CR11如对R10所述与CR10共同形成五或六元环；苯基或苯氧基，其每一种可以携带1-3个以下基团卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；五或六元杂芳香系统，它含有一个氮原子和/或一个硫或氧原子，且可以携带1-2个以下基团卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基，该苯基可以携带1-3个以下基团卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基。
A为硫或氧。
特别优选的式I的化合物(纯对映体或非对映异构体或其混合物)为取代基含义如下的化合物R2为苯基或苯氧基，其每一种可携带1-3个以下基团卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基；五或六元杂芳香系统，它含有一个氮原子和/或一个硫或氧原子并可以携带1-2个以下基团卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基；C5-C6-环烷基。
R3为氢；
C1-C8-烷基或C3-C6-环烷基，这些基团的每一种可以被以下基团取代1-3次羟基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、苯氧基、苯基、含有一个氮原子和/或一个硫或氧原子的五或六元杂芳香基，该芳香基和杂芳香基可以被以下基团取代1-3次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基，R9，亚甲二氧基，亚乙基二氧基、C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，其每一种可以被1或多个以下基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基，亚甲二氧基或亚乙基二氧基；五元杂芳香系统，它含有一个硫或氧原子且可以携带1-2个以下基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基。
R4和R5(可以相同或不同)苯基或萘基，其每一种可以被1或多个以下基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基；或苯基或萘基，它们可以在邻位通过直接键或亚甲基而被连接。
X和Y(可以相同或不同)氮或次甲基；附带条件是如果X＝Y＝次甲基，则Z＝氮；Z为氮或CR10。
Q为CR11。
R9为C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，其每一种可以携带羟基。
R10为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、或者CR10与CR11共同形成五或六元亚烷基环，该环可以被1或2个甲基取代，且其中在每一种情况下一或多个亚甲基可以被氧或硫取代。
R11为氢、氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷硫基、C5-C6-环烷基或CR11如对R10中所述与CR10共同形成五或六元环；A为硫或氧。
本发明化合物给治疗高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律失常、急性/慢性肾衰竭、慢性心力衰竭、肾功能不全、脑血管痉挛、脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉硬化、中毒性休克、内毒素引起的器官衰竭、血管内凝血、血管成形术及搭桥术后再狭窄、良性前列腺增生、肾衰竭或局部缺血及中毒引起的高血压、间质肿瘤的转移和生长如前列腺瘤、造影剂引起的肾衰竭、胰腺炎、胃肠道溃疡提供了新的治疗潜力。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂的联合形式。肾素-血管紧张素系统的抑制剂是肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。优选式I的内皮素受体拮抗剂和ACE抑制剂的联合形式。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂与β阻断剂的联合形式。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂与利尿剂的联合形式。
本发明还涉及式I的内皮素受体拮抗剂与阻断VEGF(血管内皮生长因子)作用的物质的联合形式。这些物质为，例如，抗VEGF的抗体或特异性结合蛋白或低分子量物质，它们可以特异性地抑制VEGF释放或受体结合。
上述联合形式可以同时或连续给药。它们可以以单一药物制剂的形式使用，或以分离的制剂的形式使用。此给药形式也可以不同，例如，内皮素受体拮抗剂可以口服，而VEGF抑制剂可以非肠道给药。
这些联合制剂特别适于治疗和预防高血压及其后遗症。并也适于治疗心功能不全。
这些化合物的良好作用可以从下列的实验中看出受体结合研究对于结合研究，使用克隆的表达人ETA或ETB受体的CHO细胞。
膜制备将表达了ETA或ETB受体的CHO细胞在DMEM NUT MIX F12培养基(Gibco，No.21331-020)中，其中含有10％胎牛血清(PAALaboratories GmbH，Linz，No.A1S-022)、1mM谷酞胶(Gibco No.25030-024)、100U/ml的青霉素和100ps/ml的链霉素(Sigma No.P-0781)。48小时后，用PBS洗涤这些细胞并用含0.05％胰蛋白酶的PBS在37℃孵育5分钟。用培养基中和，并通过以300×g离心收集细胞。
为了制备膜，将细胞的浓度调节为108细胞/ml缓冲液(50mMTris-HCl缓冲液，pH 7.4)，并随后通过超声Branson Sonifier 250分裂，仪器参数以40-70秒/常数/输出20)。
结合实验对于ETA和ETB受体结合实验，将膜悬浮于孵育缓冲液(50mMTris-HCl，pH 7.4用5mM MnCl2，40mg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，其中每个实验批号中浓度为50μg蛋白质，并在25℃与25pM[125J]-ET1(ETA受体实验)或25pM[125J]-ET3(ETB受体实验)一起，在被测物质存在或不存在下孵育。用10-7M ET1测定非特应性结合。30分钟后，通过GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman，England)在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)上过滤分裂游离和结合的放射配体，并用冰冷的含0.2％BSA的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤过滤器。用Packard 2200 CA液体闪烁计数器对过滤器中收集的放射活性进行定量检测。
内皮素受体拮抗剂功能的试管试验在37℃和PH 7.3-7.4的Krebs-Henseleit溶液中接受2g的预张力和1小时的松驰时间后，首先使兔主动脉片断与K+接触。洗净后，构建至最大值的内皮素剂量-作用图。
将有效的内皮素拮抗剂给予其它相同试管的制剂，15分钟后开始绘制内皮素剂量-作用图。将内皮素的作用计算为K+诱导的收缩百分比。有效的内皮素拮抗剂造成内皮素剂量-作用图的右移。
体内实验ET拮抗剂用异戊巴比妥麻醉重250-300g的雄性SD大鼠，进行气管插管、切断迷走神经并刺毁脑脊髓。将颈动脉和颈静脉进行插管。
在对照的动物中，静脉注射1mg/kg的ET1，产生明显的血压升高，其持续较长的时间。
在ET1使用前30分钟，给实验动物静脉注射(1ml/kg)被测化合物。为了测定ET-拮抗性，将实验动物的血压变化与对照动物的进行比较。
口服实验混合的ETA和ETB拮抗作用以被测物质口服预处理重250-350g的雄性张力正常的大鼠(Sprague Dawley，Janvier)。80分钟后，用尿烷麻醉动物，并进行颈动脉插管(检测血压)和颈静脉插管(以进行大量内皮素/内皮素1给药)。
稳定阶段后，静脉内使用大的内皮素(20μg/kg，给药量0.5ml/kg)或ET1(03μg/kg，给药量0.5ml/kg)。30分钟内，连续记录血压和心率。以曲线下面积(AUC)计算明显和持续时间长的血压变化。为了确定被测物质的拮抗作用，比较该物质处理动物和对照动物的AUC。
本发明的新化合物可以口服或非肠道(皮下、静脉、肌内、腹膜内)以常规的方式给药。给药也可通过鼻咽途径用气雾剂或喷雾剂进行。
剂量依赖于患者的年龄、状况和体重，并也依赖于给药方式。一般来说，每天活性化合物剂量，对于口服为约0.5-50mg/kg体重，而对于非肠道给药为0.1-10mg/kg体重。
这些新化合物可以以固体或液体形式给药，给药剂型为常规药物剂型，例如，片剂、膜包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖锭剂、栓剂、溶液剂、软膏、霜剂或喷雾剂。它们是以常规方式制备的。此情况下，这些活性化合物可以与常规药物辅剂一起加工，如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、延迟释放剂、抗氧剂和/抛射剂(参见H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。这种方式所得的给药剂型一般含约0.1-90％(重量)的活性成分。
合成实施例实施例14-甲基-2-甲基硫烷基(sulfanyl)-6-苯基嘧啶将1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(4.10ml；4.10mmol)和碘甲烷(86μl；194mg；1.37mmol)依次加到在甲醇(15ml)中的4-甲基-6-苯基嘧啶-2-硫醇溶液(300mg；1.37mmol，92％纯度；通过D.J.Brown et al.，Aust.J.Chem.1984，37，155的方法合成)。室温下将该混合物搅拌16小时。用水(50ml)稀释并用盐酸酸化。用乙酸乙酯(3x)提取该混合物。合并有机相并在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂。得到290mg(1.24mmol，91％产率，HPLC纯度93％)的所需嘧啶。
实施例22-甲烷磺酰基-4-甲基-6-苯基嘧啶将Oxone(Aldrich；973mg；1.58mmol)和4摩尔浓度的氢氧化钠溶液(0.85ml；3.33mmol)同时加到在甲醇(10ml)和水(10ml)中的4-甲基-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶(278mg，1.19mmol，93％纯度)溶液，同时在冰上冷却，保持PH总为pH 2-3。然后室温下搅拌该混合物16小时，接着通过用水(75ml)稀释而终止反应。用醚(2x)提取该混合物然后用乙酸乙酯(1x)提取；合并有机相，并在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂。得到290mg(1.11mmol，93％产率，HPLC纯度95％)的所需磺酰基嘧啶；将其不经进一步纯化而使用。
实施例33-乙氧基-2-(4-甲基-6-苯基嘧啶2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-180)往在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的2-甲烷磺酰基-4-甲基-6-苯基-嘧啶(145mg；0.55mmol，95％纯度)溶液加入50％氢化钠(72mg，1.51mmol)，然后加入在二甲基甲酰胺中的3-乙氧基-2-羟基-3，3-二苯基丙酸(150mg，0.50mmol；如WO 96/11914所述合成)溶液，室温下搅拌该混合物。3小时后，耗尽磺酰基嘧啶但羟基酸并没有完全反应，因而进一步加入30mg的磺酰基嘧啶。在室温下进一步搅拌1小时，反应基本完全，加入水以终止反应。用盐酸酸化，然后用醚(3x)提取。用1摩尔浓度的氢氧化钾溶液提取该醚提取物，合并含水碱性提取物，再次酸化并用醚提取三次。在硫酸镁上干燥由此得到的醚提取物并蒸发。在硅胶上采用闪烁色谱法纯化残留的粗产物，并冷冻干燥分离。得到47mg的目标化合物(0.09mmol；19％产率)。1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9-8.1(m，2H)；7.1-7.7(m，14H)；6.5(s，1H)；3.3-3.7(m，2H)；2.5(s，3H)；1.2(t，3H).ESI-MSM+＝454.
实施例43-甲氧基-2-(4-甲基-6-苯基嘧啶2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-58)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9-8.1(m，2H)；7.2-7.7(m，14H)；6.4(s，1H)；3.3(s，3H)；2.5(s，3H).ESI-MSM+＝440.
实施例52-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶4-醇依次将1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(15.0ml；15.0mmol)和碘甲烷(0.33ml；735mg；5.18mmol)加到在甲醇(10ml)中的2-巯基-6-苯基嘧啶-4-醇(1.06g；5.18mmol；由H.I.Skulnick etal.，J.Med.Chem.1986，29(8)，1499的方法合成)溶液。室温下搅拌该混合物30分钟，然后用水(100ml)稀释，并用盐酸酸化。用乙酸乙酯(3x)提取该混合物，将合并的有机相在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂，得到750mg(3.44mmol，66％产率)所需产物。
实施例64-氯-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶搅拌加热在磷酰氯(10.0ml)中的2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶-4-醇(854mg；3.91mmol)溶液至80℃，并在该温度下搅拌2小时。冷却，然后真空除去磷酰氯；将残留物置于乙酸乙酯并用水(3x)洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，真空下蒸发溶剂。再次用甲苯蒸发一次，得到所需的纯度为95％的氯嘧啶(950mg；3.81mmol；97％产率)。
实施例74-甲氧基-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶氮气氛下，将30％浓度甲醇的甲醇钠溶液(4.50ml)加到在无水甲醇(15ml)中的4-氯-2-甲基硫烷基-6-苯基-嘧啶(950mg，3.81mmol，95％纯度)混合物中。回流加热所得混合物至沸，并在该温度下搅拌90分钟。然后在室温下搅拌16小时，蒸发掉溶剂。残留物与水混合并用乙酸乙酯(3x)提取。在硫酸镁上干燥有机相并蒸发。得到黄色晶体形式的所需化合物(854mg；3.60mmol；94％)。
实施例82-甲烷磺酰基-4-甲氧基-6-苯基嘧啶将Oxone(Aldrich；3.32g；5.40mmol)和4摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.50ml；10.0mmol)同时加到在甲醇(15ml)和水(15ml)中的4-甲氧基-2-甲基硫烷基-6-苯基嘧啶(854mg，3.60mmol)溶液，同时在冰上冷却，保持PH总在pH 2-3。然后室温下搅拌该混合物16小时，接着通过用水(75ml)稀释而终止反应。用乙酸乙酯(2x)提取该混合物；在硫酸镁上干燥合并的有机相，真空下除去溶剂。得到928mg(3.17mmol，88％产率，HPLC纯度90％)的所需磺酰基嘧啶；其不经进一步纯化而使用。
实施例93-甲氧基-2-(4-甲氧基-6-苯基嘧啶-2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-64)将50％氢化钠(106mg；2.20mmol)加到搅拌的在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的3-甲氧基-2-羟基-3，3-二苯基丙酸(200mg；0.73mmol；如WO 96/11914所述合成)溶液，同时在氮气下在冰上冷却。10分钟后，加入溶于少量二甲基甲酰胺的2-甲烷磺酰基-4-甲氧基-6-苯基嘧啶(320mg；1.09mmol，90％纯度)。除去冰浴，室温下搅拌该混合物16小时。然后小心加入水终止反应，接着用盐酸酸化并用醚(3x)提取。用1摩尔浓度的氢氧化钾提取该醚提取物；合并含水碱性提取物，再次酸化并用醚提取三次。在硫酸镁上干燥由此得到的醚提取物，加入一些己烷，然后在低温下蒸发。得到317mg(0.67mmol；92％产率)目标化合物。1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9-8.1(m，2H)；7.2-7.6(m，13H)；6.8(s，1H)；6.3(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3(s，3H).
熔点110-115℃.
实施例103-乙氧基-2-(4-甲氧基-6-苯基嘧啶2-基氧基)-3，3-二苯基-丙酸(I-95)
实施例113-甲氧基-2-(4-甲氧基-6-(4-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-基氧基]-3，3-二苯基丙酸(I-6)1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)8.3(d，2H)；7.8(d，2H)；7.4(m appt，4H)；7，1(s，1H)；7.0-7.3(m，6H)；6.3(s，1H)；3.9(s，3H)；3.4(s，3H).ESI-MSM+＝524.
实施例123-乙氧基-2-[4-甲氧基-6-(4-三氟甲基苯基)-嘧啶-2-基氧基]-3，3-二苯基丙酸(I-159)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.0(d，2H)；7.7(d，2H)；7.6(m，2H)；7.2-7.5(m，8H)；6.8(s，1H)；6.4(s，1H)；4.0(s，3H)；3.5(mc，2H)；1.3(t，3H).ESI-MSM+＝538.
实施例132-[4-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基-嘧啶-2-基氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-87)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)7.9(d，2H)；7.6(m app d，2H)；7.2-7.4(m，10H)；6.8(s，1H)；6.4(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3(s，3H)；2.9(sept，1H)；1.3(d，6H).
ESI-MSM+＝498.
实施例142，4-二氯-6-乙基-[1，3，5]-三嗪20分钟内将在四氢呋喃(100ml；200mmol)中的2摩尔浓度氯化乙基镁溶液滴加到在无水甲苯(200ml)中的氰尿酰氯(23.1g；184mmol)溶液，同时在氮气下在冰上冷却。缓慢升温至15℃。其间在加入完成以后，室温下搅拌该混合物2小时。为了终止反应，非常小心地将水(40ml)加到该混合物，加入固体硫酸镁(40g)，然后过滤。蒸发滤液，用己烷提取残留物。蒸发己烷然后在硅胶上用闪烁色谱法纯化；得到8.80g(49.4mmol；40％产率)的油。
实施例152-氯-4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪在氮气下将在无水二氯甲烷(50ml)中的2-4-二氯-6-乙基-[1，3，5]-三嗪(1.78g；10.0mmol)溶液冷却至-10至-20℃，并在5分钟内加入2摩尔浓度的在四氢呋喃(5.50ml；11.0mmol)中的氯化苯基镁溶液。加热该混合物至室温，然后在室温下搅拌1小时。小心加入水(3ml)而终止反应；然后加入3g固体硫酸镁。过滤除去不溶物，然后蒸发掉溶剂，残油用色谱法纯化。得到1.35g油；不管任何色谱法，其HPLC纯度仅为66％(4.07mmol；41％产率)。
实施例163-乙氧基-2-羟基-3，3-二苯基丙酸苄基酯依次将绝对乙醇(10.0ml)和三氟化硼醚合物(3-4滴)加到在无水醚(100ml)中的3，3-二苯基环氧乙烷-2-甲酸苄基酯(10.0g；30.3mmol，92％纯度)溶液中，同时在氮气下在冰上冷却。除去冰浴，并在室温下搅拌该混合物2小时。用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并蒸发。从醚/正己烷中结晶纯化残留物；得到6.60g(17.5mmol；58％产率)纯羟基酯。1H-NMR(270 MHz，CDCl3)7.2-7.5(m，15H)；5.2(d，1H)；5.0(s，2H)；3.4(m，1H)；3.2(m，1H)；3.0(d，1H)；1.1(t，3H).
实施例173-乙氧基-2-(4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基)-3，3-二苯基丙酸苄基酯(I-17)将在无水二甲基甲酰胺(30ml)中的3-乙氧基-2-羟基-3，3-二苯基丙酸苄基酯(376mg；1.00mmol)和2-氯-4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪(497mg；1.50mmol，66％纯度)溶液与碳酸钾(276mg；2.00mmol)混合，并在室温下搅拌16小时。用水(150ml)稀释该混合物，用柠檬酸酸化并用醚(2x)提取。在硫酸镁上干燥合并的醚提取物，真空除去溶剂；通过闪烁色谱法纯化油状残留物。得到431mg(0.77mmol，77％产率)纯的目标化合物。
实施例183-乙氧基-2-(4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-102)在保护性气体下将在乙酸乙酯(60ml)中的3-乙氧基-2-(4-乙基-6-苯基-(1，3，5)-三嗪-2-基氧基)-3，3-二苯基丙酸苄基酯(430mg；0.77mmol)溶液与钯/碳氢化催化剂混合，然后在氢气氛下于室温下搅拌3天。过滤该混合物除去催化剂并蒸发。从正己烷中重结晶油状残留物得到187mg(0.40mmol；52％产率)纯羧酸。
1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.4(d，2H)；7.2-7.7(m，13H)；6.5(s，1H)；3.5-3.7(m，1H)；3.25-3.45(m，1H)；2.9(q，2H)；1.2-1.4(m，6H).
ESI-MSM+＝469.
类似地制备以下物质实施例192-(4-乙基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-109)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.5(d，2H)；7.2-7.7(m，13H)；6.5(s，1H)；3.3(s，3H)；2.9(q，2H)；1.3(t，3H).
ESI-MSM+＝455.
实施例202-[4-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(I-23)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.4(d，2H)；7.5-7.6(m，2H)；7.2-7.5(m，8H)；7.0(d，2H)；6.4(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3(s，3H)；2.9(q，2H)；1.3(t，3H).
ESI-MSM+＝485.
实施例213-乙氧基-2-[4-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基]-3，3-二苯基丙酸(I-147)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.4(d，2H)；7.5-7.6(m，2H)；7.2-7.5(m，8H)；7.0(d，2H)；6.5(s，1H)；3.9(s，3H)；3.3-3.7(m，2H)；2.8(q，2H)；1.35(t，3H)；1.25(t，3H).
ESI-MSM+＝499.
实施例222-[4，6-二苯基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基-丙酸(I-29)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.6(d，4H)；7.2-7.7(m，16H)；6.5(s，1H)；3.3(s，3H).
ESI-MSM+＝503.
实施例232-[4，6-二苯基)-[1，3，5]-三吖嗪2-基氧基]-3-乙氧基-3，3-二苯基-丙酸(1-41)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)8.6(d，4H)；7.2-7.7(m，16H)；6.6(s，1H)；3.3-3.7(m，2H)；1.3(t，3H).
ESI-MSM+＝517.
可以类似地或如一般部分所述制备表I所列的化合物表I
表II
实施例24采用上述的结合实验测定以下所列化合物的受体结合数据。结果如表2所示。
表2受体结合数据(Ki值)
权利要求
1.式I的羧酸衍生物， 其中R1是四唑基或基团 其中R定义如下a)基团OR6，其中R6是氢原子、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可耐受的有机铵离子如叔C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，其可以被一个或多个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C2-C6-链烯基或C3-C6-炔基，这些基团又可带有1至5个卤原子；R6还可以是苯基，该苯基可以带有1至5个卤原子和/或1至3个下列基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)通过氮原子连接的5元芳杂环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，其可带有1或2个卤原子，或者1或2个C1-C4-烷基或者1或2个C1-C4-烷氧基；c)基团 其中k可以是0、1或2，p是1、2、3或4，而R7是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基或苯基，其可以被一个或多个例如一至三个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)基团 其中R8是C1-C4-烷基、C2-C6-键烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可以带有一个C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或如c)所述的苯基；可被一至三个以下基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；R2为苯基、苯氧基、苄基、苄氧基，其每一种可选择被取代；或五或六元杂芳香系统，该杂芳香系统含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，其每一种可选择被取代，或可选择被取代的C3-C8-环烷基；R3为氢；C1-C8-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基或C3-C8-环烷基，这些基团的每一种可以被以下基团取代一或多次羟基、巯基、羧基、卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、(C1-C4-烷基)NH羰基、(C1-C4-烷基)2N羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基、苯基或含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子的五或六元杂芳香基，所有芳香基和杂芳香基可选择被取代；可选择被取代的苯基或萘基；或五或六元杂芳香系统，它含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，其每一种可选择被取代；R4和R5(可以相同或不同)为可选择被取代的苯基或萘基；或苯基或萘基，其在邻位通过直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基相互连接；或C3-C7-环烷基；X和Y(可以相同或不同)为氮或次甲基；附带条件是如果X＝Y＝次甲基，则Z＝氮；Z为氮或CR10。Q为氮或CR11；附带条件是如果X＝Y＝Z＝氮，则Q＝CR11；R10为氢、卤素、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基C1-C4-烷硫基，或者CR10与CR11共同形成五或六元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一或两个C1-C4-烷基取代，其中在每一种情况下一或多个亚甲基可以被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)取代；或可选择被取代的苯基，R11为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤烷氧基、-NH-O-C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C3-C8-环烷基或者CR11如对于R10所述CR10共同形成五或六元环；苯基或苯氧基，其每一种可选择被取代；五或六元杂芳香系统，它含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子，其每一种可选择被取代；A为硫或氧；和生理学上耐受的盐，以及对映体纯和非对映异构体纯的形式。
2.权利要求1所要求的羧酸衍生物I用于治疗疾病的应用。
3.权利要求1所要求的化合物I作为内皮素受体拮抗剂的应用。
4.权利要求1所要求的羧酸衍生物I用于生产治疗存在内皮素水平升高的疾病的药物的应用。
5.权利要求1所要求的羧酸衍生物I用于生产治疗由内皮素导致其产生和或发展的疾病的药物的应用。
6.权利要求1所要求的羧酸衍生物I用于治疗慢性心力衰竭、再狭窄、高血压、肺动脉高血压、急性/慢性肾衰、脑局部缺血、哮喘、良性前列腺增生和前列腺癌的应用。
7.权利要求1所要求的式I的羧酸衍生物与一或多种选自肾素-血管紧张素抑制剂系统的活性成分如肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、混合的ACE/中性内肽酶(NEP)抑制剂、β阻断剂、利尿剂、钙通道阻断剂和VEGF阻断物质的组合。
8.一种口服、肠道外或腹膜内应用的药剂，包括每单一剂量的至少一种权利要求1所要求的羧酸衍生物I和常规药学赋形剂。
全文摘要
本发明涉及式I的羧酸衍生物,其中取代基具有说明书中所述的含义;其制备及其用作内皮素受体拮抗剂的应用。
文档编号C07D239/34GK1359376SQ00809738
公开日2002年7月17日 申请日期2000年5月19日 优先权日1999年6月1日
发明者W·阿穆伯格, G·凯茨舒 申请人:巴斯福股份公司