在侧链中具有环状结构的新维生素d衍生物、其制备方法和中间产物、以及在制备药物中...的制作方法

专利名称：在侧链中具有环状结构的新维生素d衍生物、其制备方法和中间产物、以及在制备药物中 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的新维生素D衍生物、其制备方法、该方法的中间产物以及在制备药物中的应用
在使用维生素D2和D3的生理活性代谢物时，产生对钙代谢的毒性作用(高钙血症)。
通过结构改性侧链，可使治疗有用的效果与非所希望的高钙血症活性分离。合适的结构变化是引入24-羟基。
在24-位羟基化的1α-胆钙化甾醇已描述在DE25 26 981中。与相应未羟基化的1α-胆钙化甾醇相比，它们具有更低的毒性。另外，以下专利申请中描述了24-羟基衍生物DE 39 33 034、DE 40 03 854、DE 40 34 730、EP 0 421 561、EP 0 441 467、WO 87/00834、和WO91/12238。
最后，24-位羟基化的骨化三醇的25-羧酸衍生物已描述在WO94/07853中，而且该衍生物与骨化三醇相比具有更有利的作用范围。对于在C-25位上具有其他取代基的新维生素D衍生物也是相同的(WO97/00242)。虽然引发高钙血症的能力被大大减弱，但仍维持增殖抑制和分化刺激作用。然而，引入24-羟基通常导致衍生物的代谢不稳定性。为此原因，这些化合物仅在适当条件下用于全身给药。
因此，仍需要的新维生素D衍生物应与现有技术中所述的化合物(特别是WO94/07853和WO97/00242)相比具有同样有利或者更好的作用范围，但由于更高的代谢稳定性更适合于全身给药。
本发明的目的是提供此等维生素D衍生物。该目的是通过权利要求书中公开的化合物实现的。
因此，本发明涉及通式I的维生素D衍生物以及所有可能的差向异构体或者非对映异构体以及它们的混合物 其中Y1和Y2相互独立地代表氢原子或者基团-C(O)R5，以及Y3代表氢原子或者羟基、卤原子、基团-OC(O)R5或者-OR5，其中R5代表具有5-12个碳原子的芳基或者代表脂族支链或直链、饱和或不饱和C1-C12烷基，该烷基任选地插有1-2个氧原子、1-2个硫原子和/或1-2个NH基团和/或任选被1-2个羟基、1-2个氨基、1-2个SH基团、1-2个COOH基团和/或1-2个苯基取代，而且Y3可为2α-取向和差向异构的2β-取向，R1和R2分别代表氢原子或者一起代表外向环的亚甲基，R3和R4相互独立地代表氢原子、氟、氯或溴原子、具有1-4个碳原子的烷基、一起代表亚甲基或者与季碳原子20一起形成3-7元的饱和或不饱和碳环，Q代表具有1-5个碳原子的直链亚烷基，X1和X2一起代表双键的酮氧原子，或者相互独立地代表氢原子、羟基、-OC(O)R5基团、氟、氯或溴原子，其中X1和X2不同时为羟基或者-OC(O)R5基团Z代表具有5或6个环原子的碳环或杂环、任选芳香或者杂芳香环，或者是由一个5元环和一个6元环或者两个6元环组成的稠合环，它们可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子，一个或多个羟基，一个或多个COOR6基团，一个或多个C1-C5烷基取代，而该烷基又可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子、C1-C6烷氧基和/或COOR6基团取代，其中R6代表C1-C6烷基、苄基或者苯基。
本发明还涉及制备本发明之化合物的方法、该制备方法中的中间产物以及本发明的化合物在制备药物中的应用。
本发明特别有利的实施方案是从属权利要求中的主题。
定义Y1和Y2时的基团-C(O)R5可带有1-13个碳原子，而且特别是衍生于饱和羧酸。该基团可为环状、无环、直链或支链、饱和或不饱和、碳环或杂环的。基团优选衍生于C1-C9羧酸。例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、和新戊酸。基团Y2和Y2相互独立地特别优选为氢原子或者乙酰基、丙酰基或者新戊酰基。
该解释也适用于定义Y3、X1和X2时的基团-OC(O)R5。
基团Y3可代表氢原子、氟、氯或溴原子、或者羟基、OR5基团或者-OC(O)R5基团。
烷氧基Y3可为直链或支链的，优选未经取代而且没有插入杂原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。优选的链长为C1-C9。
基团R3和R4相互独立地代表氟、氯或溴原子、具有1-4个碳原子的烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，一起代表亚甲基或者与季碳原子20一起代表3-7元饱和或不饱和碳环。
对于R3和R4，以下组合是优选的R3＝H，R4＝甲基，或者R3＝甲基，R4＝H；R3＝R4＝甲基；R3和R4一起形成亚甲基或者与季碳原子20一起形成环丙基环。
定义Y3、X1和X2时基团-OC(O)R5中的任选基团R5是具有1-12个碳原子的有机基团，其衍生于相应碳原子的更长羧酸。这些基团可为饱和或不饱和、直链或支链的、无环、碳环或者杂环的。基团R5的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或者苯基。然而，天然氨基酸的基团也是可能的。
优选的基团R5是衍生于C1-C9、特别是C2-C5链烷羧酸，如乙酸、丙酸、丁酸或者新戊酸。在芳香基团中，苯基和经取代的苯基是优选的。
烷基R6是支链或直链的、饱和或不饱和的，而且可为例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或者己基。
苄基和苯基R5可为未取代的或者也可被以下基团取代一个或多个卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、CF3基团或者氨基。未经取代的苄基和苯基是优选的。
Q优选是亚甲基、亚乙基或者亚丙基。
X1和X2优选一起代表羰基，或者X1代表羟基或氟原子，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表羟基或氟原子，或者X1代表-OC(O)R6基团，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表-OC(O)R6基团。
不包括以下两种情况X1＝X2＝OH或者X1＝X2＝-OC(O)R6基团，这是因为它们在化学上是没有用的。
Z优选代表苯环，该苯环可在邻、间、或对位被一个或多个甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、或三氟甲基取代，或者Z优选代表杂环系统，例如呋喃、噻吩、吡唑、吡咯、恶唑、噻唑、咪唑环，这些杂环可在任意一个位置处带有一个或多个甲基、乙基或丙基，而取代基又可被卤素或者羟基取代，并可通过任意一个碳原子与初始体系连接，或者Z优选代表杂环稠合体系，如苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、吲哚体系，这些杂环体系可在任意一个位置处带有一个或多个甲基、乙基或丙基，而取代基又可被卤素或者羟基取代，并可通过任意一个碳原子与初始体系连接。
如果使用术语卤素，其是代表与基团的取代有关的氟、氯、溴或碘，在制备方法中优选溴或碘作为离去基团。
在根据本发明的通式I化合物中，以下化合物是特别优选的(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，2S，3R，24aR)-24a-噻吩-2-基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R，24aS)-24a-噻吩-2-基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R)-24a-噻吩-2-基-1，2，3-三羟基-24a-高-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，2S，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-1，2，3-三羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(5-乙基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(5-乙基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(苯并噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(苯并噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并噻唑-2-基)-1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(苯并呋喃-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(苯并呋喃-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并呋喃-2-基)-1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(苯并噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(苯并噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并噻吩-2-基)-1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R)-1-(1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(7E)-(1R，3R)-1-(1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-基)-3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，2R，3R，24aR)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24a-四醇(7E)-(1R，2S，3R，24aS)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24a-四醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-三氟甲基苯基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-三氟甲基苯基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-三氟甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(恶唑-4-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(恶唑-4-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(恶唑-4-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3-二醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3-二醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(乙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(乙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(2，2-二甲基丙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(2，2-二甲基丙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇。
与现有技术中结构相关化合物的代谢稳定性相比，根据本发明的物质具有明显更高的代谢稳定性，而且因此适合全身给药的特殊方式。
与现有技术中结构相关化合物相比，一些根据本发明的化合物还具有以下特征对细胞分化作用表现出更强的作用，而对钙平衡的作用没有增加。
然而，根据本发明的其他物质表现出拮抗作用或者部分激动作用，这使得具有新的应用。生物活性的测定根据本发明的物质的维生素D活性是借助于骨化三醇受体实验测定的。该实验是使用未成年猪的肠道蛋白质提取物进行。在有或没有测试物质存在时，于4℃下在试管中温育包含受体的蛋白提取物2小时，该试管带有3H-骨化三醇(5×10-10mol/l)，反应体积为0.27ml。为分离游离的以及受体结合的骨化三醇，进行炭-葡聚糖吸附。为此，在各试管中添加250μl的炭-葡聚糖悬浮液，然后在4℃下温育20分钟。在4℃和10000g下离心样品5分钟。倾析出上清液，然后在Picofluor 15TM中平衡1小时后在β-计数器中测量。
在恒定浓度的参考物质(3H-骨化三醇)时，将使用各种浓度的测试物质以及参考物质(未标记的骨化三醇)得到的竞争曲线相互放置在一起，以测定竞争系数(KF)。
其定义为50％竞争时所需要的各测试物质和参考物质的浓度的商KF＝50％竞争时的测试物质浓度/50％竞争时的参考物质浓度为测定各种骨化三醇衍生物的急性高钙血症作用，进行如下实验。
在10只健康雄鼠(140-170g)组成的几个组中，在一次性皮下给药后在各种情况下测试了对照(溶液)、参考物质(1，25-二羟基维生素D3＝骨化三醇)和测试物质的作用。在测试期间，将鼠饲养在特殊的笼子中，以测定水和矿物质的排泄。分两部分收集尿液(0-16小时和16-22小时)。钙的口服剂量(0.1mmol的钙，在6.5％α-羟丙基纤维素中，5ml/动物)在16小时时替代由于食物剥夺而正在缺少的钙摄取。在实验结束时，去头杀死动物并放血，以测定血清钙值。对于体内初始筛选实验，测试单个标准剂量(200μg/kg)。对于所选择的物质，通过确立剂量-作用关系来支持结果。
在高于对照组的血清钙值时，表明有高钙血症作用。
物质组和对照组之间以及测试物质和参考物质之间的差异显著性用合适的统计学方法支持。结果用剂量比DR(DR＝在可比的作用时测试物质剂量除以参考物质剂量的因数)表示。
还定量地检测了骨化三醇类似物的分化刺激作用。
在文献(Mangelsdorf，D.J.等人，J.Cell Biol.98391(1984))中已知，在体外用骨化三醇处理人白血病细胞(早幼粒细胞系HL60)可降低巨噬细胞的分化作用。
在30℃、5％CO2的空气中于组织培养基(RPMI 10％胎牛血清)中培养HL60细胞。
对于物质测试，离心出细胞，然后在无苯酚红的组织培养基中导入2.0×105细胞/ml。将测试物质溶解在乙醇中，然后用无苯酚红的组织培养基稀释至所希望的浓度。按1∶10的比例使稀释期与细胞悬浮液混合，然后将100μl已与物质混合的细胞悬浮液移入96孔板的各孔中。对于对照组，类似地将细胞悬浮液与溶剂混合。
在37℃、5％CO2的空气中温育96小时后，将100μl的NBT-TPA溶液(硝基兰四氮唑(NBT)，每批的最终浓度为1mg/ml；十四烷酰基佛波醇肉豆蔻酸-13-乙酸酯(TPA)，每批的最终浓度为2×10-7mol/l)移入96孔板的各孔中的细胞悬浮液中。
在37℃和5％CO2的空气中温育2小时，NBT由此被还原为不溶性的formazan，这是因为在已分化为巨噬细胞的细胞中TPA刺激了细胞内氧游离基的释放。
为完成该反应，抽吸96孔板的各孔，然后通过添加乙醇将细胞固定在板的底部，并在固定后干燥。为溶解所形成的细胞内formazan晶体，在各孔中添加100μl的氢氧化钾(2mol/l)和100μl的二甲基亚砜，然后超声处理1分钟。在650nm处用分光光度计测量formazan的浓度。
作为分化诱导HL60细胞成为巨噬细胞的量度，使用所形成的formazan浓度。结果以剂量比(DR＝在可比的半最大作用时测试物质剂量除以参考物质剂量的因数)表示。
骨化三醇受体实验以及测定分化诱导HL60细胞的剂量比、高钙血症的剂量比和在肝匀浆中的半衰期的结果总结如下。
测试物质的例子是(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇16a(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇20a(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇55b(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮57(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇217a
除对维生素D受体的亲和性外，所列化合物表现了显著的细胞分化活性。
但是，仅在大大高于骨化三醇的剂量时才诱导高钙血症。
由于降低了引发高钙血症的性质以及具有更高的代谢稳定性，根据本发明的物质特别适合制造用于治疗以过度增殖和缺乏细胞分化为特征的疾病的药物。这些疾病例如包括皮肤的过度增殖性疾病(牛皮癣、毛发红糠疹、痤疮、鱼鳞癣)和搔痒、以及肿瘤疾病和癌变前期(例如肠道肿瘤、乳腺癌、肺肿瘤、前列腺癌、白血病、T细胞淋巴瘤、黑素瘤、β细胞(Betazell)癌、鳞状癌、光化性角化病、子宫颈发育不良、以及任何类型的转移肿瘤)。
同样，在治疗和预防以免疫系统不平衡为特征的疾病时，根据本发明的物质也是适用的。这些疾病包括湿疹，特异反应性Formon系列疾病，炎性疾病(类风湿性关节炎、哮喘)，自体免疫疾病，例如多发性硬化、I型糖尿病、重症肌无力、红斑狼疮、硬皮病、大泡皮肤病(天疱疮、类天疱疮)、自体、同种异体或异种异体移植时的排斥反应以及AIDS。在所有这些疾病中，通式I的新型化合物可有利地与具有免疫抑制作用的其他物质复合，例如环孢菌素A、FK506、雷怕霉素和抗CD4一抗体。
因为骨化三醇降低甲状旁腺素合成的性质，所述物质还适合于治疗继发性甲状旁腺机能亢进和肾性骨营养不良。
由于在胰腺产生胰岛素的细胞中存在维生素D受体，所述物质通过增加胰岛素分泌，还适用于II型糖尿病的治疗。
另外还令人惊奇地发现，在小鼠、大鼠和豚鼠的皮肤上局部施用根据本发明的化合物可诱导皮肤变红以及表皮厚度的增加。皮肤变红的增加可根据用比色计定量的皮肤表面红值增加来测定。在每隔24小时给药三次所述物质(剂量0.003％)后，红值通常增加1.5倍。表皮厚度的增加是在组织学制剂中定量的。其通常增加2.5倍。增殖的表皮细胞(细胞循环的S期中的细胞)的数量是通过流动细胞计测定的，而且通常增加6倍。
根据本发明之维生素D系列中的衍生物的这些性质似乎适合于治疗特异反应性皮肤，因为其发生在自然皮肤老化中，原因是光暴露增加或者用糖皮质激素治疗时药物诱发的皮肤萎缩。
另外，可认为局部施用本发明的新型化合物可加速伤口的愈合。
在众多有助于毛发生长和毛发循环调节的毛囊细胞中，可检测到维生素D3受体蛋白(Stumpf，W.E.等人，Cell Tissue Res.238，489(1984)；Milde，P.等人，J.Invest.Dermatol.97，230(1991))。另外，体外对经分离的毛囊角化细胞的研究表明了1，25-(OH)2-D3的增殖抑制和分化刺激作用。
由临床观察可以知道，维生素D3耐受性佝偻病通常伴随在婴儿早期就已发展的脱发。实验性研究表明，该疾病中VDR的维生素D3结合位点发生突变，也就是说是有缺陷的(Kristjansson，K.等人，J.Clin.Invest.92，12(1993))。由这些患者的毛囊分离出的角化细胞在体外对于添加1，25-(OH)2-D3不反应(Arase，S.等人，J.Dermatol.Science2，353(1991))。
这些发现表明1，25-(OH)2-D3在调节毛发生长中的关键性作用。
因此，这些类似物特别适合于制造用于治疗伴随突发性毛发生长(雄激素性脱发、簇状/完全脱发、化疗引发的脱发)的疾病或者用于在没有骨化三醇的副作用(特别是高钙血症)时促进生理性毛发生长的药物。
老年和绝经后骨质疏松症的特征是由于总的阴性平衡骨周期增加。因为骨收缩、特别是小梁骨的收缩，骨折发生更加频繁。由于骨化三醇的刺激作用，在形成新骨的细胞(成骨细胞)的数量及合成作用方面，根据本发明的物质适合于治疗和预防老年和绝经后骨质疏松症(EP 0 634173 A1)、甾体诱发的骨质疏松症、以及促进关节成形术的愈合，而不会产生骨化三醇的副作用(特别是高钙血症)。在治疗各种形式的骨质疏松症时，本发明的化合物可有利地与雌二醇或其他雌激素衍生物复合给药。
最后，可表明骨化三醇增加了神经细胞生长物质(神经生长因子)的合成(M.S.Saporito等人，Brain Res.633，189(1994))。因此，根据本发明的化合物也适合于治疗周围和中枢神经系统的变性疾病，诸如阿尔茨海默氏症和肌萎缩性侧索硬化。
另外，已发现通式I的某些化合物在HL60细胞中足以令人惊奇地拮抗骨化三醇的作用。
此等化合物可用于治疗高钙血症，例如在维生素D过多症或者骨化三醇和骨化三醇样活性物质中毒中，或者在肉芽肿病(结节病、结核病)中肾外骨化三醇合成增加时。还可治疗副肿瘤性高钙血症(例如在溶骨转移以及带有甲状旁腺素相关肽合成增加的肿瘤中)以及甲状旁腺机能亢进时的高钙血症。
另外，骨化三醇拮抗剂可用于生育控制。在雌性和雄性动物的生殖道中，表达有维生素D受体。已知维生素D缺乏动物的雌性和雄性生育力下降。短期替代骨化三醇可增加繁殖率。骨化三醇拮抗剂因此能够影响雌性和雄性的生育力。
因为在某些情况下骨化三醇具有免疫抑制作用，所以骨化三醇受体拮抗剂还可用作免疫刺激剂，例如在对感染的抵抗力较弱时。
已知骨化三醇能够调节毛发生长。因此，骨化三醇拮抗剂可用于治疗非希望的毛发生长，例如多毛症。
早已知道维生素D在动脉硬化斑块形成中起着刺激作用。在此等血管损伤中，发现骨化三醇调节蛋白-骨桥蛋白增加，该物质对血管硬化有作用(R.Eisenstein等人，Arch.Path.77，27(1964)；L.A.Fitzpatrick等人，J.Clin.Invest.94，1597(1994))。因此，骨化三醇拮抗剂适合用于治疗和预防所有类型的动脉硬化。
最后，由于骨化三醇增加单核细胞的非特异性免疫反应，所以骨化三醇拮抗剂适合于治疗炎性疾病、特别是慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎，局限性回肠炎，溃疡性结肠盐，以及肉芽肿病如结节病和其他异体反应。
在所有上述治疗应用中，的确发现根据本发明的化合物能够在上述临床症状中实现治疗作用，但不产生骨化三醇的副作用(特别是高钙血症)。
因此，本发明涉及包含至少一种通式I化合物以及药物学上可接受的载体的药物组合物。
所述化合物可在药物学上可接受的溶剂中配制成溶液剂，或者在合适的药物溶剂或载体中的乳剂、混悬剂或分散剂，或者包含本领域已知的固体载体的丸剂、片剂或胶囊剂。
在局部施用时，化合物可有利地配制成适合于局部使用的乳膏或软膏或类似的药物剂型。此等制剂还可包括其他的药物学上可接受但无毒性的辅剂，如稳定剂、抗氧剂、粘合剂、染料、乳化剂或调味剂。
本发明的化合物可有利地通过合适无菌溶液的注射、静脉灌注来给药，通过支气管和肺以气雾剂给药，或者通过消化道以口服剂型给药，或者以乳膏、软膏、洗液或合适透皮药贴的剂型局部使用，对此可参见EP-A 0 387 077。
每日剂量约为0.1-1000μg/患者/天，优选为1.0-500μg/患者/天。根据本发明的化合物的制备方法根据本发明由通式II的化合物制备通式I的维生素D衍生物 其中Y′1和Y′2代表羟基保护基，而Y′3代表氢原子、卤原子或经保护的羟基。
X′1、X′2和Z′与X1、X2和Z的区别在于其中任选存在的羟基或酮基有可能以保护形式存在。
保护基优选是烷基、芳基或混合的烷基芳基取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)，或者其他标准的羟基保护基(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢呋喃基和四氢吡喃基)以及乙酰基、丙酰基或新戊酰基；对于酮基，它们优选为缩酮(1，3-二氧戊环、1，3-二氧己环、二烷氧基缩酮)(见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，John Wiley & Sons，1991)。
同时或连续地断裂羟基和酮基保护基，然后任选地部分、连续或完全酯化游离羟基，由此可将化合物II转化为通式I的化合物。
在甲硅烷基保护基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基时，断裂时可使用四丁基氟化铵、氢氟酸、或氢氟酸/吡啶或酸性离子交换剂；在醚基(甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基醚)和缩酮时，可在酸的催化作用下断裂，例如对甲苯磺酸、吡啶翁-对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、磷酸或酸性离子交换剂。但是，酯基在碱性介质(在水、乙醇、甲醇或者这些溶剂混合物中的碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾)中水解。
如果需要，游离羟基的酯化可用酰氯、酰溴或酸酐根据标准方法来进行。
其中Q代表至少一个亚乙基的通式II的起始化合物的制备可根据20-位中所希望的取代模式由各种起始化合物开始。对于在C-20处具有天然构型的化合物，使用已知的CD片段III作为起始物(H.H.Inhoffen，G.Quinkert，S，Schuetz，G.Friedrich，E.Tober，Chem.Ber.91，781-791(1958))。 通过引入保护基，可得到通式IV的化合物 其中Y4可代表三烷基取代的或者混合芳基烷基取代的甲硅烷基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。臭氧断裂侧链双键，然后进行还原处理(如硼氢化钠)，得到通式V的化合物 游离羟基现在可转化为离去基团，由此制得通式VI的化合物 为此，L代表任意离去基团，特别是代表卤原子(氟、氯、溴、碘)或者甲磺酸基、甲苯磺酸基或者三氟甲磺酸基(triflate)或者nonaflate。
通过式VII的炔丙醇以及如随后描述转化为醇VIII和氧化为醛IX，式VI的化合物打开了一种合成酮XIII的未知新途径，根据De Luca-(H.F.DeLuca等人，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)；H.F.DeLuca等人，J.Med.Chem.37，3730(1994))，该酮XIII是合成维生素D衍生物的重要起始物。
因此，本发明还涉及通过新的中间体式VII、VIII和IX制备酮XIII的方法。对于其他长度的链，通过使用相应的经保护的炔醇，该合成方法可按任意方式进行修饰。例如，以下将描述其中Q代表亚乙基的化合物的合成方法。
通式VI的化合物与经保护的炔丙醇反应，该炔丙醇已预先用碱(如氢化钠、氢化钾、丁基锂、酰胺钠)脱质子，产生通式VII的化合物 对此，Y5代表四氢吡喃基、苄基、或者所使用的保护基。三键和苄基醚的氢化，或者任选随后在酸(对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶、乙酸、二甲基氯化铝、甲基二氯化铝等)的作用下断裂四氢吡喃基醚，产生通式VIII的化合物，其游离羟基用氧化剂(氯铬酸吡啶、重铬酸(dichromate)吡啶、Swern条件、Collins条件)转化为通式IX的醛。
通过与任何亲核试剂Nu的反应，其中该亲核试剂可与醛反应，例如阴离子，任选包含氧或硫原子的有机基团，任选经取代而且敏感官能团已被保护的格氏试剂，或者可根据文献中已知的方法制得的锂化合物，以非对映异构体醇的形式得到通式Xa的化合物 为制备根据本发明的化合物，与亲核形式的用Z’表示的Z、优选与金属化芳香或者杂芳香化合物反应，得到通式X的化合物 Z可以是定义Z时的任何基团，优选是呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、咪唑、吡唑、吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚或者苯基，其中各环可在任意一个位置上带有一个或多个取代基。作为取代基，例如有氟、氯、溴或碘原子，一个或多个羟基，一个或多个COOR6基团，一个或多个C1-C5烷基，这些取代基又可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子、C1-C6烷氧基和/或COOR6基团(R6定义为C1-C6烷基、苄基或苯基)取代。通过氢锂交换、原金属化(orthometalation)、卤-锂交换(使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂)、或者卤化合物与镁或锌的反应，芳香化合物转化为金属化衍生物。与CD片段的键接总是在金属化位置上进行，但不包括恶唑环，该环通过4-位重排和循环来连接(G.Boche等人，Chem.Ber./Receuil130，1213(1997))。
将游离羟基转化为乙酸基(R′＝Me)、丙酸基(R′＝Et)或者新戊酸基(R′＝t-Bu)，产生通式XI的化合物，并通过断裂环己醇保护基Y4，转化为通式KII的化合物。如果Y4代表甲硅烷基，其断裂可用例如四丁基氟化铵、氟化氢、氟化氢/吡啶复合物来进行；然而，如果Y4代表四氢吡喃基或者四氢呋喃基，其断裂可在酸性条件下完成。随后用氧化剂(氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、Swern条件、Collins条件)氧化游离羟基，产生通式XIII的化合物。 通式XIII的酮与已知的氧化膦XIV、XV或XVI(XIVM.R.Uskokovic等人，Tetrahedron Lett.33，7701(1992)；a.Mourino等人，Tetrahedron Lett.38，4713(1997)，XVH.F.DeLuca等人，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)，XVIH.F.DeLuca等人，J.Med.Chem.37，3730(1994))之一反应 其中Y′1和Y′2代表烷基或者混合芳基烷基取代的甲硅烷基(优选叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基)，而Y′3代表相应的甲硅烷氧基，产生通式XVII、XVIII和XIX的维生素D体系 通式XVII、XVIII和XIX的化合物代表通式II化合物的特殊情况，并可如上所述转化为特殊I的化合物。
具体而言，C-24位的羟基可游离出来并用氧化基(氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、Swern条件、Collins条件、氧化锰)转化为相应的酮，该酮同样代表通式II的特殊情况。C-24醇或者C-24酮可在已知的条件下转化为卤化物或者二卤化物。还原除去羟基、酮基或者卤素单元的可能性也存在。
在更早的阶段，也可完成对侧链中官能团的处理。
对于制备在C-20位具有变化的取代模式的通式II化合物，通式V醇用氧化剂(氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、Swern条件、Collins条件、Dess-Martin条件)氧化为通式XX的醛。后者根据文献的方法(DE 42 20757，20-epiM.J.Calverley，Bioorg.Med.Chem.Lett.3，1845(1993))转化为通式XXI的化合物，其中R3和R4与以上定义相同。用还原剂(如硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝)进行还原，形成通式XXII的醇，该醇再如上所述进一步反应。 对于通式II的化合物，Q是亚甲基，而起始物为已知的维生素D-醛XXIII，其如上所述在20位进行改性(DE 196 19 036)。例如，描述了在C-20位具有天然构型的醛的进一步反应 用还原剂(如硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝)，得到通式XXIV的醇，其如上所述转化为离去基团，由此得到通式XXV的化合物 通式XXV的化合物与已用碱(如二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮酰胺(disilazide)钠、六甲基二硅氮酰胺钠、六甲基二硅氮酰胺钾)脱质子的乙腈反应，产生通式XXVI的化合物，其通过与还原剂(如二异丁基氢化铝)的反应转化为通式XXVII的化合物。 通过碳环或者杂环化合物、优选金属化的芳香或者杂芳香化合物的亲核反应，得到如上所述的通式XXVIII的化合物，其也是通式II的特殊情况，然后转化为通式I的化合物。 具体而言，C-24位的羟基用氧化剂(氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、Swern条件、Collins条件、氧化锰)转化为相应的酮，其同样是通式II的特殊情况。C-24醇或者C-24酮在已知的条件下转化为卤化物或者二卤化物。还原除去羟基、酮基或者卤素单元的可能性也是存在的。
如果产生通式I的化合物，其中Y3是卤原子(如氟、氯或溴原子)，必须通过Hanessian反应由文献(J.-L.Montchamp，J.W.Frost，J.Am.Chem.Soe.113，6296(1991))中已知的环己烷衍生物XXIX合成通式XXX的A部分(其中Y3的定义如上所述)， 引入游离羟基的保护基，产生通式XXXI的化合物，其根据已知的方法转化为二醇XXXII，并通过随后的二醇断裂(高碘酸钠、高碘酸)转化为酮XXXIII，其中Y′1和Y3的定义如上所述。 在构建维生素D体系时，对于Y3＝卤素可以使用新的方法，但是该方法也适用于所有可能的Y3取代基(Y3＝氢原子)及A环中其他的取代模式(如替代1-位的OY1，卤素、(CH2)n-OH或者(CH2)n-O(CO)R5，其中R5为脂族C1-C12烷基，该烷基任选地插有1-2个氧原子、1-2个硫原子和/或1-2个NH基团和/或任选被1-2个羟基、1-2个氨基、1-2个SH基团、1-2个COOH基团和/或1-2个苯基取代，其中n代表0-4，或者具有5-12个碳原子的芳基)，以及在17-位具有任选保护的羟基和/或酮基的任意侧链。
在此例如描述了通式XIII的酮处的反应，但对于其他侧链变化也是适用的。
通过Peterson烯烃化(在碱存在下，例如正丁基锂或者二异丙基酰胺锂，与三甲基甲硅烷基乙酸酯反应)，由酮XIII得到通式XXXIV的化合物，其酯基通过还原剂(如二异丙基氢化铝、氢化锂铝)的还原反应转化为通式XXXV的醇。羟基转化为通式XXXVI的二苯基氧化膦衍生物是根据标准条件通过烯丙基卤(氯、溴)或者甲苯磺酸酯或甲磺酸酯中间产物而进行的。 与通式XXXIII酮的连接最终产生通式II的维生素D体系，其中Y3的定义如上所述。转化为通式I的化合物是如上所述通过断裂保护基来进行的。
因此，本发明的目的还在于制备通式IIa之维生素D衍生物的新方法 其中E代表任意侧链，R7和R8相互独立地代表氢原子、甲基，或者一起形成外向环亚甲基或者环丙基，Y2代表氢原子或者基团-(CO)R5，Y3代表氢原子、羟基、卤原子、基团-O(CO)R5或基团OR5，其中R5脂族C1-C12烷基，该烷基任选地插有1-2个氧原子、1-2个硫原子和/或1-2个NH基团和/或任选被1-2个羟基、1-2个氨基、1-2个SH基团、1-2个COOH基团和/或1-2个苯基取代，其中n代表0-4，或者为具有5-12个碳原子的芳基，Y5代表氟原子、(CH2)n-OH基团或者(CH2)n-O(CO)R5基团，而且任选存在的羟基可任选地为经保护的形式，其特征在于，在碱存在下，如正丁基锂或者氢化铝锂，与三甲基甲硅烷基乙酸酯反应，或者在合适的非质子溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙醚或者二恶烷中，与合适的Wittig试剂反应，使通式XIIIc的酮， 其中E代表任意侧链，而且任选存在的酮基和/或羟基为经保护的形式，转化为通式XXXIVc的化合物 其中Y6代表C1-C6烷基、苄基、或者苯基，酯基通过在己烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚或二恶烷中与还原剂的反应，如Dibah、氢化铝锂、二硼烷或者RedAl，转化为通式XXXVc的烯丙基醇， 该烯丙基醇按照本领域已知的方法转化为通式XXXVc的化合物， 其中L代表任意的离去基团(卤素、甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基、nonaflate)，该化合物在原位分离或者立即进一步反应形成通式XXXVIc的Wittig试剂， 其中G代表C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基或者苯氧基，该试剂在已知的条件下与通式XXXIIIc的酮反应， 其中Y′3代表氢原子、卤原子或者经保护的羟基、基团-O(CO)R5或者基团OR5，而Y5、R7和R8与以上的定义相同，然后，如果需要，断裂保护基。
通式IIa的化合物可通过如上所述断裂保护基而转化为所希望的维生素D衍生物。
根据本发明制备其中Y3代表卤原子的维生素D衍生物的方法是特别合适的，但并不仅限于此。
通式标号中添加的“a”(例如XXXIVa)是为了更清楚地表明该通式的化合物与没有a的通式化合物基本上是相同的，但敏感基团为经保护的形式。
合成通式II化合物(其中X′1和X′2代表氢原子，而Q代表亚乙基)的另一种方法是，用通式VIII的化合物作为起始物，其羟基转化为离去基团(如氯、溴、碘、甲苯磺酸基、甲磺酸基)，并与金属化的芳香或者杂芳香化合物反应，由此得到通式XXXVII的化合物， 其可如上所述进行进一步的反应。
以下实施例将更为详细地说明本发明。实施例起始化合物(CD-醛)的合成1、[1R-[1α[1R*，4S*-(E)]，3aβ，4α，7aα]]-八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1-(1，4，5-三甲基-2-己烯基)-1H-茚212.95g的[1R-[1α[1R*，4S*-(E)]，3aβ，4α，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-2-己烯基)-1H-茚-4-醇1引入220ml的二甲基甲酰胺中(H.H.Inhoffen，Chem.Ber.91，781(1958))，添加5.33g的咪唑和10.78ml的氯三乙基硅烷，然后在室温下搅拌24小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到14.6g无色油状的标题化合物2。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.58ppm(q，6H)，0.82(d，3H)，0.84(d，3H)，0.93(t，9H)，0.96(d，3H)，0.97(s，3H)，0.98(d，3H)，4.05(m，1H)，5.19(m，2H)2、[1R-[1α(S*)，3aβ，4α，7aα]]-2-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-丙醇314.6g的甲硅烷基醚2溶解在300ml二氯甲烷和150ml甲醇中，添加14.8ml的吡啶，然后冷却至-78℃。在该温度下，引入由臭氧发生器产生的臭氧，直至溶液为蓝色。通入氧气以驱除过量的臭氧，然后与1.61g硼氢化钠混合。加热至室温，然后将反应物倾倒在二氯甲烷中。用氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到10.1g无色油状的标题化合物3。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.57ppm(q，6H)，0.92(S，3H)，0.96(T，9H)，1.02(d，3H)，3.38(dd，1H)，3.63(d，1H)，4.05(m，1H)3、[1R-[1α(S*)，3aβ，4α，7aα]]-2-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]丙基-(4-甲基-苯磺酸酯)49.1g的醇3溶解在135ml的吡啶中，冷却至0℃，然后加入7.8g的对甲苯磺酰氯。在0℃下搅拌过夜，然后小心用碳酸氢钠溶液使反应停止。用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，然后真空除去溶剂。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到13.3g无色油状的标题化合物4。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.87(s，3H)，0.96(t，9H)，0.97(d，3H)，2.47(s，3H)，3.80(dd，1H)，3.97(d，1H)，4.01(m，1H)，7.35(d，2H)，7.80(d，2H)4、[1R-[1α(R*)，3aβ，4α，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-甲基-3-丙炔基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚515.4g的炔丙基-THP醚引入350ml二恶烷中，然后在10-15℃下小心滴加43.8ml的正丁基锂(2.5M己烷溶液)。1小时后，滴加13.3g甲苯磺酸酯4在100ml二恶烷中的溶液，并加热至沸腾48小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥。除去溶剂后，残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到12.1g无色油状的标题化合物5。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.57ppm(q，6H)，0.92(s，3H)，0.96(t，9H)，1，06(d，3H)，3.56(m，1H)，3.88(m，1H)，4.04(m，1H)，4.29(d，2H)，4.83(m，1H)5、[1R-[1α(R*)，3aβ，4α，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-甲基戊基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚612.6g的炔5溶解在250ml乙酸乙酯中，添加2.2g的钯/炭(10％)和5.06g的碳酸氢钠，然后在加氢装置中于常压下进行氢化。当不再吸收氢时，反应物在Celite上过滤，并蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到9.9g无色油状的标题化合物6。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.91(s，3H)，0.95(t，9H)，0.97(d，3H)，3.38(m，1H)，3.51(m，1H)，3.70(m，1H)，3.88(m，1H)，4.02(m，1H)4.59(m，1H)6、[1R-[1α(R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-己醇711.4g的THP醚6引入500ml二氯甲烷中，然后滴加50ml的二甲基氯化铝溶液。室温下2小时后，用异丙醇/水(15∶85)使反应停止，添加甲苯，并搅拌过夜。在Celite进行抽滤，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到6.2g物质油状的标题化合物7。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.90(s，3H)，0.95(t，9H)，0.96(d，3H)，3.64(m，2H)，4.02(m，1H)7、[1R-[1α(R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]己醛88.0g的醇7溶解在300ml的二氯甲烷中，然后添加6.5g的氯铬酸吡啶。在室温下搅拌2小时，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到6.2g无色油状的标题化合物8。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.57ppm(q，6H)，0.91(s，3H)，0.95(t，9H)，0.96(d，3H)，4.02(m，1H)，9.75(t，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.57ppm(q，6H)，0.86(d，3H)，0.92(s，3H)，0.99(t，9H)，4.02(m，1H)，4.70(m，1H)，7.60(s，1H)，7.90(s，1H)9、361mg的醇9引入8ml二氯甲烷中，然后加入0.17ml三乙胺、0.12ml乙酸酐和一刮勺尖的二甲基氨基吡啶，并在室温下搅拌过夜。添加氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到296mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(恶唑-4-基)己基-乙酸酯10。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.57ppm(q，6H)，0.86/0.87(d，3H)，0.90(s，3H)，0.98(t，9H)，2.09(s，3H)，4.02(m，1H)，5.80(t，1H)，7.62(s，1H)，7.86(s，1H)10、281mg的乙酸酯10引入10ml四氢呋喃中，添加1ml的氟化氢-吡啶复合物，然后在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥，然后除去溶剂。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到193mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(恶唑-4-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇11。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.91(s，3H)，2.09(s，3H)，4.07(m，1H)，5.80(t，1H)，7.61(s，1H)，7.85(s，1H)11、193mg的醇11引入8ml二氯甲烷中，添加160mg的氯铬酸吡啶，然后在室温下搅拌1小时。用乙醚稀释，在Celite上过滤，然后除去溶剂。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到160mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(恶唑-4-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮12。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.61ppm(s，3H)，0.91/0.92(d，3H)，2.10(s，3H)，4.07(m，1H)，5.80(t，1H)，7.62(s，1H)，7.85(s，1H)12、461mg的[2-[(3R-trans)-3，5-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]环亚己基]乙基]-二苯基氧化膦(H.F.DeLuca等人，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)；A.Mourino等人，Tetrahedron Lett.38，4713(1997))引入8ml四氢呋喃中，然后冷却至-78℃。在该温度下，添加0.39ml的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)，并在-30C下搅拌10分钟。滴加146mg的酮12在4ml四氢呋喃中的溶液，并再搅拌1小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到180mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯14。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.09(s，3H)，4.08(m，2H)，5.80(t，1H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，7.61(s，1H)，7.87(s，1H)13、180mg的乙酸酯14引入8ml的甲醇中，添加140mg的碳酸钾，然后在室温下搅拌1小时。与氯化钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥，然后除去溶剂。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到144mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇15。
1H-NMR(CD2CL2)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.84(s，18H)，0.91/0.92(d，3H)，4.07(m，2H)，4.62(m，1H)，5.80(d，1H)，6.14(d，1H)，7.55(s，1H)7.82(s，1H)14、144mg的醇15引入10ml四氢呋喃中，添加467mg的四丁基氟化铵(水合物)，然后在室温下搅拌2天。添加碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，由此得到25mg的标题化合物16a和34mg的标题化合物16b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)16aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.98(m，1H)，4.03(m，1H)，4.62(m，1H)，5.82(d，1H)，6.28(d，1H)，7.57(s，1H)，7.84(s，1H)16bδ＝0.52ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，3.98(m，1H)，4.03(m，1H)，4.62(m，1H)，5.82(d，1H)，6.28(d，1H)，7.57(s，1H)，7.83(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.90(s，18H)，0.90(d，3H)，2.09(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.19(s，1H)，5.81(t，1H)，6.02(d，1H)，6.23(d，1H)，7.62(s，1H)，7.87(s，1H)16、类似于13处理140mg的乙酸酯18，并得到120mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-醇19。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.87(s，1H)，5.20(s，1H)，5.81(t，1H)，6.02(d，1H)，6.25(d，1H)，7.60(s，1H)，7.88(s，1H)17、类似于14处理120mg的醇19，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到14mg的标题化合物20a和18mg的标题化合物20b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)20aδ＝0.53ppm(s，3H)，0.91(d，3H)，4.15(m，1H)，4.36(m，1H)，4.63(m，1H)，4.94(s，1H)，5.26(s，1H)，6.01(d，1H)，6.35(d，1H)，7.56(s，1H)，7.84(s，1H)20bδ＝0.53ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，4.15(m，1H)，4.36(m，1H)，4.63(m，1H)，4.93(s，1H)，5.26(s，1H)，6.01(d，1H)，6.35(d，1H)7.56(s，1H)，7.85(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.57ppm(q，6H)，0.88(d，3H)，0.91(s，3H)，0.97(t，9H)，4.02(m，1H)，5.01(m，1H)，7.30(d，1H)，7.71(d，1H)19、类似于9处理948mg的醇21，并得到824mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(噻唑-2-基)己基-乙酸酯22。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.87/0.88(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，2.14(s，3H)，4.02(m，1H)，6.10(t，1H)，7.31(d，1H)，7.78(d，1H)20、类似于10处理824mg的乙酸酯22，并得到583mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇23。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.93(s，3H)，2.18(s，3H)，4.07(m，1H)，6.10(t，1H)，7.31(d，1H)，7.78(d，1H)21、类似于11处理583mg的醇23，并得到514mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮24。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(s，3H)，0.91/0.92(d，3H)，2.12(s，3H)，6.10(t，1H)，7.31(d，1H)，7.78(d，1H)22、1.39g已用1.16ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与460mg的酮24类似于12反应，并得到672mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯25。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.87(s，18H)，0.92(d，3H)，4.07(m，2H)，4.95(m，1H)，5.81(d，1H)，6.15(d，1H)，7.31(d，1H)，7.70(d，1H)23、类似于13使672mg的乙酸酯25反应，并得到526mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇26。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.87(s，18H)，0.92(d，3H)，4.07(m，2H)，4.95(m，1H)，5.81(d，1H)，6.15(d，1H)，7.31(d，1H)，7.70(d，1H)24、类似于14处理426mg的醇26，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到134mg的标题化合物27a和149mg的标题化合物27b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)27aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，3.93(m，1H)，4.01(m，1H)，4.90(t，1H)，5.83(d，1H)，6.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.67(d，1H)27bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.90(dd，3H)，3.93(m，1H)，4.01(m，1H)，4.90(t，1H)，5.83(d，1H)，6.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.67(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.84(s，18H)，0.93(d，3H)，4.05(m，2H)，5.80(d，1H)，6.15(d，1H)，7.66(d，1H)，7.97(d，1H)26、78mg的酮28引入7ml的甲醇/二氯甲烷(9∶1)中，添加780mg经活化的Dowex离子交换树脂，然后在室温下搅拌1天。在Celite上过滤，用二氯甲烷重新彻底洗涤，除去溶剂，而残留物在硅胶上进行色谱纯制，由此得到43mg无色泡沫状的标题化合物29。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.51ppm(s，3H)，0.97(d，3H)，3.97(m，1H)，4.06(m，1H)，5.81(d，1H)，6.27(d，1H)，7.68(d，1H)，7.97(d，1H)实施例5(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇32a和(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇32b27、类似于15使309mg已用0.25ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦17与100mg的酮24反应，并得到170mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯30。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.18(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.87(s，1H)，5.19(s，1H)，6.01(d，1H)，6.10(t，1H)，6.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.83(d，1H)28、使170mg的乙酸酯30类似于13反应，并得到149mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-醇31。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.18(s，3H)，4.18(m，1H)，4.38(m，1H)，4.87(s，1H)，5.02(m，1H)，5.19(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.74(d，1H)29、类似于14处理101mg的醇31，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到24mg的标题化合物32a和29mg的标题化合物32b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)32aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，4.11(m，1H)，4.33(m，1H)，4.90(t，1H)，4.92(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.32(d，1H)，7.29(d，1H)，7.68(d，1H)32bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，4.11(m，1H)，4.33(m，1H)，4.90(t，1H)，4.92(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.32(d，1H)，7.29(d，1H)，7.68(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.97(d，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.19(s，1H)，6.02(d，1H))，6.24(d，1H)，7.68(d，1H)，8.00(d，1H)31、类似于26处理21mg的酮33，并得到8mg无色泡沫状的标题化合物34。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.51ppm(s，3H)，0.94(d，3H)，4.17(m，1H)，4.34(m，1H)，4.90(s，1H)，5.26(s，1H)，6.00(d，1H)，6.33(d，1H)，7.66(d，1H)7.97(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.88(d，3H)，0.90(s，3H)，0.97(t，9H)，2.41(s，3H)，4.02(m，1H)，4.94(m，1H)，6.82(s，1H)33、类似于9处理601mg的醇35，并得到589mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(4-甲基噻唑-2-基)己基-乙酸酯36。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.85/0.86(d，3H)，0.91(s，3H)，0.96(t，9H)，2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，4.02(m，1H)，6.02(t，1H)，6.81(s，1H)34、类似于10处理589mg的乙酸酯36，并得到366mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇37。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87/0.88ppm(d，3H)，0.91(s，3H)，2.17(s，3H)，2.45(s，3H)，4.07(m，1H)，6.03(t，1H)，6.81(s，1H)35、类似于11处理360mg的醇37，并得到340mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮38。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.61ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.13(s，3H)，2.45(s，3H)，6.05(t，1H)，6.82(s，1H)36、类似于12，使329mg已用0.28ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与113mg的酮38反应，得到98mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯39。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.15(s，3H)，2.46(s，3H)，4.09(m，2H)，5.81(d，1H)，6.04(t，1H)，6.18(d，1H)，6.83(s，1H)37、使93mg的乙酸酯39类似于13反应，并得到72mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇40。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.93(d，3H)，2.45(s，3H)，4.08(m，2H)，4.95(m，1H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，6.82(s，1H)38、类似于14处理72mg的醇40，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到15mg的标题化合物41a和21mg的标题化合物41b。
1H-NMR(CD2Cl2)41aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，2.36(s，3H)，3.94(m，1H)，4.02(m，1H)，4.88(m，1H)，5.83(d，1H)，6.24(d，1H)，6.82(s，1H)41bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，2.36(s，3H)，3.94(m，1H)，4.02(m，1H)，4.86(m，1H)，5.83(d，1H)，6.24(d，1H)，6.83(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.97(d，3H)，2.54(s，3H)，4.09(m，2H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，7.23(s，1H)40、类似于26处理42mg的酮42，由此得到13mg无色泡沫状的标题化合物43。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)δ＝0.52ppm(s，3H)，0.93(d，3H)，2.48(s，3H)，3.94(m，1H)，4.03(m，1H)，5.82(d，1H)，6.23(d，1H)，7.23(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.19(s，1H)，6.02(d，1H)，6.03(m，1H)，6.23(d，1H)，6.83(s，1H)42、使170mg的乙酸酯44类似于13反应，并得到109mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-醇45。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.90(s，18H)，0.93(d，3H)，2.45(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4,88(s，1H)4.95(m，1H)，5.19(s，1H)，6.02(d，1H)，6.23(d，1H)，6.83(s，1H)43、类似于14处理105mg的醇45，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到30mg的标题化合物46a和29mg的标题化合物46b。
1H-NMR(CD2Cl2)46aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，2.38(s，3H)，4.17(m，1H)，4.36(m，1H)，4.88(dd，1H)，4.94(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.36(d，1H)，6.81(s，1H)46bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，2.38(s，3H)，4.17(m，1H)，4.36(m，1H)，4.84(dd，1H)，4.94(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.35(d，1H)，6.81(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.88(s，18H)，0.95(d，3H)，2.52(s，3H)，4.19(m，1H)，4.37(m，1H)，4.84(s，1H)5.18(s，1H)，6.00(d，1H)，6.23(d，1H)，7.21(s，1H)45、类似于26处理39mg的酮47，并得到11mg的标题化合物48。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，2.45(s，3H)，4.15(m，1H)，4.36(m，1H)，4.95(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.35(d，1H)，7.24(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.91(s，3H)，0.97(t，9H)，4.03(m，1H)，4.93(m，1H)，6.98(m，2H)，7.27(m，1H)47、类似于9处理673mg的醇49，并得到712mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(噻吩-2-基)己基-乙酸酯50。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.87/0.88(d，3H)，0.91(s，3H)，0.97(t，9H)，2.08(s，3H)，4.02(m，1H)，6.05(t，1H)，6.98(m，1H)，7.05(m，1H)，7.27(m，1H)48、类似于10处理704mg的乙酸酯50，并得到412mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇51。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87/0.88ppm(d，3H)，0.92(s，3H)，2.08(s，3H)，4.07(m，1H)，6.03(t，1H)，6.97(m，1H)，7.07(m，1H)，7.28(m，1H)49、类似于11处理583mg的醇23，并得到514mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮52。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.08(s，3H)，6.04(t，1H)，6.98(m，1H)，7.05(m，1H)，7.28(m，1H)50、239mg已用0.28ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与109mg的酮52类似于12反应，并得到183mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯53。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.90(d，3H)，2.07(s，3H)，4.08(m，2H)，5.81(d，1H)，6.04(t，1H)，6.18(d，1H)，6.98(m，1H)，7.05(m，1H)，7.29(m，1H)51、类似于13使178mg的乙酸酯53反应，并得到138mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇54。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.91(d，3H)，4.09(m，2H)，4.94(m，1H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，6.98(m，2H)，7.28(m，1H)52、类似于14处理97mg的醇54，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到19mg的标题化合物55a和24mg的标题化合物55b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)55aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，3.95(m，1H)，4.02(m，1H)，4.87(dd，1H)，5.84(d，1H)，6.25(d，1H)，6.98(m，2H)，7.23(m，1H)41bδ＝0.52ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.95(m，1H)，4.02(m，1H)，4.86(t，1H)，5.84(d，1H)，6.25(d，1H)，6.97(m，2H)，7.22(m，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.88(s，18H)，0.98(d，3H)，4.09(m，2H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.72(d，1H)54、类似于26处理27mg的酮42，由此得到13mg无色泡沫状的不同化合物57。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.52ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，3.93(m，1H)，4.03(m，1H)，5.82(d，1H)，6.23(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.67(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.90(d，3H)，2.07(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.20(s，1H)，6.01(d，1H)，6.02(t，1H)，6.24(d，1H)，6.98(m，1H)，7.06(m，1H)，7,28(m，1H)56、使92mg的乙酸酯58类似于13反应，并得到79mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-醇59。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.88(s，18H)，0.90(d，3H)，4.18(m，1H)，438(m，1H)，4.88(s，1H)，4.93(m，1H)，5.18(s，1H)，6.00(d，1H)，6.22(d，1H)，6.98(m，2H)，7.28(m，1H)57、类似于14处理78mg的醇59，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到21mg的标题化合物60a和24mg的标题化合物60b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)60aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，4.10(m，1H)，4.32(m，1H)，4.86(dd，1H)，4.94(s，1H)，5.26(s，1H)，6.00(d，1H)，6.27(d，1H)，6.92(m，2H)，7.20(m，1H)60bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.86(d，3H)，4.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.83(t，1H)，4.94(s，1H)，5.26(s，1H)，6.00(d，1H)，6.27(d，1H)，6.92(m，2H)，7.20(m，1H)实施例14(7E)-(1R，2S，3R，24aR)-24a-噻吩-2-基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇64a和(7E)-(1R，2S，3R，24aS)-24a-噻吩-2-基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇64b58、405mg的[2-[[3R-(3R，4S，5R)]-3，4，5-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环亚己基]乙基]-二苯基氧化膦61a-(H.F.DeLuca等人，J.Med.Chem.37，3730(1994))引入6ml四氢呋喃中，然后在-78℃下滴加0.28ml的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。在-30℃下搅拌10分钟后，添加109mg的酮52，并在该温度下再搅拌1小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到206mg无色泡沫状的(7E)-(1R，2S，3R)-24a-(乙酰氧基)-24a-(噻吩-2-基)-1，2，3-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯62。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.07ppm(4Xs，18H)，0.53(s，3H)，0.83(s，9H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.07(s，3H)，3.64(m，1H)，3.80(m，1H)，3.85(m，1H)，5.84(d，1H)，6.03(t，1H)，6.04(d，1H)，6.97(m，2H)，7.05(m，1H)59、使205mg的乙酸酯62类似于13反应，并得到180mg无色泡沫状的(7E)-(1R，2S，3R)-24a-(噻吩-2-基)-1，2，3-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇63。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.07ppm(4Xs，18H)，0.53(s，3H)，0.83(s，9H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，3.63(m，1H)，3.79(m，1H)，3.83(m，1H)，4.93(m，1H)，5.83(d，1H)，6.04(d，1H)，6.99(m，2H)，7.28(m，1H)60、类似于14处理134mg的醇63，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到18mg的标题化合物64a和25mg的标题化合物64b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)64aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.44(dd，1H)，3.72(m，1H)，4.00(m，1H)，4.87(dd，1H)，5.76(d，1H)，6.28(d，1H)，6.93(m，2H)，7.22(m，1H)64bδ＝0.53ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，3.46(dd，1H)，3.70(m，1H)，4.00(m，1H)，4.87(t，1H)，5.77(d，1H)，6.28(d，1H)，6.93(m，2H)，7.21(m，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，3.48(m，1H)，3.74(m，1H)，4.03(m，1H)，5.85(d，1H)，6.30(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.69(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.88(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，2.23(s，3H)，4.03(m，1H)，4.83(m，1H)，6.80(s，1H)，6.82(s，1H)64、类似于9处理671mg的醇67，并得到692mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(4-甲基噻吩-2-基)己基-乙酸酯68。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.87/0.88(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，2.08(s，3H)，2.25(s，3H)，4.03(m，1H)，5.98(t，1H)，6.83(s，1H)，6.85(s，1H)65、类似于10处理682mg的乙酸酯68，并得到425mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲基噻吩-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇69。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87/0.88ppm(d，3H)，0.92(s，3H)，2.08(s，3H)，2.23(s，3H)，4.07(m，1H)，5.98(t，1H)，6.82(s，1H)，6.85(s，1H)66、类似于11处理415mg的醇69，并得到352mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲基噻吩-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮70。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.08(s，3H)，2.25(s，3H)，5.97(t，1H)，6.83(s，1H)，6.84(s，1H)67、类似于12，使306mg已用0.26ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与105mg的酮70反应，得到166mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯71。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，4.09(m，2H)，5.81(d，1H)，5.97(t，1H)，6.18(d，1H)，6.82(s，1H)，6.84(s，1H)68、使165mg的乙酸酯71类似于13反应，并得到128mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇72。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.54(s，3H)，0.89(s，18H)，0.91(d，3H)，2.25(s，3H)，4.09(m，2H)，4.85(m，1H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，6.80(s，1H)，6.82(s，1H)69、类似于14处理91mg的醇72，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到16mg的标题化合物73a和19mg的标题化合物73b。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)73aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.91(d，3H)，2.18(s，3H)，3.94(m，1H)，4.02(m，1H)，4.76(t，1H)，5.84(d，1H)，6.25(d，1H)，6.75(s，1H)，6.77(s，1H)，73bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，2.18(s，3H)，3.94(m，1H)，4.02(m，1H)，4.78(t，1H)，5.84(d，1H)，6.25(d，1H)，6.75(s，1H)，6.77(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.54(s，3H)，0.88(s，18H)，0.98(d，3H)，2.30(s，3H)，4.09(m，2H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，7.22(s，1H)，7.52(s，1H)71、类似于26处理29mg的酮74，由此得到13mg无色泡沫状的标题化合物75。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.52ppm(s，3H)，0.94(d，3H)，2.27(s，3H)，3.95(m，1H)，4.04(m，1H)，5.82(d，1H)，6.24(d，1H)，7.19(s，1H)，7.48(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.08(s，3H)，2.23(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.20(s，1H)，5.98(t，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)6.83(s，1H)，6.85(s，1H)73、使176mg的乙酸酯76类似于13反应，并得到149mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-醇77。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.23(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，4.95(m，1H)，5.19(s，1H)，6.02(d，1H)，6.25(d，1H)6.80(s，1H)，6.82(s，1H)74、类似于14处理103mg的醇77，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到26mg的标题化合物78a和27mg的标题化合物78b。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)78aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，2.17(s，3H)，4.09(m，1H)，4.30(m，1H)，4.76(t，1H)，4.92(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.28(d，1H)，6.82(s，1H)，6.84(s，1H)78bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，2.17(s，3H)，4.09(m，1H)，4.30(m，1H)，4.78(t，1H)，4.92(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.28(d，1H)，6.82(s，1H)，6.84(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.88(s，18H)，0.97(d，3H)，2.29(s，3H)，4.18(m，1H)，4.38(m，1H)，4.96(s，1H)，5.18(s，1H)，6.00(d，1H)，6.23(d，1H)，7.22(s，1H)，7.52(s，1H)76、类似于26处理19mg的酮79，由此得到9mg无色泡沫状的标题化合物80。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.52ppm(s，3H)，0.94(d，3H)，2.27(s，3H)，4.16(m，1H)，4.36(m，1H)，4.94(s，1H)，5.28(s，1H)，5.98(d，1H)，6.36(d，1H)，7.48(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.07ppm(4xs，18H)，0.53(s，3H)，0.83(s，9H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.06(s，3H)，2.22(s，3H)，3.63(m，1H)，3.80(m，1H)，3.85(m，1H)，5.85(d，1H)，5.97(t，1H)，6.05(d，1H)，6.82(s，2H)，6.84(s，1H)78、使173mg的乙酸酯81类似于13反应，并得到146mg无色泡沫状的(7E)-(1R，2S，3R)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-1，2，3-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇82。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.07ppm(4Xs，18H)，0.53(s，3H)，0.83(s，9H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，2.22(s，3H)，3.63(m，1H)，3.79(m，1H)，3.84(m，1H)，4.93(m，1H)，5.83(d，1H)，6.04(d，1H)，6.78(s，1H)，6.80(s，1H)79、类似于14处理99mg的醇82，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到19mg的标题化合物83a和23mg的标题化合物83b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)83aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，2.18(s，3H)，3.45(m，1H)，3.70(m，1H)，4.00(m，1H)，4.78(t，1H)，5.77(d，1H)，6.28(d，1H)，6.86(s，1H)，6.88(s，1H)，83bδ＝0.52ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，2.18(s，3H)，3.45(m，1H)，3.70(m，1H)，4.00(m，1H)，4.80(t，1H)，5.77(d，1H)，6.28(d，1H)，6.86(s，1H)，6.89(s，1H)，
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.02-0.07ppm(4Xs，18H)，0.53(s，3H)，0.83(s，9H)，0.89(s，18H)，0.97(d，3H)，2.28(s，3H)，3.63(m，1H)，3.79(m，1H)，3.84(m，1H)，5.83(d，1H)，6.05(d，1H)，7.21(s，1H)，7.51(s，1H)81、类似于26处理40mg的酮84，由此得到18mg无色泡沫状的标题化合物85。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，2.26(s，3H)，3.47(m，1H)，3.70(m，1H)，4.01(m，1H)，5.77(d，1H)，6.30(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.97(t，9H)，1.31(t，3H)，2.82(q，2H)，4.03(m，1H)，4.81(m，1H)，6.62(d，1H)，6.80(d，1H)83、类似于9处理763mg的醇86，并得到745mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-(5-乙基噻吩-2-基)-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]己基-乙酸酯87。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.87/0.88(d，3H)，0.90(s，3H)，0.95(t，9H)，1.30(t，3H)，2.70(s，3H)，2.82(q，2H)，4.03(m，1H)，5.97(t，1H)，6.62(d，1H)，6.87(d，1H)84、类似于10处理682mg的乙酸酯87，并得到287mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-5-(5-乙基噻吩-2-基)-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇88。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87/0.88ppm(d，3H)，0.92(s，3H)，1.31(t，3H)，2.08(s，3H)，2.82(q，2H)，4.07(m，1H)，5.97(t，1H)，6.63(d，1H)，6.85(d，1H)85、类似于11处理142mg的醇88，并得到123mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-5-(5-乙基噻吩-2-基)-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮89。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(s，3H)，1.30(t，3H)，2.07(s，3H)，2.82(q，2H)，5.97(t，1H)，6.62(d，1H)，6.86(d，1H)86、类似于12，使347mg已用0.3ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与123mg的酮89反应，得到129mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(5-乙基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯90。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，1.30(t，3H)，2.07(s，3H)，2.82(q，2H)，4.09(m，2H)，5.82(d，1H)，5.96(t，1H)，6.18(d，1H)，6.62(d，1H0，6.86(d，1H)87、使129mg的乙酸酯90类似于13反应，并得到98mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(5-乙基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇91。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.54(s，3H)，0.89(s，18H)，0.91(d，3H)，1.30(t，3H)，2.82(q，2H)，4.10(m，2H)，4.84(m，1H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，6.63(d，1H)，6.80(d，1H)88、类似于14处理98mg的醇91，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到18mg的标题化合物92a和19mg的标题化合物92b。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)92aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，1.27(t，3H)，2.78(q，2H)，3.94(m，1H)，4.02(m，1H)，4.75(t，1H)，5.84(d，1H)，6.25(d，1H)，6.59(d，1H)，6.71(d，1H)92b.δ＝0.51ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，1.27(t，3H)，2.78(q，2H)，3.94(m，1H)，4.02(m，1H)，4.76(t，1H)，5.84(d，1H)，6.25(d，1H)，6.59(d，1H)，6.71(d，1H)实施例23(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇102a和(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇102b89、2.09ml的5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑93引入150ml的二氯甲烷中，添加7.8ml的2，3-二氢吡喃和400mg的对甲苯磺酸吡啶，并在室温下搅拌5天。添加氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到3.8g无色油状的5-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-4-甲基噻唑94。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.90ppm(m，6H)，2.41(s，3H)，3.05(t，2H)，3.48(m，1H)，3.56(dt，1H)，3.75(m，1H)，3.93(dt，1H)，4.61(m，1H)，8.54(s，1H)90、2.78mg的噻唑94引入25ml四氢呋喃中，然后在-78℃下加入4.9ml的正丁基锂(2.5M己烷溶液)。在该温度下30分钟后，滴加900mg的醛8在5ml四氢呋喃中的溶液，并再搅拌1小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，然后除去溶剂。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到1.12g无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-α-[4-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]戊基]-5[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-4-甲基噻唑-2-甲醇95。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，2.32(s，3H)，3.00(t，2H)，3.48(m，1H)，3.58(dt，1H)，3.75(m，1H)，3.90(dt，1H)，4.03(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，6.62(d，1H)，6.80(d，1H)91、类似于9处理1.12g的醇95，并得到104mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-[5-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-4-甲基噻唑-2-基]己基-乙酸酯96。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，2.11(s，3H)，2.35(s，3H)，3.00(t，2H)，3.50(m，1H)，3.53(dt，1H)，3.74(m，1H)，3.90(dt，1H)，4.02(m，1H)，4.61(m，1H)，5.97(t，1H)92、类似于10处理1.04g的乙酸酯96，并得到450mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-5-[5-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-4-甲基噻唑-2-基]-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇97。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.91(s，3H)，2.11(s，3H)，2.35(s，3H)，3.00(t，2H)，3.50(m，1H)，3.55(dt，1H)，3.74(m，1H)，3.90(dt，1H)，4.07(m，1H)，4.61(m，1H)，5.97(t，1H)93、类似于11处理540mg的醇97，并得到498mg的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-5-[5-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-4-甲基噻唑-2-基]-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-酮98。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，3.00(t，2H)，3.49(m，1H)，3.54(dt，1H)，3.73(m，1H)，3.90(dt，1H)，4.61(m，1H)，5.97(t，1H)94、类似于12，使656mg已用0.55ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与300mg的酮98反应，得到310mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-[5-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-基-乙酸酯99。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.12(s，3H)，2.38(s，3H)，3.01(t，2H)，3.50(m，1H)，3.56(dt，1H)，3.75(m，1H)，3.90(dt，1H)，4.09(m，2H)，4.61(m，1H)，5.82(d，1H)，5.97(t，1H)，6.18(d，1H)95、使151mg的乙酸酯99类似于13进行反应，并得到104mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-[5-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇100。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.85(s，18H)，0.90(d，3H)，2，28(s，3H)，2.95(t，2H)，3.40(m，1H)，3.50(dt，1H)，3.70(m，1H)，3.82(dt，1H)，4.07(m，2H)，4.80(m，1H)，5.80(d，1H)，6.17(d，1H)96、170mg的THP醚100引入20ml的二氯甲烷中，在-25℃下添加0.41ml的二甲基氯化铝溶液，然后搅拌1小时，由此使混合物加热至0℃。用碳酸氢钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空除去溶剂。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到153mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇101。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.85(s，18H)，0.90(d，3H)，2，28(s，3H)，2.92(t，2H)，3.26(t，12H)，4.08(m，2H)，4.80(m，1H)，5.80(d，1H)，6.17(d，1H)97、类似于14处理113mg的醇101，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到21mg的标题化合物102a和24mg的标题化合物102b。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)102aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，2.27(s，3H)，2.88(t，2H)，3.68(d，2H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.74(m，1H)，5.82(d，1H)，6.24(d，1H)102bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，2.28(s，3H)，2.88(t，2H)，3.68(d，2H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.75(m，1H)，5.82(d，1H)，6.24(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.84(s，18H)，0.93(d，3H)，2,37(s，3H)，3.01(t，2H)，3.40(m，1H)，3.53(dt，1H)，3.68(m，1H)，3,89(dt，1H)，4.08(m，2H)，4.54(m，1H)，5.80(d，1H)，6.15(d，1H)99、类似于26处理40mg的酮103，由此得到12mg无色泡沫状的标题化合物104。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.52ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，2.41(s，3H)，3.01(t，2H)，3.80(t，2H)，3.95(m，1H)，4.05(m，1H)，5.82(d，1H)，6.25(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.91(s，3H)，0.95(t，9H)，4.02(m，1H)，5,10(m，1H)，7.40(t，1H)，7.48(t，1H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)，101、类似于9处理751mg的醇105，并得到764mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-(苯并噻唑-2-基)-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]己基-乙酸酯106。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，2.20(s，3H)，4.02(m，1H)，6.15(t，1H)，7.40(t，1H)，7.49(t，1H)，7.90(d，1H)，8.03(d，1H)102、类似于10处理764mg的乙酸酯106，并得到310mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(苯并噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇107。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.91(s，3H)，2.19(s，3H)，4.07(m，1H)，6.17(t，1H)，7.40(t，1H)，7.49(t，1H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)，103、类似于11处理310mg的醇107，并得到277mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(苯并噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮108。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.19(s，3H)，6.17(t，1H)，7.40(t，1H)，7.49(t，1H)，7.89(d，1H)，8.02(d，1H)104、类似于12，使736mg已用0.62ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与277mg的酮108反应，得到193mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-24a-(苯并噻唑-2-基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯109。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.19(s，3H)，4.08(m，2H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，6.18(m，1H)，7.38(t，1H)，7.49(t，1H)，7.88(d，1H)，8，02(d，1H)，105、使193mg的乙酸酯109类似于13反应，并得到177mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并噻唑-2-基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇101。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.86(s，18H)，0.92(d，3H)，4.06(m，2H)，5.04(m，1H)，5.80(d，1H)，6.16(d，1H)，7.33(t，1H)，7.43(t，1H)，7.87(d，1H)，7.92(d，1H)106、类似于14处理124mg的醇110，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到23mg的标题化合物111a和22mg的标题化合物111b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)111aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，3.95(m，1H)，4.02(m，1H)，5.07(m，1H)，5.82(d，1H)，6.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.46(t，1H)，7.90(d，1H)，7.93(d，1H)111bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.91(d，3H)，3.95(m，1H)，4.02(m，1H)，5.06(m，1H)，5.82(d，1H)，6.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.46(t，1H)，7.90(d，1H)，7.93(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.85(s，18H)，0.96(d，3H)，4.06(m，2H)，4.54(m，1H)，5.80(d，1H)，6.15(d，1H)，7.25(t，1H)，7.59(t，1H)，8.01(d，1H)，8.15(d，1H)108、类似于26处理39mg的酮112，由此得到20mg无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，3.94(m，1H)，4.02(m，1H)，5.82(d，1H)，6.25(d，1H)，7.53(t，1H)，7.56(t，1H)，7.98(d，1H)，8.13(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.91(s，3H)，0.95(t，9H)，4.02(m，1H)，4.83(m，1H)，7.22(t，1H)，7.29(t，1H)，7.48(d，1H)，7.57(d，1H)110、1.06g的醇114引入18ml的二氯甲烷中，然后添加0.83ml的2，3-二氢吡喃和48mg的对甲苯磺酸吡啶。在室温下搅拌1天，然后添加氯化钠溶液。用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到1.1g无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚115。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，3.40(m，1H)，3.55(m，1H)，4.02(m，1H)，4.77(t，1H)，6.65(m，1H)，7.23(m，2H)，7.49(d，1H)，7.54(d，1H)111、1.11g的甲硅烷基醚115引入50ml四氢呋喃中，添加1.81g的四丁基氟化铵，然后在室温下搅拌1天。添加氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到760mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-4-醇116。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.91(s，3H)，3.40(m，1H)，3.55(m，1H)，4.04(m，1H)，4.60(t，1H)，4.78(t，1H)，6.65(m，1H)，7.25(m，2H)，7.48(d，1H)，7.55(d，1H)112、类似于11处理750mg的醇116，由此得到669mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-4-酮117。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，3.40(m，1H)，3.54(m，1H)，4.60(m，1H)，4.80(t，1H)，6.65(m，1H)，7.25(m，2H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)113、将314mg的THP醚117引入10ml甲醇中，然后添加244mg的对甲苯磺酸吡啶。在室温下搅拌1小时，然后用氯化钠溶液处理。用乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到760mg的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(苯并呋喃-2-基)-5-羟基-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-4-酮118。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，4.81(m，1H)，6.61(s，1H)，7.22(t，1H)，7.28(t，1H)，7.49(d，1H)，7.54(d，1H)114、类似于9处理180mg的醇118，并得到169mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-5-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-4-酮119。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.10(s，3H)，5.97(m，1H)，6.69(s，1H)，7.23(t，1H)，7.30(t，1H)，7.50(d，1H)，7.55(d，1H)115、类似于12，使444mg已用0.37ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与160mg的酮119反应，得到189mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-24a-(2-苯并呋喃-2-基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯120。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.10(s，3H)，4.08(m，2H)，5.81(d，1H)，5.97(t，1H)，6.18(m，1H)，6.70(s，1H)，7.22(t，1H)，7.30(t，1H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)116、使142mg的乙酸酯120类似于13反应，并得到134mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并呋喃-2-基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇121。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.94(d，3H)，4.08(m，2H)，4.83(m，1H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，6.62(s，1H)，7.22(t，1H)，7.28(t，1H)，7.47(d，1H)，7.55(d，1H)117、类似于14处理134mg的醇121，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到29mg的标题化合物122a和26mg的标题化合物122b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)122aδ＝0.5ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.71(t，1H)，5.81(d，1H)，6.22(d，1H)，6.58(s，1H)，7.18(t，1H)，7.21(t，1H)，7.41(d，1H)，7.52(d，1H)
122bδ＝0.5ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.72(t，1H)，5.81(d，1H)，6.22(d，1H)，6.58(s，1H)，7.18(t，1H)，7.21(t，1H)，7.41(d，1H)，7.53(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.85(s，18H)，0.97(d，3H)，4.06(m，2H)，4.54(m，1H)，5.81(d，1H)，6.16(d，1H)，7,29(t，1H)，7.46(t，1H)，7.47(s，1H)，7.59(d，1H)，7.72(d，1H)119、类似于26处理39mg的酮123，由此得到12mg无色泡沫状的标题化合物124。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，3.95(m，1H)，4.03(m，1H)，5.84(d，1H)，6.25(d，1H)，7.30(t，1H)，7.46(t，1H)，7.49(s，1H)，7.56(d，1H)，7.72(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.91(s，3H)，0.96(t，9H)，4.03(m，1H)，5.02(m，1H)，7.36(m，3H)，7.45(d，1H)，7.88(d，2H)121、类似于9处理670mg的醇125，并得到699mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-(苯并噻吩-2-基)-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]己基-乙酸酯126。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.95(t，9H)，2.10(s，3H)，4.02(m，1H)，6.10(t，1H)，7.33(m，3H)，7.75(d，1H)，7.81(d，1H)122、类似于10处理336mg的乙酸酯126，由此得到221mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-5-(苯并噻吩-2-基)-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇127。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.91/0.92(s，3H)，2.10(s，3H)，4.07(m，1H)，6.10(t，1H)，7.33((m，3H)，7.74(d，1H)，7.81(d，1H)123、类似于11处理215mg的醇127，由此得到195mg的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-5-(苯并噻吩-2-基)-1-甲基戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-酮128。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.10(s，3H)，6.10(t，1H)，7.35(m，3H)，7.73(d，1H)，7.82(d，1H)124、类似于12，使480mg已用0.4ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与180mg的酮128反应，得到266mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-24a-(2-苯并噻吩-2-基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯129。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)k，0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.10(s，3H)，4.08(m，2H)，5.80(d，1H)，6.10(t，1H)，6.18(m，1H)，7.33(m，2H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)125、使260mg的乙酸酯129类似于13反应，并得到228mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并噻吩-2-基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇130。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.93(d，3H)，4.08(m，2H)，5.00(m，1H)，5.82(d，1H)，6.19(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(m，2H)，7.73(d，1H)，7.83(d，1H)126、类似于14处理172mg的醇130，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到22mg的标题化合物131a和24mg的标题化合物131b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)131aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.90(t，1H)，5.81(d，1H)，6.22(d，1H)，7.16(s，1H)，7.26(t，1H)，7.28(t，1H)，7.68(d，1H)，7.77(d，1H)131b0.50ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.91(t，1H)，5.81(d，1H)，6.22(d，1H)，7.16(s，1H)，7.26(t，1H)，7.27(t，1H)，7.68(d，1H)，7.77(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.85(s，18H)，0.96(d，3H)，4.05(m，2H)，5.82(d，1H)，6.16(d，1H)，7.41(t，1H)，7.46(t，1H)，7.88(d，1H)，7.91(d，1H)，7.95(s，1H)128、类似于26处理38mg的酮132，由此得到21mg无色泡沫状的标题化合物133。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.97(d，3H)，3.96(m，1H)，4.03(m，1H)，5.84(d，1H)，6.26(d，1H)，7.39(t，1H)，7.46(t，1H)，7.88(d，1H)，7.990(d，1H)，7.97(s，1H)实施例31(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇140a和(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇140b129、899mg的1-甲基苯并咪唑引入12ml的四氢呋喃中，然后在-78℃下添加2.72ml的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。在此温度下30分钟后，滴加500mg醛8在3ml四氢呋喃中的溶液，并再搅拌1小时。用氯化钠溶液使反应停止，使用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到487mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-α-[4-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]戊基]-1-甲基苯并咪唑-2-甲醇134。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.91(s，3H)，0.96(t，9H)，3.78(s，3H)，4.02(m，1H)，4.93(m，1H)，7.25(m，3H)，7.72(d，1H)130、类似于9处理480mg的醇134，并得到382mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(1-甲基苯并咪唑-2-基)己基-乙酸酯135。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.95(t，9H)，2.11(s，3H)，3.87(s，3H)，4.02(m，1H)，6.02(t，1H)，7.32(m，3H)，7.80(d，1H)131、类似于10处理375mg的乙酸酯135，由此得到259mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇136。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.91/0.92(s，3H)，2.11(s，3H)，3.88(s，3H)，4.07(m，1H)，6.03(t，1H)，7.32(m，3H)，7.79(d，1H)132、类似于11处理250mg的醇136，由此得到118mg的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-酮137。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62/0.63ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.14(s，3H)，3.88(s，3H)，6.03(t，1H)，7.32(m，3H)，7.80(d，1H)133、类似于12，使317mg已用0.27ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与118mg的酮137反应，得到208mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯138。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.10(s，3H)，3.85(s，3H)，4.08(m，2H)，5.80(d，1H)，6.02(t，1H)，6.16(d，1H)，7.33(m，3H)，7.78(d，1H)134、使218mg的乙酸酯138类似于13反应，并得到167mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇139。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.50(s，3H)，0.85(s，18H)，0.90(d，3H)，3.73(s，3H)，4.06(m，2H)，4.89(m，1H)，5.80(d，1H)，6.15(d，1H)，7.22(m，3H)，7.60(m，1H)135、类似于14处理115mg的醇139，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到23mg的标题化合物140a和22mg的标题化合物140b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)140aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，3.72(s，3H)，3.96(m，1H)，4.02(m，1H)，4.88(t，1H)，5.82(d，1H)，6.23(d，1H)，7.23(m，3H)，7.62(d，1H)140bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.72(s，3H)，3.96(m，1H)，4.02(m，1H)，4.89(t，1H)，5.82(d，1H)，6.23(d，1H)，7.23(m，3H)，7.62(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.86(s，18H)，0.97(d，3H)，3.81(s，3H)，4.07(m，2H)，5.82(d，1H)，6.16(d，1H)，7.32(t，1H)，7.43(m，2H)，7.80(d，1H)137、类似于26处理26mg的酮141，由此得到8mg无色泡沫状的标题化合物142。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.97(d，3H)，3.82(s，3H)，3.96(m，1H)，4.03(m，1H)，4.05(s，3H)，5.84(d，1H)，6.26(d，1H)，7.31(t，1H)，7.43(m，2H)，7.80(d，1H)
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ＝1.25ppm(t，3H)，1.29(t，3H)，3.78(sbr，1H)，4.12(q，2H)，4.23(q，2H)，8.18(s，1H)139、11.2g的酰肼144用30ml氢氧化钠水溶液(25％)处理，然后在室温下搅拌1小时。用稀盐酸中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到2.6g无色油状的3-羟基吡唑-4-甲酸乙酯145。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ＝1.25ppm(t，3H)，4.20(q，2H)，4.23(q，2H)，4.25(sbr，1H)，7.63(s，1H)140、516mg的氢化钠(80％悬浮液)引入10ml四氢呋喃/二甲基甲酰胺(1∶1)中，然后滴加吡唑145在1ml四氢呋喃/二甲基甲酰胺(1∶1)中的溶液。再搅拌10分钟，然后添加2.3ml的对甲氧基苄基溴。加热至沸腾4小时，然后冷却，添加氯化钠溶液，使用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此顺序地得到1.6g的3-羟基-1-[(4-甲基苯基)甲基]吡唑-4-甲酸酯146和600mg的3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氧基]吡唑-4-甲酸乙基酯147，它们都是无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)146δ＝1.27ppm(t，3H)，3.80(s，3H)，4.22(q，2H)，5.04(s，2H)，7.18(d，2H)，7.41(d，2H)，7.60(s，1H)147δ＝1.30ppm(t，3H)，3.80(s，3H)，4.28(q，2H)，5.30(s，2H)，6.89(d，2H)，7.42(d，2H)，7.88(s，1H)141、540mgml的醇7引入30ml的二氯甲烷中，然后在0℃下添加0.4ml的三乙胺和0.24ml的甲磺酰氯。在0℃下搅拌1小时，添加氯化钠溶液，使用二氯甲烷酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥，除去溶剂，由此得到510mg黄色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]己基-(甲基磺酸酯)148。142、36mg的氢化钠(80％悬浮液)引入10ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下添加240mg的甲磺酸148和88mg碘化钠。30分钟后，添加在2ml二甲基甲酰胺中的苄基醚147，并在室温下持续搅拌过夜。用氯化钠溶液使反应停止，使用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到580mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]己基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯149。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.96(t，9H)，1.33(t，3H，3.80(s，3H)，3.92(t，2H)，4.03(m，1H)，4.24(q，2H)，5.22(s，2H)，6.90(d，2H)，7.42(d，2H)，7.69(s，1H)143、500mg的甲硅烷基醚149引入50ml四氢呋喃中，然后加入262mg的四丁基氟化铵(水合物)。在室温下搅拌24小时，然后用氯化钠溶液稀释。用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到183mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-[八氢-4-羟基-7a-甲基-1H-茚-1-基]己基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯150。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.88ppm(d，3H)，0.91(s，3H)，1.28(t，3H)，3.78(s，3H)，3.90(t，2H)，4.03(m，1H)，4.22(q，2H)，5.18(s，2H)，6.88(d，2H)，7.38(d，2H)，7.67(s，1H)144、类似于11处理180mg的醇150，由此得到110mg的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-[八氢-7a-甲基-4-氧代-1H-茚-1-基]己基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯151。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.97(d，3H)，1.28(t，3H)，3.80(s，3H)，3.91(t，2H)，4.18(q，2H)，5.20(s，2H)，6.88(d，2H)，7.39(d，2H)，7.69(s，1H)145、类似于12，使137mg已用0.12ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与60mg的酮151反应，得到76mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1-[1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯24a-基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-1H-吡唑-4-甲酸酯152。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.50(s，3H)，0.85(s，18H)，0.91(d，3H)，1.28(t，3H)，3.77(s，3H)，3.88(t，2H)，4.04(m，2H)，4.18(q，2H)，5.17(s，2H)，5.79(d，1H)，6.14(d，1H)，6.88(d，2H)，7.38(d，2H)，7.65(s，1H)146、类似于14处理20mg的甲硅烷基醚152，然后在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，得到8mg无色泡沫状的标题化合物153。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，1.24(t，3H)，3.73(s，3H)，3.88(t，2H)，3.98(m，1H)，4.02(m，1H)，4.18(q，2H)，5.15(s，2H)，5.80(d，1H)，6.23(d，1H)，6.86(d，2H)，7.358(d，2H)，7.64(s，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.58ppm(s，3H)，0.90(d，3H)，1.30(t，3H)，3.90(t，2H)，4.28(q，2H)，7.57(s，1H)148、90mg的醇154引入3ml二甲基甲酰胺中，添加0.06ml的三乙胺和0.42ml的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1M己烷溶液)，然后在室温下搅拌2小时。用氯化钠稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到111mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-[八氢-7a-甲基-4-氧代-1H-茚-1-基]己基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯155。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.23ppm(s，6H)，0.56(s，3H)，0.90(d，3H)，0.99(s，9H)，1.26(t，3H)，3.84(t，2H)，4.20(q，2H)，7.64(s，1H)149、类似于12，使171mg已用0.15ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)脱质子的氧化膦13与77mg的酮155反应，得到41mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1-[1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯156。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.29(s，6H)，0.53(s，3H)，0.91(s，18H)，1.02(s，9H)，1.32(t，3H)，3.90(t，2H)，4.09(m，2H)，4.27(q，2H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，7.65(s，1H)150、类似于14处理41mg的甲硅烷基醚156，然后在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，得到19mg无色泡沫状的标题化合物157。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)δ＝0.50ppm(s，3H)，0.83(d，3H)，1.27(t，3H)，3.83(t，2H)，3.92(m，1H)，3.99(m，1H)，4.23(q，2H)，5.82(d，1H)，6.21(d，1H)，7.57(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.91(s，3H)，0.95(t，9H)，2.33(s，3H)，4.02(m，1H)，4.62(m，1H)，7.13(d，2H)，7.23(d，2H)152、类似于9处理315mg的醇158，并得到302mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(4-甲基苯基)己基-乙酸酯159。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.95(r，9H)，2.05(s，3H)，2.35(s，3H)，4.02(m，1H)，5.70(m，1H)，7.14(d，2H)，7.22(d，2H)153、类似于10处理300mg的乙酸酯159，并得到228mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲基苯基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇160。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87/0.88ppm(d，3H)，0.90/0.91(s，3H)，2.07(s，3H)，2.35(s，3H)，4.08(m，1H)，5.70(m，1H)，7.15(d，2H)，7.22(d，2H)154、类似于11处理227mg的醇160，并得到185mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲基苯基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮161。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62/0.63ppm(s，3H)，0.92/0.93 a(d，3H)，2.05(s，3H)，2.35(s，3H)，5.69(m，1H)，7.12(d，2H)，7.21(d，2H)155、267mg已用0.23ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)脱质子的的氧化膦13与90mg的酮161类似于12反应，并得到163mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯162。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52/0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.07(s，3H)，2.35(s，3H)，4.08(m，2H)，5.70(m，1H)，5.80(d，1H)，6.18(d，1H)，7.15(d，2H)，7.22(d，2H)156、类似于13使162mg的乙酸酯162反应，并得到147mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇163。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.52/0.53(s，3H)，0.88(s，18H)，0.89(d，3H)，2.25(s，3H)，4.08(m，2H)，4.63(m，1H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，7.17(d，2H)，7.25(d，2H)157、类似于14处理115mg的醇163，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到27mg的标题化合物164a和30mg的标题化合物164b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)164aδ＝0.48ppm(s，3H)，0.86(d，3H)，2.28(s，3H)，3.91(m，1H)，3.98(m，1H)，4.51(t，1H)，5.80(d，1H)，6.21(d，1H)，7.10(d，2H)，7.17(d，2H)164bδ＝0.49ppm(s，3H)，0.86(d，3H)，2.28(s，3H)，3.91(m，1H)，3.98(m，1H)，4.52(t，1H)，5.80(d，1H)，6.22(d，1H)，7.10(d，2H)，7.17(d，2H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.86(s，18H)，0.93(d，3H)，2.38(s，3H)，4.06(m，2H)，5.80(d，1H)，6.15(d，1H)，7.22(d，2H)，7.80(d，2H)159、类似于26处理18mg的酮165，由此得到9mg无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.53ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，2.38(s，3H)，3.96(m，1H)，4.03(m，1H)，5.84(d，1H)，6.26(d，1H)，7.26(d，2H)，7.84(d，2H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.30-0.08ppm(4xs，18H)，0.52(s，3H)，0.86(s，9H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.07(s，3H)，2.35(s，3H)，3.65(m，1H)，3.85(m，1H)，3.96(m，1H)，5.69(m，1H)，5.80(d，1H)，6.18(d，1H)，7.15(d，2H)，7.22(d，2H)161、类似于13使117mg的167反应，得到109mg无色泡沫状的(7E)-(1R，2R，3R)-1，2，3-三[[(1，1-二甲基乙基)]二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇168。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.30-0.08ppm(4xs，18H)，0.52(s，3H)，0.85(s，9H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.35(s，3H)，3.65(m，1H)，3.84(m，1H)，3.95(m，1H)，4.63(m，1H)，5.80(d，1H)，6.17(d，1H)，7.18(d，2H)，7.24(d，2H)162、类似于14处理108mg的醇，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到12mg的标题化合物169a和16mg的标题化合物169b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)169aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，2.29(s，3H)，3.45(m，1H)，3.60(m，1H)，4.00(m，1H)，4.59(m，1H)，5.81(d，1H)，6.22(d，1H)，7.11(d，2H)，7.20(d，2H)169bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，2.29(s，3H)，3.45(m，1H)，3.60(m，1H)，4.00(m，1H)，4.60(t，1H)，5.81(d，1H)，6.22(d，1 H)，7.11(d，2H)，7.20(d，2H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.91(s，3H)，0.95(t，9H)，2.33(s，3H)，4.02(m，1H)，4.75(m，1H)，7.48(d，2H)，7.61(d，2H)164、类似于9处理580mg的醇170，并得到566mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(4-三氟甲基苯基)己基-乙酸酯171。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90/0.91(s，3H)，0.95(t，9H)，2.10(s，3H)，4.02(m，1H)，5.74(m，1H)，7.42(d，2H)，7.61(d，2H)165、类似于10处理556mg的乙酸酯171，并得到208mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇172。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88/0.89ppm(d，3H)，0.91/0.92(s，3H)，2.11(s，3H)，4.08(m，1H)，5.75(m，1H)，7.43(d，2H)，7.61(d，2H)166、类似于11处理160mg的醇172，并得到138mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮173。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.61/0.62ppm(s，3H)，0.92/0.93(d，3H)，2.09(s，3H)，5.75(m，1H)，7.45(d，2H)，7.61(d，2H)167、348mg已用0.29ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)脱质子的的氧化膦13与134mg的酮173类似于12反应，并得到173mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-三氟甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯174。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52/0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.10(s，3H)，4.08(m，2H)，5.73(m，1H)，5.80(d，1H)，6.18(d，1H)，7.44(d，2H)，7.61(d，2H)168、类似于13使173mg的乙酸酯174反应，并得到147mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-三氟甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇175。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.05ppm(s，12H)，0.52/0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，4.09(m，2H)，4.76(m，1H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，7.48(d，2H)，7.61(d，2H)169、类似于14处理113mg的醇175，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到21mg的标题化合物176a和19mg的标题化合物176b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)176aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.86(d，3H)，3.95(m，1H)，4.02(m，1H)，4.73(t，1H)，5.82(d，1H)，6.25(d，1H)，7.45(d，2H)，7.60(d，2H)176bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.86(d，3H)，3.95(m，1H)，4.02(m，1H)，4.74(t，1H)，5.82(d，1H)，6.25(d，1H)，7.45(d，2H)，7.60(d，2H)实施例39(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-三氟甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮178170、类似于25处理33mg的醇175，由此得到18mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-三氟甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮177。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.54(s，3H)，0.89(s，18H)，0.98(d，3H)，4.08(m，2H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，7.73(d，2H)，8.08(d，2H)171、类似于26处理18mg的酮177，由此得到9mg无色泡沫状的标题化合物178。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.54ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，3.96(m，1H)，4.03(m，1H)，5.85(d，1H)，6.26(d，1H)，7.73(d，2H)，8.05(d，2H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.54ppm(q，6H)，0.89(d，3H)，0.90(s，3H)，0.94(t，9H)，3.80(s，3H)，4.01(m，1H)，4.61(m，1H)，6.88(d，2H)，7.28(d，2H)173、类似于9处理490mg的醇179，并得到509mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(4-甲氧基苯基)己基-乙酸酯180。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.88/0.89(d，3H)，0.90/0.91/(s，3H)，0.95(t，9H)，2.06(s，3H)，3.80(s，3H)，4.02(m，1H)，5.69(m，1H)，6.88(d，2H)，7.28(d，2H)174、类似于10处理504mg的乙酸酯180，并得到280mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲氧基苯基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇181。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87/0.88ppm(d，3H)，0.91/0.92(s，3H)，2.07(s，3H)，3.80(s，3H)，4.08(m，1H)，5.68(m，1H)，6.88(d，2H)，7.28(d，2H)175、类似于11处理275mg的醇181，并得到252mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(4-甲氧基苯基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮182。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.61/0.62ppm(s，3H)，0.91/0.92(d，3H)，2.07(s，3H)，3.80(s，3H)，5.68(m，1H)，6.88(d，2H)，7.28(d，2H)176、370mg已用0.30ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)脱质子的的氧化膦13与130mg的酮182类似于12反应，并得到206mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯183。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52/0.53(s，3H)，0.90(s，18H)，0.91(d，3H)，2.03(s，3H)，3.81(s，3H)，4.08(m，2H)，5.69(m，1H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，6.88(d，2H)，7.28(d，2H)177、类似于13使200mg的乙酸酯183反应，并得到175mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇184。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52/0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(d，3H)，3.80(s，3H)，4.09(m，2H)，4.63(m，1H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，6.90(d，2H)，7.30(d，2H)178、类似于14处理130mg的醇184，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到26mg的标题化合物185a和22mg的标题化合物185b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)185aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.80(s，3H)，3.97(m，1H)，4.04(m，1H)，4.59(t，1H)，5.82(d，1H)，6.27(d，1H)，6.88(d，2H)，7.25(d，2H)185bδ＝0.52ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，3.79(s，3H)，3.97(m，1H)，4.04(m，1H)，4.60(t，1H)，5.82(d，1H)，6.27(d，1H)，6.88(d，2H)，7.25(d，2H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.84(s，18H)，0.94(d，3H)，3.82(s，3H)，4.08(m，2H)，5.81(d，1H)，6.15(d，1H)，6.91(d，2H)，7.90(d，2H)180、类似于26处理27mg的酮186，由此得到16mg无色泡沫状的标题化合物187。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.51ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，3.80(s，3H)，3.96(m，1H)，4.02(m，1H)，5.83(d，1H)，6.24(d，1H)，6.92(d，2H)，7.91(d，2H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.93(d，3H)，0.94(t，9H)，1.10(t，9H)，4.07(m，1H)，9.58(s，1H)182、6.23g的醛188引入60ml甲苯和60ml甲醇中，添加4ml的二氮杂二环十一烷，然后在室温下搅拌4天。粗产物进行蒸发浓缩，然后在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到5.63g由[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-2-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]丙醛188和[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-2-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]丙醛189组成的非对映体混合物，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.93(d，3H)，0.94(t，9H)，1.02(s，3H)，4.07(m，1H)，9.53(d，1H)183、5.63g醛188/189的差向异构体溶解在100ml乙醇和10ml四氢呋喃中，然后分批添加377mg的硼氢化钠。在室温下搅拌1小时，然后小心地用氯化铵使反应停止。用二氯甲烷萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到2.61g无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-2-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-丙醇190以及2.10g的化合物3，后者在20位是正常构型的。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.92(d，3H)，0.94(t，9H)，0.98(d，3H)，3.46(dd，1H)，3.72(dd，1H)，4.03(m，1H)184、2.61g的醇190引入80ml吡啶中，冷却至0℃，然后添加3.04g的对甲苯磺酰氯。在该温度下再搅拌5小时，然后将反应混合物倾倒在碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到3.19g无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-2-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]丙基-4-(4-甲基苯磺酸酯)191。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.54ppm(q，6H)，0.81(s，3H)，0.88(d，3H)，0.94(t，9H)，2.47(s，3H)，3.78(dd，1H)，4.01(m，1H)，4.12(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.79(d，1H)185、4.5ml炔丙基-THP醚引入100ml二恶烷中，然后滴加12.8ml的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。1小时后，滴加3.18g甲苯磺酸酯191在20ml二恶烷中的溶液。加热至沸腾共2天。冷却后，用碳酸氢钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到2.62g无色油状的[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-甲基-3-戊炔基]-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚192。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.89(s，3H)，0.92(d，3H)，0.94(t，9H)，4.02(m，1H)，4.28(m，2H)，4.94(m，1H)186、2.62g的炔192引入50ml乙酸乙酯中，添加465mg的钯/炭(10％)和1.06g的碳酸氢钠，然后在常压下进行氢化。在Celite上过滤反应混合物，然后蒸发浓缩。[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-甲基-戊基]-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚193的粗产物(2.08g)立即进行以下的反应。187、2.08g的THP醚193引入100ml的二氯甲烷中，然后滴加9.2ml的二乙基氯化铝溶液(1.8M甲苯溶液)。室温下2小时后，用异丙醇/水(15∶85)使反应停止，添加甲苯，然后搅拌过夜。在Celite上进行抽滤，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到1.02g无色油状的[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-己醇194。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.82(d，3H)，0.92(d，3H)，0.96(t，9H)，3.64(t，2H)，4.02(m，1H)188、1.02g的醇194溶解在40ml二氯甲烷中，然后添加835mg的氯铬酸吡啶。在室温下搅拌2小时，然后添加乙醚，在Celite是过滤，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到810mg无色油状的[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]己醛195。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.83(d，3H)，0.91(d，3H)，0.96(t，9H)，2.40(t，2H)，4.02(m，1H)，9.78(sbr，1H)189、0.99ml的2-溴噻唑引入20ml的四氢呋喃中，然后在-78℃下添加4.42ml的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。该温度下30分钟后，滴加810mg醛95在5ml四氢呋喃中的溶液，然后再搅拌1小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥。除去溶剂，残留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到878mg无色油状的[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-α-[4-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]戊基]噻唑-2-甲醇196。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.57ppm(q，6H)，0.80(d，3H)，0.90(s，3H)，0.97(t，9H)，4.02(m，1H)，5.01(m，1H)，7.30(d，1H)，7.72(d，1H)190、类似于9处理878mg的醇196，并得到709mg无色油状的[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-5-[八氢-7a-甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-1H-茚-1-基]-1-(噻唑-2-基)己基-乙酸酯197。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(q，6H)，0.78/0.779(d，3H)，0.89(s，3H)，0.96(t，9H)，2.14(s，3H)，4.02(m，1H)，6.10(t，1H)，7.30(d，1H)，7.78(d，1H)191、类似于10处理704mg的乙酸酯197，并得到490mg无色油状的[1R-[1α(1S*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇198。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.78/0.79ppm(d，3H)，0.92(s，3H)，2.16(s，3H)，4.07(m 1H)，6.10(t，1H)，7.78(d，1H)192、类似于11处理485mg的醇198，并得到480mg无色油状的[1R-[1α(1S*)，3aβ，7aα]]-1-[5-(乙酰氧基)-1-甲基-5-(噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮199。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.60ppm(s，3H)，0.81/0.82(d，3H)，2.13(s，3H)，6.10(t，1H)，7.31(d，1H)，7.78(d，1H)193、665mg已用0.56ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)脱质子的的氧化膦13与220mg的酮199类似于12反应，并得到299mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R，20S)-24a-(乙酰氧基)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯200。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.83(d，3H)，0.89(s，18H)，2.18(s，3H)，4.08(m，2H)，5.82(d，1H)，6.10(t，1H)＜6.18(d，1H)，7.31(d，1H)，7.78(d，1H)194、类似于13使299mg的乙酸酯200反应，并得到240mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇201。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.83(d，3H)，0.89(s，18H)，4.07(m 2H)，5.01(m，1H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，7.30(d，1H)，7.72(d，1H)195、类似于14处理192mg的醇201，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到41mg的标题化合物202a和49mg的标题化合物202b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)202aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.80(d，3H)，3.93(m，1H)，4.01(m，1H)，4.90(t，1H0，5.82(d，1H)，6.24(d，1H0，7.29(d，1H)，7.68(d，1H)
202bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.80(d，3H)，3.93(m，1H)，4.01(m，1H)，4.91(t，1H0，5.82(d，1H)，6.24(d，1H0，7.30(d，1H)，7.68(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.88(s，18H)，0.89(d，3H)，4.08(m，2H)，5.81(d，1H)，6.81(d，1H)，7.68(d，1H)，8.00(d，12H)197、类似于26处理31mg的酮203，由此得到12mg无色泡沫状的标题化合物204。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.51ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，3.97(mn，1H)，4.03(m，1H)，5.82(d，1H)，6.26(d，1H)，7.67(d，1H)，7.97(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.83(s，3H)，0.90(s，18H)，2.16(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.19(s，1H)，6.01(d，1H)，6.24(d，1H)，7.31(d，1H)，7.78(d，1H)199、使392mg的盐酸酯205类似于13地反应，并得到274mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-醇206。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.83(d，3H)，0.90(s，18H)，4.19(M，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.01(m，1H)，5.18(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.72(d，1H)200、类似于14处理218mg的醇206，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到40mg的标题化合物207a和39mg的标题化合物207b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)207aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.79(d，3H)，4.13(m，1H)，4.34(m，1H)，4.90(t，1H)，4.93(sn 1H)，5.28(s，1H)，6.00(d，1H)，6.32(d，1H)，7.30(d，1H)，7.69(d，1H)207bδ＝0.50ppm(s，3H)，0.80(d，3H)，4.13(m，1H)，4.34(m，1H)，4.91(t，1H)，4.93(sn 1H)，5.28(s，1H)，6.00(d，1H)，6.32(d，1H)，7.30(d，1H)，7.69(d，1H)实施例45(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮209201、类似于25处理51mg的醇206，由此得到42mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮208。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.89(s，18H)，0.90(s，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.19(s，1H)，6.02(s，1H)，6.24(s，1H)，7.68(d，1H)，8.00(d，1H)202、类似于26处理41mg的酮，由此得到14mg无色泡沫状的标题化合物209。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.50ppm(s，3H)，0.86(d，3H)，4.15(m，1H)，4.36(m，1H)，4.94(s，1H)，5.28(s，1H)，6.00(d，1H)，6.34(d，1H)，7.66(d，1H)，7.96(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.56(s，3H)，0.89(s，18H)，1.08(d，3H)，3.40(dd，1H)，3.67(dd，1H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.87(s，1H)，5.19(s，1H)，6.02(d，1H)，6.23(d，1H)204、14.54g的醇211溶解在233ml的吡啶中，添加11.14g的对甲苯磺酰氯，然后在室温下搅拌4小时。小心地用碳酸氢钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到14.73g无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-20-甲基-9，10-断孕-5，7，10(19)-三烯-21-(4-甲基苯磺酸酯)212。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.89(s，18H)，1.00(d，3H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.87(s，1H)，5.19(s，1H)，6.00(d，1H)，6.22(d，1H)，7.37(d，2H)，7.80(d，2H)205、14.73g的甲苯磺酸酯212溶解在295ml的二氯甲烷和295ml的乙腈中，添加16.9g的溴化锂和700mg的1，8-二(二甲基氨基)萘，然后在60℃下搅拌过夜。用氯化钠溶液使反应停止，用二氯甲烷萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到9.70g无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-21-溴-20-甲基-9，10-断孕-5，7，10(19)-三烯213。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.58(s，3H)，0.89(s，18H)，1.11(d，3H)，3.38(dd，1H)3.52(dd，1H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.20(s，1H)，6.02(d，1H)，6.25(d，1H)206、由15.5ml的二异丙基胺和49ml的正丁基锂(2.5M己烷溶液)在150ml四氢呋喃中制备二异丙基酰胺锂，冷却至-78℃，然后滴加6.34ml的乙腈。30分钟后，添加7.8g的溴化物213在20ml四氢呋喃中的溶液。使反应混合物加热至室温，再搅拌2小时，然后用氯化钠溶液使反应停止。用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到5.9g无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-腈214。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.57(s，3H)，0.89(s，18H)，0.97(d，3H)，4.19(m，1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，5.19(s，1H)，6.02(d，1H)，6.23(d，1H)207、3.2g的腈214溶解在50ml的四氢呋喃中，然后冷却至0℃。在该温度下，滴加16.8ml的二异丁基氢化铝(1.2M甲苯溶液)，然后再搅拌2小时。添加氯化铵，抽滤沉淀物，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到2.5g无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-醛215。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.54(s，3H)，0.89(s，18H)0.94(d，3H)＜4.19(m，1H)，4.38(m 1H)，4.88(s，1H)＜5.19(s，1H)＜6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，9.79(sbr，1H)208、285mg的噻唑引入5ml的四氢呋喃中，然后在-78℃下添加1.34ml的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。在此温度下30分钟后，添加400mg醛215在2ml四氢呋喃中的溶液，并再搅拌1小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到311mg的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-醇216。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.95(d，3H)，4.19(m 1H)，4.38(m，1H)，4.88(s，1H)，4.98(m，1H)，5.19(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.72(d，1H)209类似于14处理130mg的醇216，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到19mg的标题化合物217a和16mg的标题化合物217b。
1H-NMR(CD2Cl2/CD3OD)217aδ＝0.50ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，4.10(m，1H)，4.33(m，1H)，4.85(m，1H)，4.93(s，1H)，5.28(s，1H)，6.01(d，1H)，6.32(d，1H)，7.32(d，1H)，7.64(d，1H)217bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，4.10(m，1H)，4.33(m，1H)，4.86(m，1H)，4.93(s，1H)，5.28(s，1H)，6.01(d，1H)，6.33(d，1H)，7.32(d，1H)，7.65(d，1H)实施例47(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮219210、类似于25处理40mg的醇216，由此得到24mg无色泡沫状的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮218。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.84(s，18H)，0.97(d，3H)，4.17(m，1H)，4.36(m，1H)，4.84(s，1H)，5.16(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，7.65(d，1H)，7.97(d，1H)211、类似于26处理24mg的酮218，由此得到14mg无色泡沫状的标题化合物219。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.55ppm(s，3H)，0.99(d，3H)，4.15(m，1H)，4.36(m，1H)，4.93(s，1H)，5.28(s，1H)，6.00(d，1H0，6.33(d，1H0，7.65(d，1H)，7.98(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.87(s，18H)，0.94(d，3H0，2.35(s，3H)，4.17(m，1H)，4.36(m，1H)，4.85(s，1H)，4.86(m，1H)，5.17(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，6.83(s，1H)213、类似于14处理250mg的醇220，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，由此得到57mg的标题化合物221a和63mg的标题化合物221b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)221aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.93 9d，3H)，2.36(s，3H)，4.16(m，1H)，4.36(m，1H)，4.85(m，1H)，4.93(s，1H)，5.28(s，1H)，6.00(s，1H)，6.33(d，1H)，6.81(s，1H)221bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.93 9d，3H)，2.36(s，3H)，4.16(m，1H)，4.35(m，1H)，4.85(m，1H)，4.92(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(s，1H)，6.33(d，1H)，6.82(s，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.04ppm(s，12H)，0.51(s，3H)，0.82(s，18H)，0.95(d，3H)，2.44(s，3H)，4.16(m，1H)，4.35(m，1H)，4.82(s，1H)＜5.15(s，1H)，5.99(d，1H)，6.22(d，1H)，7.18(s，1H)215、类似于26处理56mg的酮222，由此得到25mg无色泡沫状的标题化合物223。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.54ppm(s，3H)，0.99(d，3H)，2.49(s，3H0，4.16(m，1H)，4.38(m，1H)，4.94(s，1H)，5.28(s，1H)，6.00 9d，1H)，6.34(d，1H)，7.24(d，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.94(d，3H)，4.18(m，1H)，4.38(m，1H)，4.86(s，1H)，4.86(m，1H)，5.17(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，6.98(m，2H)，7.24(m，1H)217、类似于14处理92mg的醇224，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，由此得到21mg的标题化合物225a和19mg的标题化合物225b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)225aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，4.14(m，1H)，4.34(m，1H)，4.83(dd，1H)，4.93(s，1H)，5.28(s，1H)，6.00(d，1H)，6.33(d，1H)，6.92(m，2H)，7.22(dd，1H)225bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，4.15(m，1H)，4.35(m，1H)，4.84(dd，1H)，4.92(s，1H)，5.27(s，1H)，6.00(d，1H)，6.33(d，1H)，6.92(m，2H)，7.21(dd，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.05ppm(s，12H)，0.52(s，3H)，0.84(s，18H)，0.95(d，3H)，4.16(m，1H)，4.35(m，1H)，4.83(s，1H)，5.15(s，1H)，6.00(d，1H)，6.23(d，1H)，7.13(t，1H)，7.63(d，1H)，7.70(d，1H)219、类似于26处理28mg的酮226，由此得到11mg无色泡沫状的标题化合物227。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.54ppm(s，3H)，0.99(d，3H)，4.16(m，1H)，4.38(m，1H)，4.95(s，1H)，5.28(s，1H)，6.00(d，1H)，6.35(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.71(d，1H)实施例52(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇229a和(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇229b220、500mg的4-甲基噻吩引入10ml的四氢呋喃中，然后在-78℃下添加2ml的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。在此温度下30分钟后，添加600mg醛215在4ml四氢呋喃中的溶液，并再搅拌1小时。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到402mg的(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-醇228。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.55(s，3H)，0.86(s，18H)，0.94(d，3H)，2.21(s，3H)，4.16(m，1H)，4.36(m，1H)，4.84(s，1H)，4.86(m，1H)，5.16(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，6.74(m，1H)，7.78(m，1H)221、类似于14处理98mg的醇228，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，由此得到22mg的标题化合物229a和17mg的标题化合物229b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)229aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，2.21(s，3H)，4.15(m，1H)，4.35(m，1H)，4.86(dd，1H)，4.93(s，1H)，5.28(s，3H)，5.99(s，1H)，6.33(d，1H)，6.84(m，1H)，6.89(m，1H)229bδ＝0.52ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，2.22(s，3H)，4.15(m，1H)，4.35(m，1H)，4.85(dd，1H)，4.92(s，1H)，5.27(s，3H)，6.00(s，1H)，6.33(d，1H)，6.84(m，1H)，6.89(m，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.05ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.84(s，18H)，0.94(d，3H)，2.33(s，3H)，4.169m，1H)，4.35 9m，1H)，4.83(s，1H)，5.15(s，1H)，6.01(d，1H)，6.23(d，1H)，7.65(s，1H)，7.70(s，1H)223、类似于26处理34mg的酮230，由此得到13mg无色泡沫状的标题化合物231。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.54ppm(s，3H)，0.98(d，3H)，2.32(s，3H)，4.16(m，1H)，4.37(m，1H)，4.95(s，1H)，5.28(s，1H)，6.00(d，1H)，6.34(d，1H)，7.63(s，1H)，7.71(s，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55ppm(q，6H)，0.90(d，3H)，0.91(s，3H)，0.96(t，9H)，4.02(m，1H)，5.24(m，1H)，7.35(d，1H)，7.80(t，1H)225、类似于10处理765mg的化合物232，并得到505mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，4α，7aα]]-1-[5-氟-1-甲基-5-(噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-醇233。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90ppm(d，3H)，0.92(s，3H)，4.08(m，1H)，5.75(dbr，1H)，7.38(d，1H)，7.80(t，1H)226、类似于11处理505mg的醇233，并得到468mg无色油状的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-氟-1-甲基-5-(噻唑-2-基)戊基]八氢-7a-甲基-4H-茚-4-酮234。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.62ppm(s，3H)，0.98(d，3H)，2.45(dd，1H)，5.75(dbr，1H)，7.38(d，1H)，7.80(t，1H)227、676mg已用0.57ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)脱质子的的氧化膦13与200mg的酮234类似于12反应，并得到341mg无色泡沫状的(7E)-(1R，3R)-1，3-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯235。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.06ppm(s，12H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.93(d，3H)，4.09(m，2H)，5.75(dbr，1H)，5.82(d，1H)，6.18(d，1H)，7.39(d，1H)，7.80(t，1H)228、类似于14处理331mg的氟化物235，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到67mg的标题化合物236a和69mg的标题化合物236b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)236aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.91(d，3H)，3.98(m，1H)，4.05(m，1H)，5.73(dbr，1H)，5.85(d，1H)，6.27(d，1H)，7.40(d，1H)，7.78(t，1H)236bδ＝0.52ppm(s，3H)，0.91(d，3H)，3.97(m，1H)，4.04(m，1H)，5.74(dbr，1H)，5.85(d，1H)，6.27(d，1H)，7.40(d，1H)，7.78(t，1H)
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07ppm(s，12H)，0.54(s，3H)，0.92(s，18H)，0.96(d，3H)，4.20(m，1H)，4.39(m，1H)，4.89(s，1H)，5.20(s，1H)，5.77(dbr，1H)，6.05(d，1H)，7.40(d，1H)，7.80(t，1H)230、类似于14处理283mg的氟化物237反应，然后通过HPLC分离非对映异构体(根据C-24a)，得到67mg的标题化合物238a和59mg的标题化合物238b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)238aδ＝0.52ppm(s，3H)，0.92(d，3H0，4.18(m，1H)，4.38(m，1H)，4.95(s，1H)，5.28(s，1H)，5.72(dbr，1H0，6.00(d，1H)，6.36(d，1H)，7.40(d，1H)，7.80(t，1H)238bδ＝0.51ppm(s，3H0，0.89(d，3H)，4.11(m，1H)，4.33(m，1H)，4.90(t，1H)，4.92(s，1H0，5.27(s，1H0，6.00(d，1H0，6.32(d，1H)，7.29(d，1H)，7.68(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)239aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，2.11(s，3H)，3.98(m，1H)，4.05(m，1H)，5.84(d，1H)，6.04(dd，1H)，6.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.71(d，1H)
239bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.89(d，3H)，2.12(s，3H)，3.98(m，1H)，4.06(m，1H)，5.84(d，1H)，6.05(dd，1H)，6.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.71(d，1H)
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.07ppm(s，3H)，0.53(s，3H)，0.89(s，18H)，0.92(d，3H)，1.23(s，9H)，3.98(m，1H)，4.05(m，1H)，5.84(d，1H)，6.03(dd，1H)，6.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.71(d，1H)233、120mg的新戊酸酯240引入7ml四氢呋喃中，添加0.4ml的氟化氢-吡啶复合物，然后在25℃下搅拌4小时。该混合物与碳酸氢钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，除去溶剂，残留物在硅胶上通过乙酸乙酯/己烷进行色谱纯制，由此得到74mg无色油状的标题化合物241a和241b。用HPLC分离非对映异构体，得到28mg的标题化合物241a和27mg的标题化合物241b，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CD2Cl2)241aδ＝0.51ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，1.24(s，9H)，3.98(m，1H)，4.05(m，1H)，5.84(d，1H)，6.05(dd，1H)，6.37(d，1H)，7.30(d，1H)，7.72(d，1H)1241bδ＝0.51ppm(s，3H)，0.88(d，3H)，1.23(s，9H)，3.98(m，1H)，4.06(m，1H)，5.84(d，1H)，6.05(dd，1H)，6.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.72(d，1H)
b)在第二个烧瓶中，在0℃下将0.3ml的二苯基膦引入2ml四氢呋喃中。滴加0.7ml的正丁基锂，溶液变为橙色。
c)在0℃下，将溶液b)缓慢地滴加至溶液a)中，并在0℃搅拌30分钟。用水使反应停止，蒸发浓缩溶液，然后用少量的二氯甲烷处理。冷却至0℃后，添加0.3ml的10％过氧化氢溶液，并在0℃下再搅拌1小时。用硫代硫酸钠溶液使反应停止，用氯化钠溶液洗涤，然后干燥。色谱纯制后，得到471mg的[2-[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[1-甲基-5-(噻唑-2-基)-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-1H-亚茚基]乙基]二苯基氧化膦。243、(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯471mg的[2-[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[1-甲基-5-(噻唑-2-基)-5-[(三乙基甲硅烷基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-1H-亚茚基]乙基]二苯基氧化膦引入7ml四氢呋喃中，然后冷却至-78℃。在此温度下，添加0.26ml的正丁基锂溶液，并在-30℃下搅拌10分钟。将由实施例57之235制得的酮446mg引入3ml的四氢呋喃中作为粗产物，并在-30℃下搅拌5小时(TLC用己烷/乙酸乙酯6∶4监测)。用氯化钠溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。得到913mg粗产物形式的(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯，其未经纯制即用于下-步反应中。244、(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇
913mg由实施例58F制得的粗产物引入20ml四氢呋喃中，然后与878mg的四丁基氟化铵水合物混合。在室温下搅拌2小时后，添加碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥。蒸发浓缩后，残留物仍以粗产物的形式反应。得到134mg粗产物形式的(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇。245、(7E)-(1R，3R)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇在-78℃下将134mg的(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-醇引入5ml四氢呋喃中，与0.44ml的DIBAH/四氢呋喃混合，加热至0℃，然后搅拌持续至重复添加3ml的DIBAH。用氯化钠使反应停止，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱纯制。得到24mg的(7E)-(1R，3R)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1ppm(s，9H)，0.59ppm(s，3H)，0.95(d，3H)，1.19(s，6H)，1.29(t，3H)，4.1(q，2H)，5.45(s，1H)247、2-[[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[1，5，5-三甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-亚基]乙醇使1.03g由实施例60之246得到的化合物类似于实施例59之241反应，得到535mg的2-[[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[1，5，5-三甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-亚基]乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1ppm(s，9H)，0.57(s，3H)，0.91(d，3H)，1.2(s，6H)，4.21(d，2H)，5.23(t，1H)248、[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1，5，5-三甲基-5-(三甲基甲硅烷基氧基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-亚茚基]乙基]二苯基氧化膦使535mg的2-[[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[1，5，5-三甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]戊基]八氢-7a-甲基-1H-茚-4-亚基]乙醇类似于实施例59之242反应，并得到318mg的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1，5，5-三甲基-5-(三甲基甲硅烷基氧基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-亚茚基]乙基]二苯基氧化膦。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1ppm(s，9H)，0.3(s，3H)，0.88(d，3H)，1.2(s，6H)，3.05-3.34(m，2H)，5.0(m，1H)，7.45(m，6H)，7.73(m，4H)249、(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-25-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯类似于实施例59之243，由210mg的[1R-[1α(1R*)，3aβ，7aα]]-1-[5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1，5，5-三甲基-5-(三甲基甲硅烷基氧基)戊基]八氢-7a-甲基-1H-亚茚基]乙基]二苯基氧化膦，得到445mg的(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-25-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.1ppm(s，9H)，0.24(s，3H)，0.89(d，3H)，1.18(s，6H)250、(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-25-醇类似于实施例59至244，由445mg的(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-25-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯，得到170mg的(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-25-醇。251、(7E)-(1R，3R)-2-溴-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，25-三醇类似于实施例59之245，由151mg的(7E)-(1R，3R)-1，3-二(苯甲酰氧基)-2-溴-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-25-醇，得到35mg的(7E)-(1R，3R)-2-溴-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，25-三醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.52ppm(s，3H)，0.92(d，3H)，1.14(s，6H)，3.8(d，1H)，3.95-4.08(2xm，2H)，4.19(dd，1H0，6.27(d，1H)
权利要求
1.通式I的维生素D衍生物以及所有可能的差向异构体或者非对映异构体以及它们的混合物 其中Y1和Y2相互独立地代表氢原子或者基团-C(O)R5，以及Y3代表氢原子或者羟基、卤原子、基团-OC(O)R5或者-OR5，其中R5代表具有5-12个碳原子的芳基或者代表脂族支链或直链、饱和或不饱和C1-C12烷基，该烷基任选地插有1-2个氧原子、1-2个硫原子和/或1-2个NH基团和/或任选被1-2个羟基、1-2个氨基、1-2个SH基团、1-2个COOH基团和/或1-2个苯基取代，而且Y3可为2α-取向和差向异构的2β-取向，R1和R2分别代表氢原子或者一起代表外向环亚甲基，R3和R4相互独立地代表氢原子、氟、氯或溴原子、具有1-4个碳原子的烷基、一起代表亚甲基或者与季碳原子20一起形成3-7元的饱和或不饱和碳环，Q代表具有1-5个碳原子的直链亚烷基，X1和X2一起代表双键的酮基氧原子，或者相互独立地代表氢原子、羟基、-OC(O)R5基团、氟、氯或溴原子，其中X1和X2不同时为羟基或者-OC(O)R5基团，Z代表具有5或6个环原子的碳环或杂环、任选芳香或者杂芳香环，或者是由一个5元环和一个6元环或者两个6元环组成的稠合环，它们可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子，一个或多个羟基，一个或多个COOR6基团，一个或多个C1-C5烷基取代，而该烷基又可被一个或多个氟、氯、溴或碘原子、C1-C6烷氧基和/或COOR6基团取代，其中R6代表C1-C6烷基、苄基或者苯基。
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其中，R3或R4代表氢，X1和X2一起代表羰基，或者X1代表羟基或者氟原子，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表羟基或氟原子，或者X1代表-OC(O)R5，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表-OC(O)R5，以及Z代表芳香环系。
3.如权利要求1所述的通式I化合物，其中，R3或者R4代表氢，X1和X2一起代表羰基，或者X1代表羟基或者氟原子，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表羟基或氟原子，或者X1代表-OC(O)R5，而X2代表氢原子，或者X1代表氢原子，而X2代表-OC(O)R5，以及Z代表杂芳香环系。
4.如权利要求1所述的通式I化合物，其中，20—位的立体化学是非天然的20—表构型。
5.如权利要求1所述的通式I化合物，其是(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，2S，3R，24aR)-24a-噻吩-2-基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R，24aS)-24a-噻吩-2-基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R)-24a-噻吩-2-基-1，2，3-三羟基-24a-高-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，2S，3R，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24-四醇(7E)-(1R，2S，3R)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-1，2，3-三羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(5-乙基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(5-乙基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(苯并噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(苯并噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并噻唑-2-基)-1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(苯并呋喃-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(苯并呋喃-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并呋喃-2-基)-1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(苯并噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(苯并噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-24a-(苯并噻吩-2-基)-1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R)-1-(1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(7E)-(1R，3R)-1-(1，3-二羟基-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-基)-3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，2R，3R，24aR)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24a-四醇(7E)-(1R，RS，3R，24aS)-24a-(4-甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，2，3，24a-四醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-三氟甲基苯基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-三氟甲基苯基)-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-三氟甲基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-24a-(4-甲氧基苯基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(恶唑-4-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(恶唑-4-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(恶唑-4-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(恶唑-4-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(4-甲基噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，20S，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aR)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S，24aS)-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-24a-(噻吩-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24a-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24a-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻唑-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(5Z，7E)-(1S，3R，24S)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R，24R)-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，24-三醇(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-24-(4-甲基噻吩-2-基)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-24-酮(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3-二醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3-二醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aR)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇(5Z，7E)-(1S，3R，24aS)-24a-氟-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(乙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(乙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aR)-24a-(2，2-二甲基丙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R，24aS)-24a-(2，2-二甲基丙酰氧基)-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇(7E)-(1R，3R)-2-溴-24a-(噻唑-2-基)-24a-高-19-去甲-9，10-断胆甾-5，7-二烯-1，3，24a-三醇。
6.制备如权利要求1所述的通式I化合物的方法，其中Q代表C2-C5烷基，该方法的特征在于，通过引入基团Y4将通式III的化合物 转化通式IV的化合物 其中Y4代表三烷基甲硅烷基保护基、混合芳基烷基取代的甲硅烷基、四氢吡喃基或者四氢呋喃基，通过氧化断裂双键转化为通式V的化合物 通过引入任意的离去基团将上述醇转化为通式VI的化合物 其中L代表任意的离去基团，Y4代表三烷基甲硅烷基保护基、混合芳基烷基取代的甲硅烷基、四氢吡喃基或者四氢呋喃基，与已用合适的碱如氢化钠、氢化钾、丁基锂、氢化钠脱质子的下式炔醇反应， 其中Y5代表四氢吡喃基或者苄基，以及n代表0、1、2、3的数，产生通式VIIb的化合物， 其中Y5与上述定义相同，在随后的步骤中氢化三键，并任选按照常规方法断裂仍然存在的保护基Y5，得到通式VIIIb的化合物， 其游离羟基用氧化剂如氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、Swern氧化剂、Collins氧化剂转化为通式IXb的醛， 与亲核试剂Z′反应，其代表上述定义的基团Z的任意亲核形式，将游离羟基转化为基团OCOR′，其中R′为C1-C5烷基，断裂保护基Y4，然后氧化游离羟基，转化为通式XIIIb的酮 其再通过与式XIV、XV或者XV的已知膦酸酯之一进行常规的Wittig反应， 在断裂保护基后，转化为通式I的化合物。
7.如权利要求5所述的方法中的中间产物，其为通式VIIb的化合物 通式VIIIb的化合物 以及通式IXb的化合物 其中Y4、Y5和n的定义与上述相同。
8.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所述的化合物以及药物学上可接受的赋形剂和载体。
9.如权利要求1所述的通式I的维生素D衍生物在制备药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其是用于制备治疗以过度增殖和缺乏细胞分化为特征的疾病的药物，所述疾病例如是皮肤的过度增殖性疾病牛皮癣、毛发红糠疹、痤疮、鱼鳞癣，搔痒，肿瘤疾病和癌变前期肠道肿瘤、乳腺癌、肺肿瘤、前列腺癌、白血病、T细胞淋巴瘤、黑素瘤、β细胞癌、鳞状癌、光化性角化病、子宫颈发育不良、以及任何类型的转移肿瘤。
11.如权利要求9所述的应用，其是用于制备治疗以免疫系统失衡为特征的疾病的药物，所述疾病例如是湿疹，特异反应性Formon系列疾病和炎性疾病类风湿性关节炎，呼吸道疾病如哮喘，自体免疫疾病如多发性硬化、I型糖尿病、重症肌无力、红斑狼疮、硬皮病、大泡皮肤病如天疱疮、类天疱疮，自体、同种异体或异种异体移植时的排斥反应以及AIDS。
12.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述药物与具有免疫抑制作用的其他物质复合，例如环孢菌素A、FK 506、雷怕霉素和抗CD4-抗体。
13.如权利要求9所述的应用，其是用于制备治疗以下疾病的药物继发性甲状旁腺机能亢进、肾性骨营养不良、以及II型糖尿病。
14.如权利要求9所述的应用，其是用于制备在局部给药时使伤口愈合以及治疗皮肤老化或者药物引起的皮肤萎缩的药物。
15.如权利要求9所述的应用，其是用于制备治疗伴随突发性毛发生长之疾病或者支持生理性毛发生长的药物。
16.如权利要求9所述的应用，其是用于制备预防和治疗老年骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、和甾体药物诱发的骨质疏松症以及加速关节形成术的治愈的药物。
17.如权利要求9所述的应用，其是用于制备治疗周围和中枢神经系统之变性疾病的药物。
18.如权利要求9所述的通式I的维生素D衍生物的应用，其是用于拮抗骨化三醇的作用以治疗和预防动脉硬化、治疗高钙血症、用于生育控制、作为AIDS的免疫刺激剂以及用于多毛症和肉芽肿疾病。
19.制备通式IIa化合物的方法 其中E代表任意侧链，R7和R8相互独立地代表氢原子、甲基，或者一起形成外向环亚甲基或者环丙基，Y2代表氢原子或者基团-(CO)R5，Y3代表氢原子、羟基、卤原子、基团-O(CO)R5或基团OR5，其中R5代表脂族C1-C12烷基，该烷基任选地插有1-2个氧原子、1-2个硫原子和/或1-2个NH基团和/或任选被1-2个羟基、1-2个氨基、1-2个SH基团、1-2个COOH基团和/或1-2个苯基取代，其中n代表0-4，或者为具有5-12个碳原子的芳基，Y5代表氟原子、(CH2)n-OH基团或者(CH2)n-O(CO)R5基团，而且任选存在的羟基可任选地为经保护的形式，其特征在于，在碱存在下，如正丁基锂或者氢化铝锂，与三甲基甲硅烷基乙酸酯反应，或者在合适的非质子溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙醚或者二恶烷中，与合适的Wittig试剂反应，使通式XIIIc的酮， 其中E代表任意侧链，而且任选存在的酮基和/或羟基为经保护的形式，转化为通式XXXIVc的化合物 其中Y6代表C1-C6烷基、苄基、或者苯基，酯基通过在己烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚或二恶烷中与还原剂的反应，如Dibah、氢化铝锂、二硼烷或者RedAl，转化为通式XXXVc的烯丙基醇， 该烯丙基醇按照本领域已知的方法转化为通式XXXVc的化合物， 其中L代表任意的离去基团(卤素、甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基、nonaflate)，该化合物在原位分离或者立即进一步反应形成通式XXXVIc的Wittig试剂， 其中G代表C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基或者苯氧基，该试剂在已知的条件下与通式XXXIIIc的酮反应， 其中Y′3代表氢原子、卤原子或者经保护的羟基、基团-O(CO)R5或者基团OR5，而Y5、R7和R与以上的定义相同，x 然后，如果需要，断裂保护基。
20.在如权利要求8所述方法中的中间产物，其是通式XXXIVc的化合物， 通式XXXVc的化合物， 以及通式XXXVIc的化合物， 其中E和G的定义如上所述。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的维生素D衍生物、其制备方法、该方法的中间产物以及在制备药物中的应用。
文档编号C07D333/22GK1372543SQ00810762
公开日2002年10月2日 申请日期2000年7月24日 优先权日1999年7月23日
发明者安德烈亚斯·斯坦迈耶, 考蒂曹·施瓦茨, 克洛迪娅·吉森, 马丁·哈贝赖, 玛丽安娜·芬里希 申请人:舍林股份公司