专利名称：黄连素及其盐类的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种广谱抗菌素药物的制备方法，特别是涉及一种黄连素及其盐类的制备方法。
黄连素又名小蘖碱，是治疗肠炎、菌痢的传统用药，历史悠久，疗效确切，临床上应用的黄连素有盐酸盐、硫酸盐、鞣酸盐等、黄连素最初由黄柏、黄连、三棵针等含小蘖碱植物的树皮和根茎中提取而得。七十年代，为解决黄连素植物资源短缺问题，东北制药总厂首创了以苯酚为起始原料全合成黄连素及其盐酸盐的制备工艺，从而结束了黄连素多年来仅靠植物提取的历史。
黄连素，俗名小蘖碱，英文名berberine结构式 分子式C20H19NO5黄连素盐酸盐，英文名berberine chloride结构式 分子式C20H18ClNO4·2H2O黄连素硫酸氢盐berberine bisulfate结构式 分子式C20H19NO8S黄连素硫酸盐英文名berberine sulfate 分子式C40H36N2O12S黄连素单宁酸盐英文名berberine Tannate 黄连素及其盐酸盐的合成路线在1980年国家医药管理总局出版的全国原料药工艺汇编1120-1125页有详细报导。
其中介绍了两种制备工艺 从胡椒乙胺至小蘖碱盐酸盐之制备与第一种方法相同。
上述两种制备方法虽各有优点，但均存在收率低、成本高、操作步骤繁琐等不足，有些试剂如苯、二甲亚砜不仅对环境污染较重，而且也直接影响操作者的身体健康，这些都是黄连素及其盐类扩大再生产的不利因素。上述第一种方法总收率15％，第二种方法总收率为26％。
本发明的目的在于提供一种制备黄连素及其盐类的新方法，以克服现有工艺收率低、成本高、对环境污染严重等缺点，并有利于保护绿色资源。
黄连素的制备方法，包括A、以儿茶酚为起始原料，与氢氧化钠反应先制成儿茶酚钠，再注入装有CH2Cl2(二氯甲烷)、溴代四丁基胺的高压釜内，在90-100℃保温反应2小时，降至室温先回收CH2Cl2，再收集胡椒环(1)儿茶酚、氢氧化钠、二氯甲烷和溴代四丁基胺的配料比按克分子比计为1∶2.0～2.1∶2.5～8.0∶0.01～0.05；B、以收取的胡椒环(1)为原料加入三聚甲醛，搅拌全溶后加入盐酸，在20-30℃滴加PCl3，然后保温反应1.5～3小时，静置分出氯苄油。将氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠、水一起搅拌加热，在70-90℃滴加上述制得的氯苄油液，然后在65～85℃保温反应0.5～2小时，加水静置分出油层后，真空蒸馏先除水，再收集胡椒乙腈(2)。胡椒环、三聚甲醛、盐酸、三氯化磷、氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠的配料比按克分子比计为1∶0.35～0.5∶2.5～2.9∶0.1～0.15∶0.11～0.14∶0.025～0.1∶0.03～0.04；C、将制得的胡椒乙腈(2)、氨、甲醇、Ni触媒依次加入高压釜，密闭后，用氢气置换净釜内空气后，开始通H2，釜压保持4.0Mpa，85～120℃反应至不吸氢为止，再保温反应1.5～2.5小时，冷却，过滤，所得氢化液，先常压蒸馏除去氨和甲醇，再高真空蒸馏收集胡椒乙胺(3)。其中胡椒乙腈、液氨、甲醇、之配料比按克分子比计为1∶2.1～3.03∶8.5～10.1；Ni触媒用量为胡椒乙腈的2％～4％(重量/重量)；D、将制得的胡椒乙胺(3)，甲基邻位香兰醛，依次加入反应瓶，搅拌升温，在真空度0.08Mpa以下，内温50-80℃进行缩合反应，然后将缩合液转入高压釜，加入甲醇、Ni触媒，密闭反应釜，置换空气后通H2，在4.0Mpa压力下，搅拌，温度在85～115℃下反应至不吸氢为止，再保温1.5-2.5小时，降温、过滤，氢化液用盐酸甲醇中和至PH4～5，冷却结晶得缩合物盐酸盐(4)，其中胡椒乙胺、甲基邻位香兰醛、无水甲醇配料比按克分子比为1∶1.01～1.05∶12～15；Ni触媒为胡椒乙胺的1％～4％(重量/重量)；E、将乙酐、乙酸、氯化铜、氯化钠依次加入反应瓶，在80～90℃下加乙二醛，升温回流20～40分钟，再降温90℃以下，加入上述制得的缩合物盐酸盐(4)，继续回流反应1.5～2.5小时，然后先减压蒸出乙酸，再加水，升温至80℃，搅拌20～40分钟，过滤，得黄连素铜盐(5)。将黄连素铜盐(5)加水稀释，通氨气，在25～30℃下脱铜反应2～3小时，过滤、洗涤得黄连素即小蘖碱(6)。其中缩合物盐酸盐、乙二醛、氯化铜、氯化钠、乙酐、乙酸的配料比按克分子比计为1∶1.2～1.5∶2.0～2.3∶0～4.4∶2.5～3.0∶6.3～7.3。
黄连素盐类的制备方法，包括A、将黄连素(6)加入反应瓶，加水热溶后加炭，80℃脱色30分钟，热滤，滤液(7)倒入计算量10％的HCl中，搅拌，冷却至15℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素盐酸盐。其中黄连素(6)∶水∶炭=1∶20～30倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；10％HCl用量为折纯量的克分子数是黄连素(6)克分子数的1.5～2.2倍。
B、将滤液(7)倒入计算量15％H2SO4中，搅拌，冷却至10℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素硫酸氢盐。其中黄连素∶水∶炭；=1∶15-25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；15％的H2SO4用量为折纯的克分子数是黄连素(6)克分子数的1.1～2.0倍。
C、将滤液(7)倒入计算量8％H2SO4中搅拌冷却至10℃以下放置小时以上过滤得黄连素硫酸盐，其中黄连素∶水∶碳=1∶15～25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，8％的H2SO4用量折纯量的克分子数是黄连素克分子数0.6～1.2倍。
D、将滤液(7)例入计算量鞣酸水溶液中，搅拌，冷却至10℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素鞣酸盐，其中黄连素∶水∶炭=1∶20～30倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，鞣酸为计算量，其克分子数为黄连素克分子数的1.2～2.0倍。
本发明对原工艺进行了多处改进，如成环反应和氯氰化反应中，割掉了有机溶媒二甲亚砜、苯。催化剂由苄基三乙基改用四丁基溴化铵。在环合反应中，脱氢剂由硫酸铜改为氯化铜。脱酸剂由氧化钙改用氨水。成环反应由常压变为低压反应等。使各步收率均有提高。黄连素的总收率较原工艺提高了20％以上，原料成本大幅度降低。这不仅增加了企业效益，也减轻了患者的用药负担。另外本发明还减少了对环境造成的污染，有利于保护绿色植物资源。
为进一步加强对本发明的理解，提供如下实施例实施例一黄连素的制备方法，包括A、将儿茶酚169.9g(含量97.12％,1.5moL)，水500mL及氢氧化钠126g(3.15moL)依次加入1000mL滴加漏斗中，搅拌使其全溶，得到儿茶酚钠溶液。
将二氯甲烷542ml(8.4moL)和溴代四丁基铵12g(0.03727moL)加入2000ml高压釜中，开动搅拌，升温到110℃，用柱塞泵将上述配好的儿茶酚钠溶液用8hr匀速打入高压釜内反应，打料毕，保温110℃再反应2hr。冷却到室温后，出料，过滤，除去不溶物，滤液进行常压蒸馏回收CH2Cl2，再进行水汽蒸馏，得到胡椒环粗品，再精馏得到精品胡椒环167.8g，气层分析含量99.47％，收率91.21％。
B、将胡椒环30g(含量99％,0.24moL)，三聚甲醛7.7g,(0.085moL)加入250mL三颈瓶中，20～30℃搅拌至全溶，再加入盐酸22.09g(折纯量0.6059moL)，然后盐水冷却，控制温度在18℃～32℃，匀速滴加三氯化磷3.37g(0.025moL)，之后维持在25℃～32℃，保温反应2-2.5小时后倒入分液漏斗中，静置0.5～1小时，将胡椒氯苄油分至另一个漏斗里，称量得氯苄油40.3g，后进行氰化反应。
将定量氰化钠11.78g(含量95％,0.2403moL)、四丁基溴化铵1.98g(0.0061moL)、苛性钠0.294g(0.0074moL)与水20mL加入三颈瓶中(250mL)在搅拌下升温70℃～90℃之间，匀速滴加胡椒氯苄，滴加完毕，65℃～85℃保温反应30～60分钟，然后加水40mL将盐全部溶解，再倒入分层漏斗中，静置20分钟，分出氰苄油，再以35mL水进行第二次水洗，洗水分至三废处理瓶中。
氰苄油先用水冲泵蒸净料中之水和低沸物后换高真空泵，真空度达290～300pa，气温在115～130℃为中间馏份，收集130℃以上馏份直至不出为止。为胡椒乙腈，得量32.1g，胡椒乙腈含量93.16％，收率75.73％。
C、将胡椒乙腈122g(含量96.84％,0.7570moL)液氨含量10～20％的甲醇275mL(液氨1.6moL，甲醇8.5moL)，加入2立升高压釜内。
密闭高压釜，换气三次排尽里面的空气后通入氢气，压力达4Mpa，加热升温至70℃，氢化反应开始，保持釜压4.0Mpa不降，为吸氢结束，控制温度85～120℃，保温2小时后降至室温停搅拌，出料。
氢化液过滤，滤液加入500ml蒸馏瓶中，常压下温度控制在70℃以下蒸馏除去氨和甲醇，得粗品胡椒乙胺170.9g，含量68％，粗品收率94.5％。
粗品胡椒乙胺在真空30pa下加热，蒸馏控制温度110～140℃，蒸出精品胡椒乙胺，在无流出物为止。得精品胡椒乙胺，含量96.5％，收率90.5％，D、将30g(0.1876mol)胡椒乙胺和31.23g(0.1879mol)甲基邻位香兰醛，依次加入250ml反应瓶中，搅拌升温至全溶，保持真空度在0.08Mpa下，内温60～80℃进行缩合反应，并蒸除反应生成的水，然后降温至50℃以下加甲醇50ml，将溶解的席夫碱转入高压釜内，再用100ml甲醇洗涤席夫碱反应瓶，洗液一并倒入高压釜内，再加入2gNi触媒，釜内换气三次后通氢气压力达4.0Mpa，搅拌加热升温，控制温度85～115℃，维持釜内氢气压力4.0Mpa至不吸取氢为反应终点，再保温2小时，降温，停搅拌出料。
氢化液过滤，滤液用30％盐酸甲醇中和至PH4-5，再降温至5℃以下，析晶6小时，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤至白色松散结晶为止，干燥称重，产量56.3g，含量98.79％，熔点143.6～146.2℃，收率88.17％。
E、在500ml干燥的四颈玻璃瓶中依次加入乙酐19.9g(0.195mol)，乙酸155g(2.580mol)，氯化铜21.2g(0.157mol)，氯化钠20.3g(0.3473mol)升温至80～90℃，再加入乙二醛10.5g(0.1173mol)(含量65％)，升温至回流状态，保持回流20分钟，然后降温至90℃以下，加入制得的缩合物27.8g(0.07901mol)，保持回流(112～114℃)反应2小时。然后减压蒸出乙酸(约130ml)，加入水250ml，升温至80℃，搅拌20分钟，立即过滤，干燥，得黄连素铜盐34.2g，收率94％。
将上述黄连素铜盐加入1立升烧杯中，加水稀释到800ml，通入氨气9.8g(0.5757mol)，保持25～30℃，脱铜反应2.5小时，过滤，用200ml冷水分数次洗涤滤干，得小蘖碱即黄连素湿品。
实施例二黄连素盐的制备方法1、黄连素盐酸盐的制备将制得的小蘖碱湿品用800mL热水溶解，加炭2g，脱色30分钟，趁热过滤，以适量热水洗涤炭饼，滤液与洗液合并，倒入事先已加有60mL10％HCl的烧杯中，搅拌均匀，冷却至15℃以下，放置4小时，过滤，滤饼用适量水洗涤，取出滤饼于80℃以下干燥至恒重。得黄连素盐酸盐26.4g。收率83％；2、黄连素硫酸氢盐的制备将制得的小蘖碱湿品用650mL热水溶解，加炭2g，脱色30分钟，趁热过滤，以适量热水洗涤炭饼，滤液与洗液合并，倒入已加有65mL，15％H2SO4的烧杯中，搅拌均匀，冷却至10℃以下，放置6小时，过滤，滤饼用冷水洗涤，滤饼于80℃干燥至恒重，得黄连素硫酸氢盐27.37g，收率80％。
3、黄连素硫酸盐的制备制备方法基本同2，不同之处在于所用成盐的硫酸含量为8％，用量65ml，得量48.55g收率81％。
4、黄连素鞣酸盐的制备
将制得的小蘖碱湿品用700mL热水溶解，加炭2g，脱色30分钟，趁热过滤，以适量热水洗涤炭饼，滤液与洗液合并，倒入150mL溶有74g(0.116mol)鞣酸的水溶液中，搅拌10～20分钟，然后冷却至10℃以下，放置4小时过滤滤饼用常水洗涤后80℃以下干燥至恒重，得黄连素鞣酸盐66.01g收率86％。
实施例三黄连素的第二种制备方法，包括上述的胡椒环合成、胡椒乙腈合成、胡椒乙胺合成、缩合物盐酸盐制备和由缩合物盐酸盐制备小蘖碱即黄连素过程。
A、胡椒环的制备1、本实施例的制备胡椒环的方法与实施例一基本相同，其不同之处是溴代四丁基铵用量为10g(0.03106moL)，胡椒环得量为163.8g，含量99.48％，收率89.04％。溴代四丁基铵用量也可为8g(0.02484mL)，胡椒环得量为156.7g，含量99.51％，收率85.19％。
2、本实施例的制备胡椒环的方法与实施例一基本相同，其不同之处是CH2Cl2用量为350mL(4.65moL)，胡椒环得量为162.1g，含量99.50％，收率88.1％。
3、本实施例的制备胡椒环的方法与实施例一基本相同，其不同之处是溴代四丁基铵用量为10g、CH2Cl2用量为450mL(6.97moL)，胡椒环得量为164.2g，含量99.53％，收率89.3％。
B、胡椒乙腈的合成1、本实施例的制备胡椒乙腈的方法与实施例一基本相同，不同之处在于盐酸用量22.97g(0.630moL)、三氯化磷4.4g(0.032moL)、氯甲基化氯苄油得量40.2g，氰化得量胡椒乙腈32.2g，胡椒乙腈中的氯苄油含量2.21％，胡椒乙腈含量93.38％，收率76.16％。
2、制备胡椒乙腈的方法与实施例一基本相同，不同之处在于盐酸用量25.6g(0.7027mol)，三氯化磷用量4.7g(0.0342moL)、氯苄油得量40.1g，氰化得胡椒乙腈31.6g，胡椒乙腈中氯苄含量0.66％，胡椒乙腈含量94.33％，收率75.98％。
3、制备胡椒乙腈的方法与实施例一基本相同，不同之处在于氰化反应温度和滴加氯苄油的温度找出最佳温度70～80℃，胡椒乙腈中氯苄含量0.4％，胡椒乙腈含量94.98％，产量31.9g，收率77.4％。
4、制备胡椒乙腈的方法与实施例一基本相同，不同之处在于延长氰化反应时间15分钟，胡椒乙腈中的氯苄含量0.25％，胡椒乙腈得量32g，含量93.79％，收率76.68％。
C、胡椒乙胺的合成本实施例制备胡椒乙胺的方法与实施例一基本相同，其不同之处在于液氨用量40g(2.35moL)，胡椒乙胺得量110.7g，含量99.5％，收率89.6％其他条件操作同例一，甲醇用量为300mL(7.49moL)，得胡椒乙胺114g，含量98.6％，收率91.38％。
D、缩合物盐酸盐的制备1、本实施例的缩合物盐酸盐的制备方法与实施例一基本相同，其不同之处在于甲基邻位香兰醛用量30.75g(0.185moL)，得量57.28g，缩合物含量99.26％，熔点144.6～146.8℃，收率为88.98％。
2、本实施例的缩合物盐酸盐的制备方法与实施例一基本相同，其不同之处在于无水甲醇用量为100mL(2.4345moL)，制得盐酸缩合物58.17g，测得含量98.08％，熔点144.8～146.8℃，收率为89.3％。
E、本实施例的小蘖碱的制备方法，是在500mL干燥的四颈玻璃瓶中依次加入乙酸155g(2.580mol)乙醇23.9g(0.234moL)，氯化铜24.4g(0.1814moL)，升温至70～80℃，再加入乙二醛8.4g(0.0941moL)，升温至回流保持116～118℃，反应20分钟，然后降温至100℃以下，加入缩合物27.8g(0.07906moL)，保温114～116℃反应2小时，然后减压蒸出乙酸约130mL，加入水250mL，升温至80℃搅拌20分钟，搅拌均匀立即过滤，用适量冷水洗涤，取出滤饼，干燥得黄连素铜盐33.5g，收率92％。
将上述黄连素铜盐加至1立升烧杯中加水稀释至800mL，通入氨气8.5g(0.4994moL)，保持25～30℃脱铜反应2.5小时，过滤，用200mL冷水分数次洗涤、滤干、得小蘖碱湿品。
实施例四黄连素盐的第二种制备方法1、黄连素盐酸盐的制备制备方法基本条件同例二的1，不同之处在于水用量为750mL，10％HCl用量为65mL，放置时间5小时，黄连素盐酸盐得量26.8g收率84.5％。
2、黄连素硫酸氢盐的制备制备方法基本条件同例二的2，不同之处在于所用15％H2SO4为60mL，冷却时间7小时，得量27.7g收率81％。
3、黄连素硫酸盐的制备制备方法基本条件同例二的3，不同之处在于所用8％硫酸70ml，黄连素硫酸盐得量49.16g收率81％。
4、黄连素鞣酸盐的制备制备方法基本条件同例二的3，不同之处在于所用鞣酸为78g，黄连素鞣酸盐得量66.78g收率87％。
权利要求
1.黄连素的制备方法，其特征在于该制备方法包括A、以儿茶酚为起始原料，与氢氧化钠反应先制成儿茶酚钠，再注入装有CH2Cl2(二氯甲烷)、溴代四丁基胺的高压釜内，在90-100℃保温下反应2小时，降至室温先回收CH2Cl2，再收集胡椒环(1)；儿茶酚、氢氧化钠、二氯甲烷和溴代四丁基胺的配料比按克分子比计为1∶20～2.1∶2.5～8.0∶0.01～0.05；B、以收取的胡椒环(1)为原料加入三聚甲醛，搅拌全溶后加入盐酸，在20-30℃滴加PCl3，然后保温反应1.5～3小时，静置分出氯苄油，将氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠、水一起搅拌加热，在70-90℃滴加上述制得的氯苄油液，然后在65～85℃保温反应0.5～2小时，加水静置分出油层后，真空蒸馏先除水，再收集胡椒乙腈(2)，胡椒环、三聚甲醛、盐酸、三氯化磷、氰化钠、四丁基溴化胺、苛性钠的配料比按克分子比计为1∶0.35～0.5∶2.5～2.9∶0.1～0.15∶0.11～0.14∶0.025～0.1∶0.03～0.04；C、将制得的胡椒乙腈(2)、氨、甲醇、Ni触媒依次加入高压釜，密闭后，用氢气置换净釜内空气后，开始通H2，釜压保持4.0Mpa,85～120℃反应至不吸氢为止，再保温反应1.5～2.5小时，冷却，过滤，得氢化液，然后常压蒸馏除氨和甲酸，再高真空蒸馏收集胡椒乙胺(3)，其中胡椒乙腈、液氨、甲醇、配料比按克分子比计为1∶2.1～3.03∶8.5～10.1；Ni触媒用量为胡椒乙腈的2～4％(重量/重量)；D、将制得的胡椒乙胺(3)，甲基邻位香兰醛，依次加入反应瓶，搅拌升温，在真空度0.08Mpa以下，内温50-80℃进行缩合反应，然后将缩合液转入高压釜，加入甲醇、Ni触媒，密闭反应釜，置换空气后通H2，在4.0Mpa压力下，搅拌，温度在85～115℃下反应至不吸氢为止，再保温1.5-2.5小时，降温、过滤，氢化液用盐酸甲醇中和至PH4～5，冷却，结晶得缩合物盐酸盐(4)，其中胡椒乙胺、甲基邻位香兰醛、无水甲醇的配料比按克分子比计为1∶1.01～1.05∶12～15；Ni触媒用量为胡椒乙胺的1～4％(重量/重量)；E、将乙酐、乙酸、氯化铜、氯化钠依次加入反应瓶，在80～90℃下加乙二醛，升温回流25～40分钟，降温90℃以下，加入上述制得的缩合物盐酸盐(4)，继续回流反应1.5～2.5小时，然后先减压蒸出乙酸，再加水，升温至80℃，搅拌25～40分钟，过滤，干燥得黄连素铜盐(5)。将黄连素铜盐(5)加水稀释，通氨气，在25～30℃下脱铜反应2～3小时，过滤、洗涤得黄连素即小蘖碱(6)。其中缩合物盐酸盐、乙二醛、氯化铜、氯化钠、乙酐、乙酸的配料比按克分子比计为1∶1.2～1.5∶2.0～2.3∶0～4.4∶2.5～3.0∶6.3～7.3。
2.黄连素盐类的制备方法，其特征在于该方法包括A、将黄连素(6)加入反应瓶，加水热溶后加炭，80℃脱色30分钟，热滤，滤液(7)倒入计算量10％的HCl中，搅拌，冷却至15℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素盐酸盐，其中黄连素(6)、水∶炭∶=1∶20～30倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；10％HCl用量为其折纯量克分子数是黄连素(6)克分子数的1.5～2.2倍；B、将滤液(7)倒入计算量15％H2SO4中，搅拌，冷却至10℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素硫酸氢盐，其中黄连素∶水∶炭=1∶15-25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；15％H2SO4用量为折纯量的克分子数是黄连素(6)克分子数的1.1～2.0倍；C、将滤液(7)倒入计算量8％H2SO4中搅拌冷却至10℃以下放置小时以上过滤得黄连素硫酸盐，其中黄连素∶水∶碳=1∶15～25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，8％的H2SO4用量折纯量的克分子数是黄连素克分子数0.6～1.2倍；D、将滤液(7)例入计算量鞣酸水溶液中，搅拌，冷却至10℃以下，放置4小时以上，过滤得黄连素鞣酸盐，其中黄连素∶水∶炭=1∶20～30倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)，鞣酸为计算量，其克分子数为黄连素克分子数的1.2～2.0倍；
3.根据权利要求1所述的黄连素的制备方法，其特征是A、将儿茶酚169.9g(含量97.12％,1.5moL)水500mL及氢氧化钠126g(3.15moL)依次加入1000mL滴加漏斗中，搅拌使儿茶酚全溶，得到儿茶酚钠溶液；将二氯甲烷542ml(8.4moL)和溴代四丁基铵12g(0.03727moL)加入2000ml高压釜中，开动搅拌，升温到110℃，用柱塞泵将上述配好的儿茶酚钠溶液用8hr匀速打入高压釜内反应，打料毕，保温110℃再反应2hr；冷却到室温后，出料过滤除去不溶物，滤液进行常压蒸馏回收CH2Cl2，再进行水汽蒸馏，得到胡椒环粗品，精制得到精品胡椒环167.8g，气层分析含量99.47％，收率91.21％；B、将胡椒环30g(含量99％,0.24moL)，三聚甲醛7.7g(0.085moL)，加入250mL三颈瓶中，20℃～30℃之间搅拌至全溶再加入盐酸22.09g(折纯量0.6059moL)，然后在盐水冷却下，控制温度在18℃-32℃，匀速滴加三氯化磷3.37g(0.025moL)，然后维持在25℃～32℃，保温反应2-2.5小时后倒入分液漏斗中，静置0.5～1小时，将胡椒氯油分至另一个漏斗里，计量得氯苄油40.3g后进行氰化反应，废酸送样化验；将定量氰化钠11.78g(含量95％,0.2403moL)、四丁基溴化铵1.98g(0.0061moL)、苛性钠0.294g(0.0074moL)与水20mL加入三颈瓶中(250mL)在搅拌下升温70℃～90℃之间，匀速滴加胡椒氯苄，滴加完毕，65℃～85℃保温反应30～60分钟，然后加水40mL将盐全部溶解，再倒入分层漏斗中，静置20分钟，氰苄油，再以35mL水进行第二次水洗，洗水分至三废处理瓶中；氰苄油先用水冲泵蒸净料中之水和低沸物后换高真空泵，真空度达290～300pa，气温在115～130℃以下为中间馏份，收集130℃以上馏份直至不出为止，得胡椒乙腈32.1g，胡椒乙腈含量93.16g，收率75.73g；C、将胡椒乙腈122g(含量96.84％,0.7570moL)液氨含量10～20％的甲醇275mL(液氨1.6moL、甲醇8.5moL)，加入2立升高压釜内；密闭高压釜，换气三次排尽里面的空气后通入氢气，压力达4Mpa，加热升温至70℃，氢化反应开始，保持釜压4.0Mpa不降为吸氢结束，控制温度85～120℃保温2小时后降至室温停搅拌，出料；氢化液过滤，滤液加入500ml蒸馏瓶中，常压下温度控制在70℃以下蒸氨、甲醇，无流出物为终点，得粗品胡椒乙胺，称重170.9g粗品收率94.5％，含量68％；粗品胡椒乙胺在真空30pa下加热，蒸馏控制温度110～140℃，蒸出精品胡椒乙胺，在无流出物为止。精品胡椒乙胺，收率90.5％，含量96.5％；D、将30g(0.1876mol)胡椒乙胺和31.23g(0.1879mol)甲基邻位香兰醛，依次加入250mml反应瓶中，搅拌升温至全溶，保持真空度在0.08Mpa下，内温60～80℃进行缩合反应，并蒸除反应生成的水，然后降温至50℃以下加甲醇50mml，将溶解的席夫碱转入高压釜内，再用100ml甲醇洗涤席夫碱反应瓶，洗液一并倒入高压釜内，再加入2gNi触媒，釜内换气三次后通氢气压力达4.0Mpa，搅拌加热升温到，控制温度85～115℃，维持釜内氢气压力4.0Mpa至不吸取氢为反应终点，再保温2小时，降温，停搅拌出料。氢化液过滤，滤液用30％盐酸甲醇中和至PH4-5，再降温至5℃以下，析晶6小时，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤至白色松散结晶为止，干燥称重产量56.3g，取样化验含量98.79％，熔点143.6～146.2℃，收率88.17％。E、在500ml干燥的四颈玻璃瓶中依次加入乙酐19.9g(0.1915mol)乙酸155g(2.580mol)，氯化铜21.2g(0.157mol)，氯化钠20.3g(0.3473mol)升温至80～90℃，再加入乙二醛10.5g(0.1173mol)，升温至回流状态，保持回流20分钟，然后降温至90℃以下，加入制得的缩合物27.8g(0.079mol)，保持回流(112～114℃)反应2小时。然后减压蒸出乙酸(约130ml)，加入水250ml，升温至80℃，搅拌20分钟，立即过滤，干燥，得黄连素铜盐34.2g，收率94％。
4.根据权利要求2所述的黄连素盐的制备方法，其特征是A、黄连素盐酸盐的制备将制得的小蘖碱湿品用800mL热水溶解，加炭2g，脱色30分钟，趁热过滤，以适量热水洗涤炭饼，滤液与洗液合并，倒入事先已加有60mL10％HCl的烧杯中，搅拌均匀，冷却至15℃以下，放置4小时，过滤，滤饼用适量水洗涤，取出滤饼于80℃以下干燥至恒重。得黄连素盐酸盐26.4g。收率83％；B、黄连素硫酸氢盐的制备将制得的小蘖碱湿品用650mL热水溶解，加炭2g，脱色30分钟，趁热过滤，以适量热水洗涤炭饼，滤液与洗液合并，倒入已加有65mL15％H2SO4的烧杯中，搅拌均匀，冷却至10℃以下，放置6小时，过滤，滤饼用冷水洗涤，滤饼于80℃干燥至恒重，得黄连素硫酸氢盐27.37g，收率80％。C、黄连素硫酸盐的制备制备方法基本同2，不同之处在于所用成盐的硫酸含量为8％用量65ml，得量48.55g收率81％。D、黄连素鞣酸盐的制备将制得的小蘖碱湿品用700mL热水溶解，加炭2g，脱色30分钟，趁热过滤，以适量热水洗涤炭饼，滤液与洗液合并，倒入150mL溶有74g(0.116mol)鞣酸的水溶液中，搅拌10～20分钟，然后冷却至10℃以下，放置4小时过滤滤饼用常水洗涤后80℃以下干燥至恒重，得黄连素鞣酸盐66.01g收率86％。
全文摘要
一种广谱抗菌素黄连素及其盐类的制备方法,其特征在于以儿茶酚为起始原料,经[成环反应]得胡椒环,经[氯氰化反应]得胡椒乙腈,经[缩合、催化、氢化]得缩合物盐酸盐,经[环合反应]得黄连素粗品,经[碱化]、[成盐]可制得黄连素盐酸盐或黄连素硫酸盐,黄连素鞣酸盐。该工艺具有操作简使、收率高、成本低等优点。
文档编号C07D455/00GK1312250SQ01106089
公开日2001年9月12日 申请日期2001年1月19日 优先权日2001年1月19日
发明者陈绍全, 林维凤, 臧家惠, 刘久和, 齐淑华, 张丽秋, 宋桂丽 申请人:东北制药总厂