专利名称：稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种稠合的吡唑基化合物，包含该化合物的组合物和该化合物的用途。
背景技术：
凝血酶，一种凝固酶，活化G蛋白偶联的-蛋白酶活化受体(PAR)，它又诱导细胞活化，例如血小板聚集和血管平滑管细胞增生。参见Coughlin，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，9611023-11027。活化的血小板聚集有成为许多疾病发病机制的原因之一，例如动脉硬化症、心肌梗塞、非稳定的心绞痛和血栓症。因此，希望发现一种能够通过特异性抑制PARs活化作用，例如通过抑制凝血酶治疗这样疾病的药物。
发明内容
本发明涉及一种治疗与PAR-诱导血小板聚集相关的病症的方法。该方法包括给需要治疗的患者给药一种化合物，该化合物具有一个吡唑基核和三个芳族基团(1)第一个芳族基团，通过亚烷基连接基与吡唑基核的1-N相连接，(2)第二个芳族基团，在吡唑基核的4-C和5-C处稠合，以及(3)第三个芳族基团，直接与吡唑基核的3-C相连接。这三个芳族基团每个各自是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们任选地被下述基团单取代或多取代卤素(例如-Cl)、烷基(例如-C5H11)、羧基、烷氧基羰基[例如-(C＝O)-O-C5H11]、硫代羰基[例如-(C＝O)-S-C4H9]、氨基羰基[例如-(C＝O)-N-(C3H7)2]、羟烷基(例如C6H12OH)、烷氧基烷基(例如-C3H6-O-C4H9)、氨基、氨基烷基[例如-C3H6N(C3H7)2]、硫代烷基(例如-C4H8SC4H9)或氧烷氧基(例如-OCH2CH2O-，作为双取代基)。给患者给药治疗疾病有效量的该化合物。
下面显示了包括许多上述稠合吡唑基化合物的化学式 式(I)包括吡唑基核和三个芳族基团，即Ar1、Ar2和Ar3，如上述的三个芳族基团。Ar1、Ar2和Ar3中每个各自是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，R1、R2、R3、R4、R5和R6中每个各自是H、卤素、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSH、-OR、-OH、-SR、-SH、-NRR′、-NHR、-RNR′R″、-RNHR′或-RSR′，或R1和R2一起，R3和R4一起，R5和R6一起是-ORO-，其中R、R′和R″中每个各自是C1-4烷基；n是1，2或3。
式(I)化合物子集特征在于n是1，Ar3是苯基，R5和R6中每个各自是H、卤素、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSH、-NRR′、-NHR、-RNR′R″、-RNHR′或-RSR′，或R5和R6一起是-ORO-。
式(I)化合物另一子集特征在于n是1，Ar3是呋喃基，R5和R6中每个各自是H、卤素、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSH、-NRR′、-NHR、-RNR′R″、-RNHR′或-RSR′，或R5和R6一起是-ORO-。
下面提出的是可用于实施本发明方法可以使用的某些特定的化合物实例1-苯甲基-3-(3′-乙氧基羰基)苯基-吲唑、1-苯甲基3-(3′-羟甲基)苯基-吲唑、1-苯甲基-3-(5′-二乙基氨基甲基)-呋喃基-吲唑、1-苯甲基-3-(5′-甲氧基甲基)-呋喃基-吲唑、1-苯甲基-3-(5′-羟甲基)-呋喃基-6-甲基-吲唑、1-苯甲基-3-(5′-羟甲基)-呋喃基-吲唑、1-苯甲基-3-(5′-羟甲基)-呋喃基-6-氟-吲唑、1-苯甲基-3-(5′-羟甲基)-呋喃基-6-甲氧基-吲唑和1-苯甲基-3-(5′-羟甲基)-呋喃基-5，6-亚甲基二氧代-吲唑。
1-苯甲基-3-(3′-乙氧基羰基)-苯基-吲唑和1-苯甲基-3-(5′-二乙基氨基甲基)-呋喃基-吲唑的结构示于下面，其芳族基团上的原子已编号 为了简捷起见，上述的稠合吡唑基化合物，如可应用，还包括它们的药学可接受的盐和药物前体。这样的盐可以是在稠合吡唑基化合物中的正电荷取代基(例如氨基)与负电荷反离子(例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子或乙酸根离子)之间生成的。同样地，稠合吡唑基化合物中的负电荷取代基(例如羧酸盐离子)可以与正电荷离子(例如钠离子、钾离子、镁离子、钙离子或铵阳离子，如四甲基铵离子)生成盐。在本发明方法中可以使用的盐的实例包括1-苯甲基-3-(5′-氨基甲基)-呋喃基-吲唑盐酸盐和1-苯甲基-3-(3′-羧基)-苯基-吲唑钠盐。药物前体前实例包括酯和其他药学可接受的衍生物，在给药于患者时，它们能够提供上述稠合吡唑基化合物。
在向需要治疗与PAR-诱导细胞活化相关的病症(例如动脉硬化症、心肌梗塞、非稳定的心绞痛和血栓症)的患者给药稠合吡唑基化合物之前，将该化合物配制成药物组合物。因此，含有用于治疗上述病症或疾病的有效量的化合物(或其盐)和药学上可接受载体的组合物也是在本发明的保护范围之内。载体实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠以及D&C Yellow#10。本发明还涉及这样的组合物在制备治疗上述病症或疾病的药物中的应用。
尚未预料到本发明的方法特异性地抑制PAR-诱导的细胞活化作用，例如血小板聚集，而对由其他血小板活化剂诱导的活化作用没有或很少的抑制作用。通过下面详细描述的几个实施方案，以及所附的权利要求书，本发明的其他优点或特征是显而易见的。
具体实施例方式
本发明涉及使用稠合吡唑基化合物治疗由PAR-诱导的细胞活化作用引起的病症。
一种合成稠合吡唑基化合物的方法如下首先让芳基碳酰氯与另外的芳基化合物偶合制备一种芳基芳基酮。每个芳基化合物任选地是单-或多取代的。然后，该酮与一种其芳基也任选地被单-或多取代的芳基烷基肼反应，生成一种含有三个芳基的腙。该腙转化成稠合吡唑基化合物。在稠合吡唑基化合物中，芳基是与通过亚烷基连接基与吡唑基核的N-1相连接，另外的芳基是在吡唑基核的4-C和5-C处稠合，而第三个芳基是直接与吡唑基核的3-C相连接。稠合吡唑基化合物的衍生物可以通过改变任何芳基上的取代基得到。
合成三类稠合吡唑基化合物，即1-苯甲基-3-呋喃基-吲唑，1-苯甲基-3-苯基-吲唑和噻吩基吡唑。
下面流程
图1示出的是一种合成五个1-苯甲基-3-呋喃基-吲唑化合物的方法，它们分别标注为(1)-(5)，所有这些方法都可以用来实施本发明的方法。
在本文中，缩写Et表示乙基，Ac表示乙酰基。 流程图1
如流程图1所示，2-糠酸甲酯与苯甲酰氯偶合制备得到的5′-甲氧基羰基-2-呋喃基苯基酮，与苯甲基肼反应生成呈E-型和Z-型异构体混合物形式的苯甲基腙。该异构型混合物再在室温下用Pb(OAc)4和BF3/Et2O在CH2CL2中的混合物处理，通过同样的偶氮中间体，得到化合物(I)。化合物(I)中的甲氧基羰基可以用NaOH水解得到羧酸基团，生成化合物(2)。选择性地，可以用Ca(BH4)2在THF中的溶液将甲氧基羰基还原成羟甲基，生成化合物(3)。化合物(3)可以接着用BCl3和二乙胺处理，得到N，N-二乙基氨基甲基衍生物，即化合物(4)。任选地，化合物(3)也可以接着用BCl3和甲醇处理，得到甲氧基甲基衍生物，即化合物(5)。尽管在该流程图上未示出，但化合物(1)-(5)的衍生物可以使用其他的2-糠酸酯、苯甲酰氯或苯甲基腙得到，其中芳基是单-或多-取代的。
可以采用流程图1中所示的反应流程制备1-苯甲基-3-苯基-吲唑化合物，只是用任选单-或多-取代的苯甲酮代替2-呋喃基苯基酮。起始步骤时，用CrO3氧化苯甲酮，生成苯甲酰基苯甲酸。然后用乙醇处理苯甲酰基苯甲酸，生成苯甲酰基苯甲酸乙酯，它可以转化成1-苯甲基-3-苯基吲唑。如果可应用，通过改变三个芳基上的一个或多个取代基，可以将1-苯甲基-3-苯基吲唑进一步转化成其衍生物。
采用流程图1中所示的合成方法，还可以制备含有噻吩并吡唑部分的稠合吡唑基化合物，只是用2-噻吩基芳基酮代替2-呋喃基苯基酮。即使有的话，如此得到的噻吩并吡唑基化合物的一个或多个取代基还可以进一步被修饰，以便得到另外的噻吩并吡唑基化合物。
在向需要治疗与PAR-诱导血小板聚集相关的病症的患者给药稠合吡唑基化合物之前，有效量的该化合物或其盐与药学上可接受的载体配制成一种药物组合物。“有效量”是指对受治疗者有治疗效果所需要的化合物的量。Freireich等人在《癌的化学治疗报告》(Cancer Chemother.Rep.)，1966，50，219中描述了动物与人的剂量相互关系(基于每平方米体表面克数)。体表面积可以近似地由病人的身高和体重确定。例如参见《科学表》(Scientific Tables)，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，纽约，1970，537。正如本技术领域的技术人员所认识的那样，有效剂量也可改变，这取决于给药途径，赋形剂用量和与其他治疗处理共同配药的可能性，所述其他治疗处理包括使用其他的抗血小板聚集剂。
药物组合物可以通过肠胃道外途径，例如局部、皮下、腹膜内、肌肉内和静脉内给药。肠胃道外剂型的实例包括活性化合物在等渗盐水溶液、5％葡萄糖或任何其他熟知药学可接受的载体中的含水溶液。在药物组合物中还可以包括溶解剂，例如环糊精，或本技术领域普通技术人员所熟知的其它溶解剂。
实施本发明方法所使用的稠合吡唑基化合物可以配制成使用熟知方法的其它给药途径(例如口服、粘膜、经皮的)的剂型。药物组合物可以配制成例如口服的胶囊、胶封(gel seal)或片剂的剂型。胶囊可以含有任何熟知的药学可接受的物质，例如明胶或纤维素衍生物。可以按照通常的方法，将活性化合物、固体载体和润滑剂的混合物压制成片剂。固体载体实例包括淀粉、糖和膨润土。该化合物也可以以硬壳片或胶囊形式给药，它们例如含有乳糖或甘露醇作为粘合剂，通常的填料和成片剂。
合适的活体外抑制分析可以用于初步评价稠合吡唑基化合物抑制由PARs诱导的细胞活化作用的能力，该PARs用凝血酶预活化。例如，可以制备在Tyrode溶液中的血小板悬浮液，并与待试验化合物一起培养，加入的凝血酶触发血小板聚集，采用浊度法使用光透射集合度计测量聚集作用。可以采用本技术领域里熟知的下述方法进行活体筛选。
无须进一步说明，可以认为，本技术领域的技术人员基于本文所作的描述就能充分地利用本发明。本文引用的所有出版物都以全文引入本文中作为参考。下面特定的实施例描述了可以用于实施本发明方法的各种化合物的合成与生物试验，因此，这些实施例仅仅是说明性的，对以无论任何方式公开的其余内容不是限制性的。
实施例11-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)吲唑的合成(a)5-甲氧基羰基-2-呋喃基苯基酮的合成无水的氯化亚铁(0.42克，2.6毫摩尔)和苯甲酰氯(29.6克，0.21摩尔)溶于CCl4(40毫升)中，在10分钟内滴加2-糠酸甲酯(25.2克，0.20毫摩尔)。然后将该反应混合物加热回流36小时，冷却后，加入水(120毫升)。混合物搅拌1小时，然后让其静置分离成两层。用氯仿提取水层和沉淀。氯仿提取物用无水硫酸镁干燥，再过滤。在减压下除去滤液中的溶剂，残留物从异丙醇中重结晶，得到28.4克5-甲氧基羰基-2-呋喃基苯基酮，产率是65.0％。
熔点70-73℃。
MS(％)，m/z230(M+)。
IR(KBr) 1720，1650cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)ê3.86(3H，s，-CH3)，7.26-7.32(2H，m，H-3′，5′)，7.40-7.65(3H，m，H-3，4，4′)，和8.05-8.10(2H，m，H-2′-6′)。
(b)1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)吲唑的合成将5-甲氧基羰基-2-呋喃基苯基酮(5.5克，0.024摩尔)溶于甲醇(60毫升)中，加入苯甲基肼(9克，0.07摩尔)和乙酸(0.5毫升)，然后加热回流直到该反应完成。在冷却之后，蒸去溶剂。得到的残留物用氯仿提取，再用稀HCl溶液洗涤，然后用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再过滤。除去滤液中的溶剂，得到5-甲氧基羰基呋喃基苯基酮苯甲基腙。
将如此得到腙在二氯甲烷中的溶液(100毫升)滴加到Pb(OAc)4(28.2克，0.06摩尔)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液。在加完之后，让混合物在30±2℃反应30分钟，再加入BF3·Et2O(含有47％BF3，122毫升)。然后该混合物加热回流30分钟，然后倒入冰水(1000毫升)中以终止反应。分离有机层，再顺序地用水和10％碳酸钠溶液洗涤，然后通过水洗中和。用无水硫酸镁干燥，再在真空下浓缩至得到油状粗产物。然后往该粗产物中加入乙醇，采用冷冻法，让该混合物沉淀过夜。收集固体沉淀，再从乙醇中重结晶，得到3.7克1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)吲唑，产率是47.0％。
熔点117-118℃。
MS(％)，m/z332(M+)。
IR(KBr) 1720cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3)ê3.95(3H，s，CH3)，5.66(2H，s，＝NCH2-)，7.02(1H，d，J＝3.5Hz，H-3′)，7.20-7.40(9H，m，H-5，6，7，4′，苯基)，和8.26(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz，H-4)。
实施例21-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-氟吲唑的合成如实施例1(a)制备出4′-氟苯基5-甲氧基羰基-2-呋喃基酮(5.96克，24毫摩尔)，该化合物用作起始原料，根据实施例1(b)描述的方法，得到4.1克1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-氟引唑，其产率是48.8％。
熔点108-109℃。
MS(％)，m/z350(M+)。
IR(KBr) 1710cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê3.87(3H，s，-CH3)，5.73(2H，s，＝NCH2-)，7.18-7.37(7H，m，H-5，3′，苯基)，7.45(1H，d，J＝3.5Hz，H-4)，7.77(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz，C7-H)，和8.17(1H，dd，J＝8.0，6.3Hz，C4-H)。
实施例31-苯甲基-3-(5-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑的合成同样地制备出5-甲氧基羰基-2-呋喃基4′-甲基苯基酮(5.85克，0.024摩尔)，并用作起始原料，得到3.7克1-苯甲基-3-(5-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑，产率是45.1％。
熔点102-104℃。
MS(％)，m/z346(M+)。
IR(KBr) 1720cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6)ê2.46(3H，s，-CH3)，3.87(3H，s，-OCH2-)，5.71(2H，s，＝NCH2-)，7.14-7.36(7H，m，H-5，3″，苯基)，7.45(1H，d，J＝3.4Hz，H-4)，7.59(1H，s，H-7)和8.10(1H，d，J＝8.0Hz，H-4)。
实施例41-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑的合成同样地制备出5-甲氧基羰基-2-呋喃基4′-甲基苯基酮(6.24克，0.024摩尔)，并用作起始原料，得到4.4克1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑，产率是50.2％。
熔点108-109℃。
MS(％)，m/z362(M+)。
IR(KBr) 1710cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê3.85(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-COOCH3)，5.71(2H，s，＝NCH2-)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz，H-5)，7.16(1H，d，J＝3.5Hz，H-3′)，7.24-7.36(6H，m，H-7，苯基)，7.40(1H，d，J＝3.5Hz，H-4)和7.98(1H，d，J＝8.5Hz，H-4)。
实施例51-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑的合成同样地制备出5-甲氧基羰基-2-呋喃基-3′，4′-亚甲基二氧代苯基酮(6.6克，0.024摩尔)，并用作起始原料，得到5.7克1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑，产率是63.8％。
熔点190-192℃。
MS(％)，m/z376(M+)。
IR(KBr) 1724cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê3.93(3H，s，-OCH3)，5.51(2H，s，＝NCH2-)，5.98(2H，s，-OCH2O-)，6.62(1H，s，H-7)，6.91(1H，d，J＝3.8Hz，H-3′)，7.18-7.32(6H，m，H-4′，苯基)，7.52(1H，s，H-4)。
实施例61-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)吲唑的合成1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)吲唑(100毫克，0.32毫摩尔)溶于甲醇(8毫升)和氢氧化钠溶液(75毫克在3毫升水中的溶液)的混合物中，然后加热回流。在冷却之后，在减压下除去溶剂。残留物溶于水(1.5毫升)中，用稀HCl溶液酸化该水溶液，得到晶体。收集晶体，然后从丙酮中重结晶，得到73毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)吲唑，产率是71.7％。
熔点202-203℃。
MS(％)，m/z318(M+)。
IR(KBr) 3450cm-1(-OH)，1700cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê5.76(2H，s，＝NCH2-)，7.20(1H，d，J＝3.5Hz，H-3′)，7.26-7.35(6H，m，H-5，苯基)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz，H-4′)，7.49(1H，t，J＝8.2Hz，H-6)，7.80(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz，H-7)和8.15(1H，d，J＝8.1，1.5Hz，H-4)。
实施例71-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-氟吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-氟吲唑(112毫克，0.32毫摩尔)作为起始原料，根据实施例6所描述的方法进行处理，得到70毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-氟吲唑，产率是65％。
熔点252-253℃。
MS(％)，m/z336(M+)。
IR(KBr) 3450cm-1(-OH)，1690cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê5.72(2H，s，＝NCH2-)，7.21(1H，d，J＝3.5Hz，H-3)，7.23-7.33(6H，m，H-5，苯基)，7.39(1H，d，J＝3.5Hz，H-4)，7.79(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz，H-7)和8.17(1H，dd，J＝8.5，5.3Hz，H-4)。
实施例81-苯甲基-3-(5-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑(111毫克，0.32毫摩尔)作为起始原料，根据实施例6所描述的方法进行处理，得到95毫克1-苯甲基-3-(5-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑，产率是89％。
熔点201-202℃。
MS(％)，m/z332(M+)。
IR(KBr) 3450cm-1(-OH)，1700cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê2.46(3H，s，-CH3)，5.70(2H，s，＝NCH2-)，7.16(1H，d，J＝3.5Hz，H-3′)，7.23-7.33(6H，m，H-5，苯基)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz，H-4)，7.61(1H，d，J＝1.4Hz，H-7)和8.00(1H，d，J＝8.2Hz，H-4)。
实施例91-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑(116毫克，0.32毫摩尔)作为起始原料，根据实施例6所描述的方法进行处理，得到88.1毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑，产率是77.3％。
熔点222-223℃。
MS(％)，m/z348(M+)。
IR(KBr) 3450cm-1(-OH)，1710cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê3.84(3H，s，-OCH3)，5.70(2H，s，＝NCH2-)，6.95(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz，H-3′)，7.12(1H，d，J＝3.4Hz，H-3)，7.25-7.38(7H，m，H-7，4′，苯基)和7.98(1H，d，J＝8.3Hz，H-4)。
实施例101-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑(120毫克，0.32毫摩尔)作为起始原料，根据实施例6所描述的方法进行处理，得到87.5毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑，产率是75.5％。
熔点291-292℃。
MS(％)，m/z362(M+)。
IR(KBr) 3479cm-1(-OH)，1720cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê5.62(2H，s，＝NCH2-)，6.11(2H，s，-OCH2O-)，7.09(1H，d，J＝3.6Hz，H-3′)，7.20-7.36(7H，m，H-7，4′，苯基)和7.43(1H，s，H-4)。
实施例111-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)吲唑的合成首先将无水氯化钙(88.8毫克，0.8毫摩尔)与硼氢化钠(60毫克，1.6毫摩尔)在无水THF(20毫升)中搅拌4小时制备出硼氢化钙。然后，在30±2℃下，往硼氢化钙溶液中滴加30毫升含有88.0毫克1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)吲唑(0.27毫摩尔)的THF溶液。该混合物加热回流6小时，冷却，倒入碎冰中进行急冷，再置于减压下除去THF，过滤得到固体产物。然后用二氯甲烷提取固体产物。提取物浓缩到50毫升，在加石油醚之后沉淀出固体。收集沉淀，再用柱色谱(硅胶-苯)纯化，得到70.0毫克1-苯甲基-3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)吲唑，产率是87％。
熔点108-109℃。
MS(％)，m/z304(M+)。
IR(KBr) 3350cm-1(-OH)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，s，＝NCH2-)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz，H-4′)，6.97(1H，d，J＝3.4Hz，H-3′)，7.21-7.31(6H，m，H-5，苯基)，7.45(1H，t，J＝8.2Hz，H-6)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-7)和8.12(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H)。
实施例121-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)-6-氟吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-氟吲唑(93毫克，0.27毫摩尔)作为起始原料，根据实施例11所描述的方法进行处理，得到75.0毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-氟吲唑，产率是88.0％。
熔点110-112℃。
MS(％)，m/z322(M+)。
IR(KBr) 3450cm-1(-OH)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê4.49(2H，宽，-CH2O-)，5.45(1H，宽，-OH)，5.88(1H，s，＝NCH2-)，6.48(1H，d，J＝3.2Hz，H-4′)，6.98(1H，d，J＝3.2Hz，H-3′)，7.10-7.18(1H，m，H-7)，7.24-7.36(5H，m，苯基-H)，7.70(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，C5-H)，和8.15(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz，H-4)。
实施例13
1-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑(92毫克，0.27毫摩尔)作为起始原料，根据实施例11所描述的方法进行处理，得到74.0毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)-6-甲基吲唑，产率是88％。
熔点112-114℃。
MS(％)，m/z318(M+)。
IR(KBr) 3400cm-1(-OH)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê2.44(3H，s，-CH3)，4.50(2H，d，J＝5.2Hz，-CH2O-)，5.30(1H，宽，-OH)，5.64(2H，s，＝NCH2-)，6.45(1H，d，J＝3.3Hz，H-4′)，6.07(1H，d，J＝3.3Hz，H-3′)，7.08(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，H-5)，7.19-7.36(5H，m，苯基-H)，7.57(1H，d，J＝1.0Hz，H-7)和7.98(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，H-4)。
实施例141-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑(96毫克，0.27毫摩尔)作为起始原料，根据实施例11所描述的方法进行处理，得到80毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-6-甲氧基吲唑，产率是90.0％。
熔点109-110℃。
MS(％)，m/z334(M+)。
IR(KBr) 3300-3400cm-1(-OH)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê1.90(1H，宽，-OH)，3.80(3H，s，-CH3)，4.74(2H，d，J＝4.9Hz，-CH2O-)，5.59(2H，s，＝NCH2-)，6.47(1H，d，J＝3.2Hz，H-4′)，6.59(1H，d，J＝2.0Hz，H-7)，6.84(1H，d，J＝3.2，1.0Hz，H-3′)，6.88(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz，H-5)，7.17-7.31(5H，m，苯基-H)和7.91(1H，d，J＝8.5Hz，H-4)。
实施例151-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑的合成使用1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑(101毫克，0.27毫摩尔)作为起始原料，根据实施例11所描述的方法进行处理，得到84.5毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)-5，6-亚甲基二氧代吲唑，产率是90％。
熔点122-123℃。
MS(％)，m/z348(M+)。
IR(KBr) 3387cm-1(-OH)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê2.05(1H，宽，-OH)，4.71(2H，s，-CH2O-)，5.53(2H，s，＝NCH2-)，5.99(2H，s，-CH2O-)，6.43(1H，d，J＝3.3Hz，H-4′)，6.61(1H，s，H-7)，6.76(1H，d，J＝3.3Hz，H-3′)，和7.20-7.31(6H，m，H-4，苯基)。
实施例161-苯甲基-3-(5′-甲氧基甲基-2′-呋喃基)吲唑的合成在-10±2℃下，往1-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)吲唑(0.2克，0.66毫摩尔)溶于CH2Cl2(5毫升)中的溶液中，加入1.0M BCl3/CH2Cl2溶液(1.5毫升)。该混合物在这个温度下反应4小时。然后，加入甲醇(5毫升)，再继续搅拌1小时，其后倒入冰水进行快速冷却。该混合物用CH2Cl2提取，其有机提取物用水洗中和，再用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，然后用柱色谱(硅胶-苯)纯化，得到0.1克液体状的1-苯甲基-3-(5′-甲氧基甲基-2′-呋喃基)吲唑，产率是50.0％。
MS(％)，m/z318(M+)。
IR(KBr) 1610cm-1(C-O)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê3.45(3H，s，-CH2OCH3)，4.56(3H，s，-CH2OCH3)，5.29(2H，s，＝NCH2-)，6.52(1H，d，J＝3.3Hz，H-4′)，6.91(1H，d，J＝3.3Hz，H-3′)，7.18-7.36(8H，m，H-5，6，7苯基)和8.12(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz，H-4)。
实施例171-苯甲基-3-(5′-二乙基氨基甲基-2′-呋喃基)吲唑的合成在-10±2℃下，往1-苯甲基-3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)吲唑(1.0克，3.3毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)中的溶液中，滴加1.0MBCl3/CH2Cl2溶液(20毫升)。该混合物在这个温度下反应40分钟。然后，加入二乙胺(30毫升)，该混合物加热回流4小时，其后倒入冰水进行快速冷却。该混合物用CH2Cl2提取，其有机提取物用水洗中和，再用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，留下残留物用柱色谱(硅胶-苯)纯化，得到0.16克1-苯甲基-3-(5′-二乙基氨基甲基-2′-呋喃基)吲唑，产率是39.0％。
MS(％)，m/z359(M+)。
IR(KBr) 1350cm-1(C-N)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê1.16(6H，t，J＝7.1Hz，-N(CH2CH3)2)，2.63(4H，q，J＝7.1Hz，N(CH2CH3)2)，3.86(2H，s，-CH2N-)，5.64(2H，s，＝NCH2-)，6.37(1H，d，J＝3.3Hz，H-4′)，6.87(1H，d，J＝3.3Hz，H-3′)，7.10-7.40(8H，m，H-5，6，7苯基)和8.10(1H，d，J＝8.2Hz，H-4)。
实施例181-苯甲基-3-(4′-乙氧基羰基苯基)吲唑的合成(a)在10±2℃下，往无水AlCl3(85克，0.64摩尔)与无水甲苯(90毫升)混合物中滴加苯甲酰氯(50毫升，0.43摩尔)。该混合物加热到30±2℃，搅拌12小时，然后加热到100±5℃。再搅拌2小时，然后进行冷却，并加入到冰水(200毫升)中以终止反应。分离有机层，相继用水，5％碳酸钠，然后再用水洗涤直到被中和。有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。将残留物从正-己烷中重结晶，得到62.1克4-甲基苯甲酮，产率是73.5％。
熔点55-57℃(b)往4-甲基苯甲酮(25克，0.127摩尔)与HOAc(130毫升)的混合物中相继加入CrO3(35克)，H2O(80毫升)和浓H2SO4(25毫升)。该混合物在100±5℃加热3小时，然后加冰水(500毫升)快速冷却，得到粗制4-苯甲酰基苯甲酸固体，它溶于10％KOH溶液，再过滤。滤液用稀HCl酸化到pH2，放到冰浴中进行沉淀。收集沉淀，得到21.3克4-苯甲酰基苯甲酸，产率是74.1％。
(c)4-苯甲酰基苯甲酸(20克，88.4毫摩尔)、甲苯(5毫升)、对-甲苯磺酸(1克)和乙醇(20毫升)的混合物回流12小时，冷却，用5％碳酸钠洗涤，用水洗中和。有机层用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到22克4-苯甲酰基苯甲酸乙酯，产率是90.5％。
(d)4-苯甲酰基苯甲酸乙酯(13.7克，54毫摩尔)、苯甲基肼(8克，65毫摩尔)、乙醇(50毫升)和HOAc(1毫升)的混合物回流12小时，然后采用实施例1所述的方法处理，得到一种粗制产物，该产物用柱色谱(硅胶-苯)纯化，从正-己烷中重结晶，得到4.8克1-苯甲基-3-(4′-乙氧基羰基苯基)吲唑，产率是25.5％。
熔点95-96℃。
IR(KBr) 1710，1620cm-1(C＝O)。
MS(％)，m/z356(M+)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê1.35(3H，t，J＝8.0Hz，-CH2CH3)，4.35(2H，q，J＝8.0Hz，-CH2CH3)，5.78(2H，s，＝NCH2-)和7.40-8.40(13H，m，芳族质子)。
实施例19
1-苯甲基-3-(3′-乙氧基羰基苯基)吲唑的合成采用实施例18中步骤(a)、(b)、(c)和(d)依次处理3-甲基苯甲酮，按照相应的顺序得到3-苯甲酰基苯甲酸(产率72％)，3-苯甲酰基苯甲酸乙酯(产率86.3％)和1-苯甲基-3-(3′-乙氧基羰基苯基)吲唑，产率是25.5％。
熔点85-86℃。
MS(％)，m/z356(M+)。
IR(KBr) 1720，1610cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê1.43(3H，t，J＝7.0Hz，-CH2CH3)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz，-CH2CH3)，5.68(2H，s，＝NCH2-)和7.20-8.20(13H，m，芳族质子)。
实施例201-苯甲基-3-(4′-羟基羰基苯基)吲唑的合成往溶于10毫升甲醇中的1-苯甲基-3-(4′-乙氧基羰基苯基)吲唑(1克，2.8毫摩尔)溶液中，加入氢氧化钠溶液(0.56克在20毫升水中)。在混合物加热回流6小时之后，蒸去甲醇。这样得到的残留物用稀盐酸酸化。在冰浴中冷却之后，固体沉淀出来，收集得到0.87克1-苯甲基-3-(4′-羟基羰基苯基)吲唑，产率是94.5％。
熔点205-207℃。
MS(％)，m/z328(M+)。
IR(KBr) 3500-3300cm-1(OH)，1700cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê5.77(2H，s，＝NCH2-)和7.20-8.20(13H，m，芳族质子)和13.0(1H，宽，-OH)。
实施例211-苯甲基-3-(3′-羟基羰基苯基)吲唑的合成按照实施例20描述的步骤处理1-苯甲基-3-(3′-乙氧基羰基苯基)吲唑(0.49克，0.11毫摩尔)，得到0.83克1-苯甲基-3-(3′-羟基羰基苯基)吲唑，产率90.2％。
熔点190-192℃。
MS(％)，m/z328(M+)。
IR(KBr) 3500-3300cm-1(OH)，1700cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê5.76(2H，s，＝NCH2-)和7.20-8.20(13H，m，芳族质子)。
实施例221-苯甲基-3-(4′-羟甲基苯基)吲唑的合成按照实施例12描述的步骤处理1-苯甲基-3-(4′-乙氧基羰基苯基)吲唑(0.4克，1.2毫摩尔)，得到0.24克1-苯甲基-3-(4′-羟甲基苯基)吲唑，产率67.2％。
熔点110-112℃。
MS(％)，m/z314(M+)。
IR(KBr) 3300-2500cm-1(OH)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê4.58(2H，d，J＝5.8Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.2Hz，-OH)，5.73(2H，s，＝NCH2-)和7.20-8.20(13H，m，芳族质子)。
实施例231-苯甲基-3-(3′-羟甲基苯基)吲唑的合成按照实施例12描述的步骤处理1-苯甲基-3-(3′-乙氧基羰基苯基)吲唑(0.4克，1.2毫摩尔)，得到0.22克1-苯甲基-3-(3′-羟甲基苯基)吲唑，产率64.1％。
熔点98-99℃。
MS(％)，m/z314(M+)。
IR(KBr) 3300-2500cm-1(OH)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê4.78(2H，s，-CH2O-)，5.65(2H，s，＝NCH2-)和7.20-8.20(13H，m，芳族质子)。
实施例241-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑的合成(a)5-甲氧基羰基-2-呋喃基2′-噻吩酮的合成按照实施例1描述的步骤，让2-噻吩羰基氯(30.5克，0.21摩尔)、2-糠酸甲酯(24克，0.19摩尔)和无水氯化铁(0.42克，2.6毫摩尔)进行反应，得到28.7克5-甲氧基羰基-2-呋喃基2′-噻吩酮，产率63.8％。
熔点103-106℃。
MS(％)，m/z236(M+)。
IR(KBr) 1720，1620cm-1(C＝O)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)ê3.98(3H，s，-CH3)，7.22-7.31(2H，m，H-3，4)，7.41(1H，d，J＝3.5Hz，H-4′)，7.76(1H，d，J＝3.5Hz，H-3′)和8.36(1H，d，J＝4.5Hz，H-5)。
(b)1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑的合成使用5-甲氧基羰基-2-呋喃基2′-噻吩酮(5.7克，0.024摩尔)作为起始原料，按照实施例1描述的同样步骤进行处理，得到1.2克1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑，产率是14.8％。
熔点142-143℃。
MS(％)，m/z338(M+)。
IR(KBr) 1720cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê3.85(3H，s，-CH3)，5.62(2H，s，＝NCH2-)，6.92(1H，d，J＝3.5Hz，H-3′)，7.24(1H，d，J＝4.8Hz，H-6)，7.26-7.35(5H，m，苯基-H)，7.43(1H，d，J＝3.5Hz，H-4′)和7.77(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz，H-5)。
实施例251-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑的合成按照实施例6描述的步骤，处理1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑(108毫克，0.32毫摩尔)，得到83.3毫克1-苯甲基-3-(5′-羟基羰基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑，产率是80.3％。
熔点221-224℃。
MS(％)，m/z324(M+)。
IR(KBr) 3500cm-1(-OH)，1720cm-1(C＝O)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê5.62(2H，s，＝NCH2-)，6.90(1H，d，J＝3.5Hz，H-3′)，7.26(1H，d，J＝4.8Hz，H-6)，7.25-7.35(6H，m，H-4′，苯基)和7.78(1H，d，J＝4.8Hz，C5-H)。
实施例261-苯甲基-3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑的合成按照实施例11描述的步骤，处理1-苯甲基-3-(5′-甲氧基羰基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑(90毫克，0.27毫摩尔)，得到63.4毫克1-苯甲基-3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡唑，产率是69.3％。
熔点103-104℃。
MS(％)，m/z310(M+)。
IR(KBr) 3360cm-1(-OH)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)ê4.46(2H，d，J＝5.3Hz，-CH2O-)，5.27(1H，t，J＝5.3Hz，-OH)，5.55(2H，s，＝NCH2-)，6.43(1H，d，J＝3.2Hz，H-4′)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz，H-3′)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz，H-6)，7.27-7.35(5H，m，苯基-H)和7.72(1H，d，J＝4.8Hz，H-5)。
实施例27筛选能够抑制由PARs诱导血小板聚集的化合物采用下述方法初步评价稠合吡唑基化合物的活体外抑制活性根据Wu等人在《Br.J.Pharm.》，1995，116，1973-1978中描述的方法制备血小板在Tyrode溶液中的悬浮液。Tyrode溶液具有下述组成(毫摩尔)NaCl(136.8)、KCl(2.8)、NaHCO3(11.9)、MgCl2(1.1)、NaH2PO4(0.33)、CaCl2(1.0)和葡萄糖(11.2)。使用Coulter Counter(ZM型)将血小板悬浮液中的血小板数目调整到4.5×108血小板/毫升。将每种待试验化合物加入一份血小板悬浮液中，该血小板悬浮液然后在搅拌条件(1200转/分)下于37℃培养3分钟，然后加入活化PARs的凝血酶。采用浊度法使用光透射集合度计测量血小板的聚集作用。在加入凝血酶后5分钟测量血小板聚集程度。采用Teng等人在《生物化学与生物物理学报》(Biochem.Biophys.Acta)，1987，924；375-382中描述的方法，计算聚集作用百分数。
测试实施例1-26中制备的化合物，所有均显示不同水平的抑制活性。例如，1-苯甲基-3-(5′-二乙基氨基甲基)-呋喃基吲唑显示的活性，比许多其他化合物(例如1-苯甲基-3-(5′-羟甲基)-呋喃基吲唑)出乎意料地高得多。另外，1-苯甲基-3-(3′-乙氧基羰基)-苯基吲唑显示的活性，比几种其他试验化合物(例如1-苯甲基-3-(4′-乙氧基羰基)-苯基吲唑)高至少10倍。它还对除PARs之外的血小板活化因子施加的影响出乎意料地很小或没有任何影响。
其他实施方案本技术领域的技术人员由上面的描述很容易确定本发明的基本特征，在不超出本发明的精神和范围下，可以对本发明作出各种改动和修改，以便使其适合各种应用和条件。因此，其他实施方案也在权利要求范围之内。
权利要求
1.一种化合物，该化合物具有一个吡唑基核和三个芳族基团，第一个芳族基团，通过亚烷基连接基与吡唑基核的1-N相连接，第二个芳族基团在吡唑基核的4-C和5-C稠合，以及第三个芳族基团直接与吡唑基核的3-C相连接；其中这三个芳族基团中每个各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，它们任选地被下述基团取代卤素、羟基、氢硫代基、烷基、烷氧基、烷基硫代基、(烷基硫代基)烷基、羧基、烷氧基羰基、(硫代烷基)羰基、(烷基硫代基)羰基、氨基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基、氨基烷基、硫代烷基或亚烷基二氧代；及其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是下式化合物 式(I)中第一、第二和第三个芳族基团，即Ar1、Ar2和Ar3中每个各自独立地是苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，R1、R2、R3、R4、R5和R6中每个各自是H、卤素离子、-OR、-OH、-SR、-SH、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSR′、-RSH、-NRR′、-NHR、-NH2、-RNR′R″、-RNH2、-RNHR′或-RSR′，或R1和R2一起，R3和R4一起，R5和R6一起是-ORO-，其中R、R′和R″中每个各自是C1-4烷基；n是1，2或3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Ar1是苯基；Ar2是6-取代的苯基，而Ar3是5′-取代的呋喃基或3′-取代的苯基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中n是1。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar3是呋喃基，R5和R6中每个各自是H、卤素、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSH、-NRR′、-NHR、-NH2、-RNR′R″、-RNHR′、-RNH2或-RSR′，或R5和R6一起是-ORO-。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基，R5和R6中每个各自是H、卤素、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSH、-NRR′、-NHR、-NH2、-RNR′R″、-RNHR′、-RNH2或-RSR′，或R5和R6一起是-ORO-。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Ar3是苯基，R5是H，而R6是在4′-C。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中Ar3是苯基，R5是在3′-C，而R6是在5′-C。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR或-C(O)NRR′，而R6是H。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5是-C(＝O)OR。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5是-C(＝O)OEt。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Ar2是苯基，R3和R4中每个各自是H、卤素、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSH、-NRR′、-NHR、-NH2、-RNR′R″、-RNHR′、-RNH2或-RSR′，或R3和R4一起是-ORO-。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Ar1是苯基，R1和R2中每个各自是H、卤素、-R、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)SH、-C(＝O)SR、-C(＝O)NRR′、-ROH、-ROR′、-RSH、-NRR′、-NHR、-RNR′R″、-RNHR′或-RSR′，或R1和R2一起是-ORO-。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1和R2中每个是H。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是在5-C，而R4是在6-C。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3和R4中每个是H。
17.根据权利要求5所述的化合物，其中R5是H，而R6是在5′-C。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6是-R、-ROH、-ROR′-RSH、-NH2、-NRR′、-NHR、-RNR′R″、-RNHR′、-RNH2或-RSR′。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Ar1是苯基，R1和R2中每个各自是H、卤素、-R、-ROH、-ROR′、-NH2、-NRR′、-RSR′、-OR、-OH、-SR或-SH。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中Ar2是苯基，R3是在5-C，而R4是在6-C。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Ar1是苯基，R1和R2中每个各自是H、卤素、-R、-ROH、-ROR′、-NH2、-NRR′、-RSR′、-OR、-OH、-SR或-SH。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R1和R2中每个是H。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R6是-CH2OH。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R3是H。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R4是-CH3。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中R4是-OCH3。
27.根据权利要求22所述的化合物，其中R6是-CH2OCH3。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R3和R4中每个是H。
29.根据权利要求22所述的化合物，其中R6是-CH2NEt2。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R3和R4中每个是H。
31.一种组合物，包含权利要求1-30中任一项的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
32.权利要求1-30中任一项的化合物在制备用于治疗与由蛋白酶活化的受体诱导的细胞活化作用相关病症的药物中的应用。
全文摘要
一种治疗与由蛋白酶活化的受体诱导的细胞活化作用相关病症的方法。该方法包括给需要治疗的患者给药一种化合物,该化合物有一个吡唑基核,以及通过亚烷基连接基与吡唑基核的1－N相连接的芳族基团;在吡唑基核的4－C和5－C处稠合的第二个芳族基团;以及直接与吡唑基核的3－C相连接的第三个芳族基团。
文档编号C07D495/04GK1331076SQ0112432
公开日2002年1月16日 申请日期2001年6月19日 优先权日2000年6月19日
发明者邓哲明, 郭盛助, 李芳裕 申请人:永信药品工业股份有限公司