专利名称：2－香豆酮和取代的2－香豆酮的生产方法
2-香豆酮是合成农业化学品的重要原料。文献已公开了各种制备2-香豆酮的方法，它又称为3H-2-苯并呋喃-2-酮。这些工艺部分是基于多段合成，部分是基于气相中的催化脱氢。
R.W.Layer等人(US 3 862 133)描述了制备芳环上有取代基的邻羟基-苯乙酸γ内酯的合成方法。在使用苯基和乙二醛时，由于芳环上没有取代基，形成了1个以上的反应位，导致生成许多副产物，故2-香豆酮收率很低。
根据Pfitzer Inc.的描述(GB 1 337 507)，取代的3H-2-苯并呋喃-2-酮是由取代的2-甲氧基苯乙酸按同样的方式制备。先合成2-甲基苯基乙酸，然后醚键断开，并环化形成2-香豆酮，该法不能提供成本有竞争力的工艺。
J.C.Vallejos等人描述了另一种制备5-氯-3H-苯并呋喃-2-酮的方法(FR 2 686 880)，起始材料是对氯酚和乙醛酸，在次膦酸和催化量的碘或盐酸存在下反应。
虽然在文献中也提到制备2-香豆酮的其他方法，但这些方法均不能达到工业化合成路线的状态T.Fukagawa等人报告了苯乙酸分子内酰氧基化的方法(J.Org.Chem.，1982，47，2491)；E.Baciocchi等人用反式-2，3-二氯-2，3-二氢苯并呋喃作反应物(J.Org.Chem.1979，44，32)；H.E.Holmquist描述了由邻甲酚和一氧化碳作原料的合成方法。
近来，J.C.Vallejos等人(US 5 616 733)描述了将环己酮和最初溶解于浓醋酸的含水乙醛酸的缩合产物进行汽相催化脱氢制备2-香豆酮的方法。除了催化剂失活快外，该方法的主要缺点是2-香豆酮的收率很低。
J.C.Vallejos等人在另外的文献(US 5 773 635)中阐明，通过合成环己酮和含水乙醛酸缩合产物的烯醇内酯，然后进行催化气相脱氢，可提高2-香豆酮的收率。从环己酮和50％的含水乙醛酸制备缩合产物的缺点是，要使用附加的水和盐酸，反应完成后除了要除去过量的环己酮外，还要蒸馏除去这些水和盐酸。在进一步的合成中，包含2-氧代亚环己基乙酸(顺式和反式)和2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯的反应混合物再进行烯醇内酯化反应。减压蒸馏后作为主要产物形成的2-氧代亚环己基乙酸烯醇内酯再进行汽相脱氢反应。
出人意料的是，通过将环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂的反应产物进行气相催化脱氢，可以提供改进的2-香豆酮和取代的2-香豆酮的制备方法，其中，不仅环己酮或取代的环己酮和羧酰化试剂的反应产物有高的收率，而且2-香豆酮和取代的2-香豆酮也有高的收率。
因此，本发明提供了制备2-香豆酮或取代的2-香豆酮的方法，其特征在于环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂反应，a)给出2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸酯或取代的2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸酯，该化合物a1)或者通过催化气相脱氢直接转化为2-香豆酮或取代的2-香豆酮，或者a2)在碱性条件下或用强酸或强酸性离子交换剂进行共沸蒸馏脱水，制得2-氧代亚环己基乙酸甲酯和2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯的混合物或者是取代的2-氧代亚环己基乙酸甲酯和取代的2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯的混合物，该混合物再通过催化气相脱氢转变为2-香豆酮或取代的2-香豆酮，或b)直接在酸性或碱性条件下反应，制得2-氧代亚环己基乙酸甲酯和2-氧代亚环己基乙酸的烯酮内酯的混合物或取代的2-氧代亚环己基乙酸甲酯和取代的2-氧代亚环己基乙酸的烯酮内酯的混合物，该混合物再通过催化气相脱氢转变为2-香豆酮或取代的2-香豆酮。
根据本发明的方法的起始原料是式(I)的环己酮或取代的环己酮 其中R是H或C1-C3的烷基或烷氧基，和通式(IIa)或(IIb)的羧酰化试剂， 或 其中，在制备2-香豆酮时，R1，R2和R3可各自独立地为甲基、乙基或丙基，或者R1和R2可以各自是氢原子，而R3是甲基、乙基或丙基，在制备取代的香豆酮时，R3也可以是氢原子。
式IIa和式IIb化合物的例子是乙醛酸、乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸甲酯的甲醇半缩醛、乙醛酸甲酯的二甲醇缩醛和乙醛酸乙酯的乙醇半缩醛。羧酰化试剂也可以是式IIa和/或式IIb化合物的混合物。
反应过程可参见下列反应路线，其中R是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或氢 根据本发明，反应产物A，即2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯或取代的2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯，是通过环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂在惰性气氛中反应实际上定量地得到，优选将羧酰化试剂逐渐计量加入环己酮或取代的环己酮中，并从反应混合物顶空除去形成的醇(甲醇、乙醇或丙醇)。环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂的摩尔比为100∶1～0.5∶1。环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂的摩尔比优选为20∶1～1∶1，更优选是10∶1～1.5∶1。反应混合物的温度是50-190℃，优选为80-150℃，更优选是95-145℃。使用适当的在线控制，通过检测羧酰化试剂消失的情况确定反应终点。反应完成后，过量的环己酮或取代的环己酮在减压下从反应混合物中除去。反应产物A可任选地真空蒸馏，优选在＜0.5 mbar的真空下蒸馏。反应产物2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯(＝反应产物A)实际上在文献中已公开，并且迄今或者是用相应的二氧代酯进行酶还原制得(A.Schummer等人，Tetrahedron，Vol.47，1991，Page9019；S.Tsuboi等人，J.Org.Chem.，1987，52，1359；S.Tsuboi等人，Tetrahedron Letters，Vol.27，1986，Page 1915)，或者是通过环己酮、仲胺和乙醛酸进行曼尼希反应，然后再进行酯化制得(J.Schreiber等人，Bull.Soc.Chim.Fr.，1973，2，page 625)。然而从便宜的原料开始，使用单一合成步骤的制备方法迄今未见报导，因而是本发明主题的又一部分。
在本发明方法的步骤a2)，反应产物A通过在加入有机溶剂和任选的酸或酸性离子交换剂后除去水来进行脱水，制得2-氧代亚环己基乙酸甲酯(反应产物B，顺式或反式)和2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯(反应产物C)的混合物或取代的2-氧代亚环己基乙酸甲酯(反应产物B，顺式或反式)和取代的2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯(反应产物C)的混合物。B和C的比例可以通过反应进行的方式控制，也可以通过对水计量控制。反应温度高于50℃，更优选是80℃～160℃。有用的酸特别是那些可溶于有机介质中的酸。优选使用对甲苯磺酸、甲磺酸、浓硫酸等，但更优选使用强酸性离子交换剂。可用的有机溶剂优选是任选卤代的脂肪族烃或芳烃，如苯、甲苯、二甲苯和四氯化碳，但也可以用经典文献中记载的其他一些可以起除水作用的有机溶剂。
文献公开了用不同于本发明变体的制备路线制得非取代的反应产物B和C，但是都是经济上低效的。这些文献如A.Mondon等人，Chem.Ber.，96，826，1963；K.W.Rosenmund等人，Arch.Pharmarz.Ber.dtsch.pharmaz.Ges，287，441；A.W.Noltes等人，Rec.Trav.Chim.，80，1334，1961；Y.Arbuzov等人，Zhur.Obschch.Khim.，32，3676，1962，M.N.Kolosov等人，Zhur. Obschch.Khim.，32，2983，1962；F.Bonadies等人，Gazz，Chim.Ital.，113，421，1983。
根据本发明，反应产物B和C的混合物也可以通过环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂反应，在单一的合成步骤(步骤b)中制得。反应在酸性或碱性，但优选为酸性条件下在保护性气氛下进行，优选将羧酰化试剂逐渐计量加入到环己酮或取代的环己酮中，环己酮或取代的环己酮任选和有机溶剂结合。反应混合物中形成的醇(甲醇、乙醇、丙醇)可以从顶部蒸出。环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂的摩尔比为100∶1～0.5∶1，该摩尔比优选是20∶1～1∶1，更优选为10∶1～1.5∶1。有用的有机溶剂较优选是任选卤代的脂肪烃或芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳等，但也可以用醇，如甲醇、乙醇等。当加入有机溶剂时，有机溶剂与环己酮或取代的环己酮的体积比为100∶1～0.2∶1，优选为50∶1～0.5∶1，更优选为10∶1～1∶1。
有用的酸可以是无机酸，也可以是有机酸。基于羧酰化试剂，酸可以等摩尔量使用，也可以摩尔过量或缺量使用。优选的酸特别是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。特别优选使用强酸性离子交换剂。反应混合物的温度为50℃～180℃，优选为80～150℃，更优选为120～135℃。用适当的在线控制，通过检测羧酰化试剂的消失来确定反应终点。
反应完成后，过量的环己酮或过量的取代环己酮，如有必要，连同有机溶剂在减压下从反应混合物中移出。反应产物B和C的混合物可任选在真空下蒸馏，优选在＜500mbar的真空下蒸馏。
本发明方法的特征还在于，反应产物A或反应产物B和C的混合物，以粗产品或分离了的产品的形式，任选与甲醇、乙醇或乙醚结合，借助于载气被蒸发，并用脱氢催化剂进行催化脱氢，这相当于芳构化环烃的现有技术，并已被公开在例如J.Wiley Interscience，NewYork，1985；Houben-Weyl，Phenole，Vol.2，GeorgThieme-Stuttgart，1976，701-716和J.H.Sinfelt in J.R.Anderson，M.BoudartCatalysis Science and Technology，Vol.1，Springer-Verlag，New York 1981等。
当甲醇、乙醇或二乙醚被加入时，反应产物A或反应产物B和C的混合物与甲醇、乙醇或二乙醚的摩尔比可以为1∶0.2到100∶0.2，优选的摩尔比是1∶1～20∶1，特别优选的摩尔比是2∶1～10∶1。
催化气相脱氢的温度高于140℃，优选的温度是200～300℃，更优选的温度是220～270℃。所用的催化剂优选是负载在固体载体上的钯或铂，所述固体载体是例如比表面积优选大于1m2/g的氧化铝，金属的浓度为0.5到6％。
脱氢完成后，蒸馏在冷阱中收集的冷凝物，以便高收率地分离纯的2-香豆酮或取代的2-香豆酮。
因而本发明的方法适合于以大于90％的高收率制备环己酮或取代的环己酮和羧酰化试剂的反应产物，该反应产物再于气相催化脱氢，以高于70％的收率制得2-香豆酮或取代的2-香豆酮。
与现有的技术比较，本发明的工艺用便宜的原料，以非常简单的方式，在单一的合成步骤中制得稳定的液体中间产物(反应产物A、B和C)，这些中间产物可通过气相催化脱氢直接转变为2-香豆酮或取代的2-香豆酮。
基本上实现了向反应产物A的定量转化，收率为98％，纯度为98％(用气相色谱和高效液体色谱检测)
定量转化提供了反应产物B(顺式)和C的混合物，根据高效液体色谱测定，该混合物含有95％的反应产物B和4％的反应产物C。
基于乙醛酸甲酯的甲醇半缩醛，反应产物B和C混合物的收率为94％。
权利要求
1.一种制备2-香豆酮或取代2-香豆酮的方法，其特征在于，式I的环己酮或取代的环己酮 其中R为氢或C1-C3的烷基或烷氧基，与通式IIa或IIb的羧酰化试剂反应， 或 其中R1、R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基，附加条件是只有当制备取代的2-香豆酮时，R3才可为氢，a)制得2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯或取代的2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯，该产物a1)或者通过气相催化脱氢直接转化为2-香豆酮或取代的2-香豆酮，a2)或者在碱性条件下或用强酸或强酸性离子交换剂进行共沸蒸馏脱水，制得2-氧代亚环己基乙酸甲酯和2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯的混合物或取代的2-氧代亚环己基乙酸甲酯和取代的2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯的混合物，这些混合物然后通过气相催化脱氢转化为2-香豆酮或取代的2-香豆酮，或者b)直接在酸性或碱性条件下反应，制得2-氧代亚环己基乙酸甲酯和2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯的混合物或取代的2-氧代亚环己基乙酸甲酯和取代的2-氧代亚环己基乙酸的烯醇内酯的混合物，然后这些混合物通过气相催化脱氢转化为2-香豆酮或取代的2-香豆酮。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)或b)中环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂的摩尔比为100∶1～0.5∶1。
3.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)或b)中反应温度高于50℃。
4.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a2)或b)中所用的酸是无机酸或有机酸或酸性离子交换剂。
5.如权利要求4的方法，其特征在于，所用的酸是对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、硫酸或强酸性离子交换剂。
6.如权利要求1的方法，其特征在于，任选卤代的脂肪族或芳香族有机溶剂用于步骤a2)的共沸蒸馏，并任选在步骤b)中用于稀释反应期间的反应混合物。
7.如权利要求1的方法，其特征在于，步骤a1)，a2)和b)中的气相脱氢可以使用适当的粗中间产物或纯化的中间产物进行。
8.如权利要求1的方法，其特征在于，气相脱氢在高于140℃的温度下进行。
9.如权利要求1的方法，其特征在于，气相脱氢使用包含载于惰性固体载体上的钯或铂的催化剂进行，载体比表面积大于1m2/g。
10.一种制备2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯或取代的2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯的方法，其特征在于，环己酮或取代的环己酮与羧酰化试剂反应，2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯或取代的2-(2-氧代环己基)-2-羟基乙酸甲酯任选如权利要求1的a1)或a2)那样进一步处理，制得2-香豆酮或取代的2-香豆酮。
全文摘要
本发明涉及制备2－香豆酮或取代的2－香豆酮的方法，是通过环己酮或取代的环己酮与含羧基的酰化试剂反应，a)生成2－(2－氧代环己基)－2－羟基乙酸酯或取代的2－(2－氧代环己基)－2－羟基乙酸酯，该化合物或者a
文档编号C07D307/83GK1434815SQ01810805
公开日2003年8月6日 申请日期2001年5月9日 优先权日2000年6月6日
发明者M·斯塔耐克, P·赫尔德布兰德, C·兹米尔曼, M·喀斯特里恩斯 申请人:Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司