联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法

专利名称：联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法
本申请要求美国临时申请号60/240,902(2000年10月17日提交)的标题为35§119(e)的优先权，所述文献的所有内容此处通过引用并入本文。
本发明领域本发明涉及联苯基异噁唑磺酰胺及其中间体的制备方法。本发明还涉及通过这些方法所制备的新型中间体。由本发明方法所制备的联苯基异噁唑磺酰胺为特别可用于治疗高血压的内皮素拮抗剂。
本发明简述本发明方法可制备下式I的联苯基磺酰胺、其对映体、非对映体和盐，优选其药学上可接受的盐 式中，联苯基基团的苯环可单独地被一个或多个取代基所取代或不取代。优选的联苯基基团的取代基包括本文所述的基团R11至R14，尤其是当联苯基为2-联苯基时，为4’-位置上的基团 本发明的优选方法可制备下式Ia的化合物
其对映体、非对映体和盐，优选其药学上可接受的盐。在本说明书中，以上符号的定义如下X和Y中的一个为N，另一个为O；R1、R2、R3和R4各自直接键合于环的碳原子上并且各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)卤代基；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3与R4一起也可以为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的碳原子一起可构成4元至8元饱和、不饱和或芳香环；R5为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立为
(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6与R7一起可为亚烷基或亚链烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；或R8、R9和R10中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；R11、R12、R13和R14各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(d)卤代基；(e)羟基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自独立为(a)氢；(b)卤代基；(c)羟基；
(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立为(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；
Z6为烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的烷基卤素、芳基、芳氧基和烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的环烷基烷基、芳基、链烯基和烷氧基芳基；稠合了苯环的环烷基；被一个或两个卤素取代的芳氧基；环烷基烷基；环烯基；环烯基烷基；芳基；被亚甲二氧基或一个至四个选自以下的基团所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、卤素、三卤代烷基、烷氧基和三卤代烷氧基；或者杂环或取代的杂环；Z7和Z8各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立为单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；Z11为(a)氢；或(b)烷基；被一个、两个或三个卤素取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；环烯基烷基；芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；J为O、S、N或NR15；K和L为N或C，条件是K或L中至少一个为C；R15为氢、烷基、羟基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；每一个m独立为1或2；每一个n独立为0、1或2；和p为0或1至2的整数。
通过包括以下各步骤的方法可制备根据式I的化合物或其盐(a)在钯(0)催化剂和优选碱的存在下使下式II的频哪醇酯或其盐与下式III的化合物或其盐接触，形成下式IV的氮受保护的化合物或其盐
其中，所述式II的苯环还可进一步被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代； 上式中，R16为卤素或基团-O-Q，其中Q为-SO2CF3、-SO2CH3或 并且其中所述式III的苯环还可进一步被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代，尤其是当所述式I化合物或其盐的联苯基为2-联苯基时，基团 与卤素基团呈现对位； 上式中，联苯基的苯环可独立被一个或多个取代基所取代或不被取代；和(b)使所述式IV化合物或其盐的氮脱保护形成所述式I的化合物或其盐。
在式II和整篇说明书中所用的“prot”指的是烷氧基甲基氮保护基团，优选为甲氧基甲基(“MOM”)。
在一个优选实施方案中，式Ia的化合物或其盐可通过包括以下步骤的方法进行制备(a)在钯(0)催化剂和优选碱的存在下使下式IIa的频哪醇酯或其盐与下式IIIa的化合物或其盐接触，形成下式IVa的氮受保护的化合物或其盐 上式中R16优选为卤代基(优选为氯、溴或碘，最优选为溴或碘)；
和(b)使所述式IVa的化合物或其盐的氮脱保护形成所述式Ia的化合物或其盐。
用于制备式I的化合物或其盐的本发明方法有利之处在于其可提供高的收率而最低限度产生或不产生杂质。本发明方法的有利之处还在于可为式I的化合物在实用性、操作简便性、成本和安全性方面提供优势路径。
本发明还可提供由本发明方法制备的新型中间体以及制备这种中间体的新方法。
本发明详述以下进一步描述本发明。以下所列举的是本说明书中所用术语的定义。除非在具体情况下另有说明，否则这些定义单独或作为组成部分适用于整篇说明书中所用的术语。
术语“烷基”或“烷-”指的是具有1个至10个碳原子、优选1个至7个碳原子的直链或支链烃基。“低级烷基”指的是1个至4个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”指的是烷基-O-。
术语“芳基”或“芳-”指的是苯基、萘基和联苯基。
术语“链烯基”指的是具有2个至10个碳原子、至少一个双键的直链或支链的烃基。优选两个至四个碳原子的基团。
术语“炔基”指的是具有2个至10个碳原子、至少一个三键的直链或支链基团。优选两个至四个碳原子的基团。
术语“亚烷基”指的是通过单键(如-(CH2)x-，其中x为1至5)连接的1个至5个碳原子的直链桥，可被1个至3个低级烷基取代。
术语“亚烯基”指的是通过单键连接并可被1个至3个低级烷基取代的具有1个或2个双键、2个至5个碳原子的直链桥。示例性的亚烯基基团为-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-。
术语“亚炔基”指的是通过单键连接并具有一个三键的可被1个至3个低级烷基取代的2个至5个碳原子的直链桥。示例性的亚炔基基团为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
术语“烷酰基”指的是式-C(O)烷基的基团。
术语“环烷基”和“环烯基”指的是3个至8个碳原子的环状烃基。
术语“羟基烷基”指的是包括一个或多个羟基如-CH2CH2OH、-CH2CH2OHCH2OH、-CH(CH2OH)2等的烷基基团。
术语“卤素”和“卤代基”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“杂环”、“杂环状”和“杂环的”指的是任选被取代的全饱和或不饱和的芳香环或非芳香环基团，例如4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环环状系统，其在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每一个环可具有1个、2个或3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子，其中氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化，而氮杂原子可任选被季铵化。所述杂环基团可于任何杂原子或碳原子上连接。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
示例性的双环杂环基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并(furo)吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“取代的杂环”指的是被1个、2个或3个以下基团所取代的杂环(a)烷基，尤其是低级烷基；(b)羟基(或受保护的羟基)；(c)卤代基；(d)氧代基(即＝O)；(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)碳环，如环烷基；(h)羰基；(i)杂环氧基；(j)烷氧基羰基，如未取代的低级烷氧基羰基；(k)氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基；
(l)巯基；(m)硝基；(n)氰基；(o)烷氧羰基；(p)亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基或亚磺酰氨基二烷基； (s)芳基；(t)烷基羰氧基；(u)芳基羰氧基；(v)芳硫基；(w)芳氧基；(x)烷硫基；(y)甲酰基；(z)芳烷基；或(a’)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代基或三卤代烷基所取代的芳基。
术语“杂环氧基”指的是通过氧桥键合的杂环基团。
在整篇说明书中，可选择各种基团及其取代基以便提供稳定的部分及化合物。
式I的化合物及其中间体可形成本发明范畴内的盐。在分离或纯化本发明的化合物中虽然其它盐也是可用的，但优选药学上可接受(即无毒、生理上可接受的)的盐。
式I的化合物及其中间体可与碱金属(如钠、钾和锂)、碱土金属(如钙和镁)、有机碱(如二环己胺、叔丁基胺、苯乍生、N-甲基-D-葡糖酰胺和hydrabamine)、氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成盐。通过使这些化合物在盐可发生沉淀的介质中或在含水介质中与所需的离子反应，随后通过冷冻干燥可得到这种盐。
当基团例如R1至R4或R11至R14取代基包含碱性部分如氨基或取代的氨基时，式I的化合物及其中间体可以与各种有机酸和无机酸形成盐。这种盐包括与盐酸、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸和各种其它的磺酸、硝酸、磷酸、硼酸、乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、水杨酸等所形成的盐。通过使这些化合物在盐可发生沉淀的介质中或在含水介质中与等量的酸反应，随后通过冷冻干燥可形成这种盐。
此外，当例如R1至R4或R11至R14取代基的基团包含碱性部分如氨基时，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明化合物的某些基团如R1至R4和R11至R14取代基可含有不对称碳原子。因此本发明的化合物如式I的化合物及其盐可以对映体和非对映体及其外消旋混合物的形式存在。以上所有内容均属于本发明的范畴内。另外，即使没有不对称碳原子，如式I化合物及其盐的化合物也可以对映体的形式存在(如阻转异构体)。所有这种对映体均在本发明的范畴之内。
美国专利号5,612,359、美国专利号5,827,869、美国专利号5,846,990、美国专利号5,856,507、美国专利号6,043,265以及Singh等人在2000年3月20日提交(代理人档案号HA708)的题目为“联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法(Methods for the Preparation of BiphenylIsoxazole Sulfonamides)”的美国专利申请系列号09/528,819都描述了内皮素拮抗剂、原材料及方法，以上所述文献的所有内容本文通过引用并入本文。
式II和III化合物的偶合及脱保护通过采用式III的化合物或其盐偶合式II的频哪醇酯或其盐并通过使由上述偶合所形成的氮受保护的化合物IV或其盐脱保护可制备式I的化合物或其盐。
在钯(0)催化剂(优选乙酸钯/三苯膦或其它钯(II)盐/三苯膦、四(三苯膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯)和优选碱(优选为碳酸钾或碳酸钠水溶液)的存在下进行式II和III化合物或其盐的偶合，得到式IV的氮受保护的化合物或其盐。钯(II)盐与三苯膦的优选摩尔比为1∶1至1∶3。参见由A.Suzuki等人，Pure & Applied Chemistry，63，419-422(1991)；A.Martin等人，Acta.Chem.Scand，47，221(1993)；H.Jendralla等人，Liebig Ann.，1253(1995)；G.B.Smith等人，J.Org.Chem.，1994，59，8151所述的催化条件，本文通过引用将上述所有文献并入本文。
当化合物III为化合物IIIa时，为了便利于偶合反应，在某些情况下需要对杂原子J和K或L进行保护。例如，当J和K或L为N时，可通过适宜的保护基如叔丁氧基羰基等对所述基团之一进行保护。可选择具体的R11-R14基团以便与反应条件相容。另外，在偶合前或偶合后采用任何适宜的方法如本领域中皆知的那些方法可将特定的R11-R14基团转化为替代的R11-R14基团。
偶合方法优选在约25℃至约100℃(最优选在约45℃至约75℃)的温度、约1atm和氩气氛或氮气氛下进行。频哪醇酯II或其盐与化合物III或其盐的摩尔比优选为约1∶1至约1∶12。选择钯(0)催化剂和碱的量(优选分别为约2.5％(摩尔)至约10％(摩尔)，和约2.5当量至约7当量)以催化偶合反应。优选使用的溶剂选自含水或有机液体，如丙酮、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和水，或其混合物，优选为甲苯、乙醇和水的混合物。优选溶剂的量为其中频哪醇酯II或其盐的量占溶剂和频哪醇酯II或其盐的混合重量的约4％至约9％。例如，以下是溶剂/频哪醇酯II/碱的示例性范围四氢呋喃(30至70mL)、甲苯(200至300mL)、乙醇(80至160mL)/频哪醇酯II(15至20g)/2M碳酸钠水溶液(100至150mL)。
在式IV化合物或其盐脱保护之前或之后优选通过与螯合剂(如三聚硫氰酸，“TMT”)接触去除残余的钯催化剂。在式IV化合物或其盐脱保护之后进行结晶以提供适宜晶形的式I化合物或其盐，这也在本发明的范畴内。优选在过饱和的异丙醇溶液(存在或不存在共溶剂如庚烷或水)中进行结晶，在按所需晶形加入晶种的情况时尤其如此。最优选通过本文实施例中的方法进行结晶。
可通过与以下文献所述类似的方法制备式III的化合物或其盐美国专利号5,612,359、美国专利号5,827,869、美国专利号5,846,990、美国专利号5,856,507、美国专利号6,043,265和美国专利申请系列号09/528,819。优选通过本文所述的新的制备方法制备式IIIa噁唑化合物或其盐。优选通过本文所述的新的制备方法制备式II化合物及其盐。
可通过任何适宜方法，如类似于以下文献中所述的方法对通过本发明偶合方法所形成的式IV化合物或其盐进行脱保护美国专利号5,612,359、美国专利号5,827,869、美国专利号5,846,990、美国专利号5,856,507、美国专利号6,043,265和美国专利申请系列号09/528,819。优选通过在含水盐酸和乙醇的混合物中加热进行脱保护。
式II化合物的制备通过本文提供的新方法可形成式II的频哪醇酯及其盐。根据本发明，可通过包括以下步骤的方法制备式II的频哪醇酯或其盐(a)在有机碱(如吡啶)(及优选在催化剂如DMAP)和任选有机溶剂的存在下使下式V的化合物或其盐 其中所述式V的苯基还可被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代，并且其中卤代基优选为溴、氯或碘，最优选为溴；与下式VI的胺或其盐
进行接触，形成下式VII的化合物或其盐 其中所述式VII的苯基还可被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代；(b)在路易斯酸或质子酸(优选为P2O5)的存在下(当R17为烷氧基时)或在碱的存在下(当R17为卤代基时)，通过使式VII的化合物与下式XX的化合物接触形成下式VIII的化合物或其盐而保护所述式VII化合物或其盐的氮原子 上式中R17为烷氧基(优选为甲氧基)或卤素，R18为烷氧基(优选为甲氧基)； 上式中所述式VIII的苯基还可被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代；(c)用烷基或芳基锂化合物使所述式VIII的化合物或其盐锂化，并使锂化后所形成的产物与硼酸三烷基酯接触，然后通过水解形成下式IX的硼酸或其盐
其中所述式IX的苯基还可被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代；和(d)使所述式IX的化合物或其盐与频哪醇(即2，3-二甲基-2，3-丁二醇)接触，去除水后形成所述式II的化合物或其盐。
在一个优选实施方案中，可通过包括以下步骤的方法制备式IIa的频哪醇酯或其盐(a)在有机碱和任选有机溶剂的存在下使下式Va的化合物或其盐 与下式VIa的胺或其盐 接触，形成下式VIIa的化合物或其盐 (b)在路易斯酸或质子酸(优选为P2O5)的存在下通过使式VII的化合物与下式XX的化合物
其中R17和R18分别为甲氧基，接触形成下式VIIIa的化合物或其盐 而使所述式VIIa的化合物或其盐的氮原子得到保护；(c)用烷基或芳基锂化合物使所述式VIIIa的化合物或其盐锂化，并使锂化后所形成的产物与硼酸三烷基酯接触，然后通过水解形成下式IXa的硼酸或其盐 和(d)使所述式IXa的化合物或其盐与频哪醇接触，去除水后形成所述式IIa的化合物或其盐。
用于本文的术语“离去基团”指的是任何适宜的基团，如卤代基(优选为氯)。在步骤(a)中可用任何适宜的有机碱。优选的有机碱包括各种胺，如吡啶或三烷基胺。在步骤(a)中任选使用的有机溶剂优选为卤代烷烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或有机碱(如纯吡啶)也可起溶剂的作用。
如上所述，可通过使式V的化合物或其盐与式VI的胺化合物或其盐接触，并通过保护产物化合物VII或其盐的氮原子来制备式VIII的化合物及其盐。然后在优选为约-40℃至约-105℃(尤其优选约-70℃至约-100℃)的温度下采用烷基或芳基锂化合物(优选叔丁基锂或苯基锂)使所得的式VIII化合物或其盐锂化，形成以下化合物或其盐
其中所述化合物的苯基还可被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代；优选为以下化合物或其盐 在优选为约-40℃至约-105℃(尤其优选约-70℃至约-100℃)的温度下采用硼酸三烷基酯(如硼酸三异丙基酯或优选硼酸三甲基酯)对已锂化的化合物或其盐进行处理，得到以下的硼酸酯或其盐 其中所述化合物的苯基还可被例如一个或多个本文对R11至R14所述的基团所取代；优选为以下的硼酸酯或其盐 然后可用适宜的酸(优选为含水酸，如盐酸水溶液)或适宜的碱进行水解，形成硼酸IX或其盐。形成硼酸IX或其盐的水解步骤的有利之处在于所述硼酸为通过简单的物理/化学方法进行纯化(硼酸部分)提供了一种操作方式，而从中得到的硼酸酯则没有这种处理方式。通过与以下文献中所述的类似方法及采用通过与以下文献中所述类似的方法制备的式V和VI及其盐的原材料可进行上述各步骤美国专利号5,612,359、美国专利号5,827,869、美国专利号5,846,990、美国专利号5,856,507、美国专利号6,043,265和美国专利申请系列号09/528,819。
然后使硼酸IX或其盐与频哪醇接触，除去水后即得到相应的频哪醇酯II或其盐。水的去除可通过例如投加干燥剂(如硫酸镁)或通过采用溶剂(如甲苯)加热经共沸除水来进行。该反应优选在约110℃至约120℃(最优选约112℃至约115℃)的温度、约1atm的压力及氩或氮气氛下进行。频哪醇与硼酸IX或其盐的摩尔比优选为约1∶1至约1.1∶1。所用的溶剂优选选自有机液体，如甲苯。溶剂的量优选为硼酸IX或其盐的重量为溶剂和硼酸IX或其盐的混合重量的约4％至约10％。
硼酸IX或其盐(优选为所优选的硼酸IXa或其盐)可与化合物III或其盐直接偶合形成式IV化合物或其盐。该方法，尤其是当化合物III或其盐为卤代苯基化合物或其盐(优选为碘代苯基或溴代苯基化合物IIIa或其盐)时的方法也属于本发明的范畴内。采用频哪醇酯II或其盐替代硼酸IX或其盐是有利的，但由于频哪醇酯化合物具有高度稳定性，因此通过与卤代苯基化合物III或其盐偶合可形成更少量的杂质并可获得较高收率的式IV化合物或其盐。
式III化合物的制备可通过与以下文献中所述的类似方法制备式III化合物及其盐美国专利号5,612,359、美国专利号5,827,869、美国专利号5,846,990、美国专利号5,856,507、美国专利号6,043,265和美国专利申请系列号09/528,819。通过本文提供的新方法也可形成优选的包含噁唑环的式IIIa化合物及其盐。因而，通过包括以下步骤的方法可制备式IIIa(1)噁唑或其盐(a)在碱(优选氢化钠)的存在下使下式X的苯基酰基卤X或其盐 与三唑或三唑的N-三甲基甲硅烷基衍生物接触，形成下式XI的三唑酰胺或其盐 和(b)对式XI的三唑酰胺或其盐实施氮消去重排(如通过加热、光化学或其它本领域已知的催化方法)，形成下式IIIa(1)的噁唑或其盐 式X的苯基酰基卤或其盐的原料在商业上可得，或可由本领域的技术人员容易地制备。所述酰基卤部分的卤代基优选为氯；R16优选为溴、氯或碘，最优选为碘或溴。三唑及其N-三甲基甲硅烷基衍生物在商业上也是可得的，或可由本领域的技术人员容易地制备。
步骤(a)中所用的碱可以是任何适宜的碱，并且优选为氢化钠。式X的酰基卤或其盐与1，2，3-三唑的偶合及随后的氮消去/重排在碳酸钾的存在及80-110℃的温度下在溶剂(如环丁砜)中进行，或与碱(如氢化钠)在溶剂(如环丁砜)中预形成1，2，3-三唑的盐，然后使该盐与酰基氯X在80-110℃的温度下反应。式X的酰基卤与N-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑的偶合及随后的氮消去/重排可在溶剂(如甲苯、二甲苯和环丁砜)中在80-150℃的温度下进行。
从下式IIIa(2)的化合物可制备式I的优选化合物 也可由本文所提供的新方法制备。因此式IIIa(2)的化合物可通过包括以下步骤的方法制备(a)在亲核碱(例如仲胺，如吗啉)的存在下使下式IIIb的化合物或其盐水解 式中，*R11为二卤代甲基(优选为二溴代甲基)；形成式IIIa(2)的化合物。
由包括以下步骤的方法可形成式IIIb的化合物(a)使下式XXI的化合物 与适宜的卤化剂(如N-溴丁二酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲)接触，形成下式XXII的化合物 式中，*R11为二卤代甲基(优选为二溴代甲基)；(b)(例如，通过使XXII与反应试剂，如草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷接触)将所述式XXII的化合物转化为下式Xa的芳基酰基卤化合物 和(c)(例如，通过如前述与三唑或其N-三甲基甲硅烷基衍生物的反应，或通过如以下文献中所述的其它方法美国专利号5,612,359、美国专利号5,827,869、美国专利号5,846,990、美国专利号5,856,507、美国专利号6,043,265和美国专利申请系列号09/528,819)将所述式Xa的化合物转化为式IIIb的化合物。
在自由基引发剂(如2，2’-偶氮-二异丁腈)的存在下，在溶剂(如三氟代甲苯或二氯苯)中及100-120℃的温度下使化合物XXI与溴化剂(如N-溴丁二酰亚胺)反应得到化合物XXII。在少量N，N-二甲基甲酰胺的存在下，在甲苯或二氯甲烷中采用草酰氯将化合物XXII转化为酰基氯Xa。采用1，2，3-三唑对式Xa的酰基卤所进行的偶合以及随后进行的氮消去/重排可在碳酸钾的存在及80-110℃的温度下在溶剂(如环丁砜)中进行，或通过与环丁砜中的碱(如氢化钠)预形成1，2，3-三唑的盐，然后使该盐与酰基氯Xa在80-110℃的温度下反应。式IIIa的化合物及其盐也可用于本发明另一个方法(“反向偶合”)中，该方法可用于制备式Ia的化合物或其盐，该方法包括以下步骤(a)在硼酸三烷基酯的存在下使下式IIIa的化合物或其盐 优选式IIIa(1)的化合物或其盐与烷基或芳基锂进行锂化，水解后形成形成下式XIII的硼酸或其盐 (b)在钯(0)催化剂和优选碱的存在下使式XIII的硼酸或其盐与下式VIIIa的化合物或其盐接触
式中，卤代基优选为溴、碘或氯，最优选为溴；形成下式IVa的氮受保护的化合物或其盐 和(c)使所述式IVa化合物或其盐的氮原子脱保护，形成所述式Ia的化合物或其盐。
该方法中锂化在硼酸三烷基酯的存在下进行，随后进行的水解可在制备式IX的硼酸及其盐的条件下进行。而在钯(0)催化剂和优选碱的存在下进行的偶合及对氮受保护的偶合产物的脱保护可在本文所述的式II和III的化合物及其盐偶合和其产物脱保护的条件下进行。锂化提供了具有以下结构的化合物或其盐
与硼酸三烷基酯接触提供了以下的硼酸酯或其盐 优选的化合物优选用于本发明方法的化合物或通过本发明方法所制备的化合物含有一种或多种、优选所有(适当时)的以下取代基X为O，N为Y；带K、L和J的环为2-噁唑；p为0；R1和R2各自独立为氢、烷基、烷氧基、芳基、羟基烷基、-CO2R5或-Z4-NR6R7，最优选为低级烷基或氢；R3和R4各自独立为烷基，最优选为低级烷基，尤其是甲基；和R11、R12、R13和R14各自独立为氢、羟基、氨基、杂环、链烯基、烷氧基、甲酰胺或取代的低级烷基，最优选R12至R14为氢，R11为氢、羟基、氨基、杂环、链烯基、烷氧基、甲酰胺或取代的低级烷基(如-CH2-N(CH3)-C(O)-CH2-C(CH3)3)。
特别令人感兴趣的式I化合物包括N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-(2-噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺及其盐和N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺及其盐。
式I的化合物及其盐作为内皮素拮抗剂的实用性式I的化合物及其盐是ET-1、ET-2和/或ET-3的拮抗剂并可用于治疗与ET水平升高相关的疾病(如透析、创伤和外科)以及所有与内皮素相关的病症。因此其可作为抗高血压药剂。通过给予具有本发明各种化合物之一(或混合物)的组合物，可降低高血压哺乳动物(如人类)宿主的血压。它们也可用于怀孕所诱发的高血压和昏迷(子痫前期和惊厥)、急性门静脉高血压和采用红细胞生成素治疗后继发性高血压。
本发明的化合物也可用于治疗与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的病症，包括急性和慢性的肾衰竭、肾小球损伤、由于老年或与透析相关的继发性肾损伤、肾硬化(特别是高血压性的肾硬化)、肾中毒性(包括与成象造影剂有关以及与环孢菌素有关的肾中毒性)、肾局部缺血、原发性膀胱输尿管反流、肾小球硬化症等。本发明的化合物也可用于治疗与旁分泌和内分泌功能有关的疾病。
本发明的化合物也可用于治疗内毒素血症或内毒素休克以及出血性休克。
本发明的化合物还可用于缺氧和局部缺血性疾病，并可作为治疗例如心脏、肾脏和大脑局部缺血和再灌注(如在进行心肺分流外科手术后发生)、冠状和大脑血管痉挛等的抗缺血剂。
此外，本发明的化合物也可用作抗心率不齐剂；抗绞痛剂；抗纤维性颤动剂；抗气喘剂；抗动脉粥样硬化剂和抗动脉硬化剂；用于心肺分流的心脏麻痹溶液的添加剂；溶解血栓疗法的附加物；以及抗腹泻剂。本发明的化合物可用于治疗心肌梗塞；用于治疗末梢血管疾病(如雷诺氏病和高安氏病)；治疗心脏肥大(如肥大性心肌病)；治疗成人和新生儿中的原发性肺动脉高血压(如丛原的、栓塞的)以及心脏衰竭、辐射和化学疗法损伤或其它外伤的继发性肺动脉高血压；治疗中枢神经系统血管疾病，如中风、偏头痛和蜘蛛膜下出血；治疗中枢神经系统行为疾病；治疗胃肠道疾病，如溃疡性结肠炎、克隆氏病、胃粘膜损伤、溃疡和局部缺血性肠病；治疗胆囊或胆管基疾病，如胆管炎；治疗胰腺炎；调节细胞生长；治疗良性前列腺肥大；血管成形术后的再狭窄或包括移植在内的任何操作后的再狭窄；治疗充血性心脏衰竭(包括抑制纤维变性；抑制左心室扩张、改型和机能障碍)；以及治疗肝细胞毒害性及瘁死。本发明的化合物可用于治疗镰状细胞疾病，包括该疾病的引发和/或疼痛转换期的进化；治疗产生ET肿瘤的有害后果如由血管外皮细胞瘤所致的高血压；治疗早期和晚期肝病和损伤，包括伴随的并发症(如肝细胞毒害性、纤维变性和肝硬化)；治疗尿路和/或膀胱的痉挛病；治疗肝肾综合征；治疗各种免疫疾病，包括结节性脉管炎，如狼疮、全身性硬皮病、混合冷球蛋白血症；以及治疗与肾机能障碍和肝细胞毒害性相关的纤维变性。本发明的化合物可用于治疗代谢和神经紊乱；癌症；胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病；神经病；视网膜病；母体呼吸困难综合征；痛经；癫痫；出血性和局部缺血性中风；骨头重修复；牛皮癣和慢性炎症疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、肉状瘤病和湿疹皮肤炎(所有类型的皮肤炎)。
也可将式I的化合物及其盐与以下各种内皮素转化酶(ECE)抑制剂混合配制如膦酰二肽；凝血噁烷受体拮抗剂；钾通道开启剂(opener)；凝血酵抑制剂(如水蛭素等)；生长因子抑制剂(如PDGF活性的调节体)；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；血管紧张肽II(AII)受体拮抗剂；血管紧张肽原酶抑制剂；血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、西那普利、阿拉普利、依那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利及这些化合物的盐；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；二元NEP-ACE抑制剂；HMG CoA还原酶抑制剂，如普伐他丁和洛伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；胆汁酸螯合剂，如消胆胺；钙通道阻滞剂；钾通道活化剂；β-肾上腺素能药物；抗心率失常药；利尿药，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、苯氟噻、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪或苄硫噻嗪，以及依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和安体舒通以及这些化合物的盐；和血栓溶解剂，如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)、重组体tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶前体和茴香酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂络合物(APSAC)。如果配制成固定剂量，则这些组合产物使用下述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药物活性剂。本发明的化合物也可与杀真菌剂和免疫抑制剂(如两性霉素B、环孢菌素等)一起配制或与其结合使用，以抵消这些化合物引起的肾小球收缩及继发性肾中毒性。本发明的化合物也可与血液透析结合使用。
本发明的化合物可供患有以上疾病的各种哺乳动物类(如人类)口服或胃肠外使用，其有效量的剂量范围为约0.1至约100mg/kg、优选约0.2至约50mg/kg，更优选为约0.5至约25mg/kg(或者约1至约2500mg、优选约5至约2000mg)的日剂量，一次性给予或者分2至4次给予。
活性物质可以在每单位剂量含有约5至约500mg式I化合物或化合物混合物的例如片剂、胶囊、溶液或混悬液的组合物形式或者在创伤疗法的局部形式中使用(0.01至5％重量的式I化合物，每天治疗1至5次)。可以常规方式将其与药学上可接受的媒介物或载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等混合，或与局部载体如施药操作中可接受的称为Plastibase(用聚乙烯胶化的矿物油)混合。
也可局部使用本发明的化合物以治疗末梢血管疾病，此时可将化合物配制成乳剂或软膏的形式。
也可将式I的化合物配制成如无菌溶液或混悬液形式的组合物以供胃肠外给药使用。在满足所接受的药物施用要求的单位剂量形式中将约0.1至500mg式I化合物与生理学上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂等混合。活性物质在这些组合物或制剂中的量应使得能获得在指明的范围内的适宜剂量。
本发明将通过以下说明本发明优选实施方案的工作实施例作进一步的描述。
实施例1频哪醇酯化合物II的制备A.N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-溴苯磺酰胺500mL的烧瓶中装入2-溴苯磺酰氯(153.3g)和二甲基氨基吡啶(7.37g，0.1当量)，用氩气吹扫并在冰-盐水浴中冷却。加入吡啶(300mL)，搅拌混合物。将另一个装有3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(73.95g)的无水吡啶3(300mL)溶液的烧瓶在氩气下在冰浴中冷却。当吡啶-溴苯磺酰氯溶液的内部温度为～-3℃时，通过套管滴加异噁唑-吡啶溶液。要求加入时间为～90min。用10mL吡啶漂洗，实现异噁唑的定量转移。滴加完成后，从盐水-冰浴中取出冰，将反应容器的内部温度在1h内加热至8-10℃。然后将反应容器浸渍在预热至42℃的油浴中并在该温度下保持24.5h。将温热的溶液通过套管滴加至冰冷的6N盐酸(8L)中，剧烈搅拌约90min。马上有沉淀现象出现。将混合物在冰-水浴中搅拌约1h，通过在中等孔隙率的玻璃过滤器板上进行吸滤收集黄色固体。用冷的去离子水(4×0.5L)洗涤滤饼，注意将滤饼与每次洗涤水混合。所述固体在空气吸干24h后得到黄色粉末185.5g，93.4％，HPLC区域为97.7％。将固体溶解于乙酸乙酯(3.7L或20mL/g)，加入活性炭(46.1g，Darco KB，批号1F-074)，将混合物短暂加热至58℃，冷却至环境温度并搅拌12h，经硅藻土过滤，硅藻土垫板用乙酸乙酯(5×200mL)漂洗，并蒸发至干。
将固体溶解于乙酸乙酯(～500mL)中，在～63-68℃的油浴中搅拌。加入温热的己烷(750mL，推荐首先快速加入，然后在结晶后滴加)。
加入～100mL的己烷后开始沉淀/结晶。完成加入后，移开油浴并在～2h后停止搅拌。将混合物冷却至环境温度过夜(13h)，然后在～5℃下放置32h，收集后用冰冷的1∶2的乙酸乙酯∶己烷(～100mL)洗涤。干燥15h后所得白色固体重160.3g，总收率为81％，HPLC AP7为99.5，熔点为143-145℃。红外及1H NMR光谱与预定结构一致。质谱m/e 331(MH+)；C11H11BrN2O3S的元素分析C，计算值39.89，实测值39.86；H，计算值3.35，实测值3.28；N，计算值8.46，实测值8.47。
B.1-溴-N-(甲氧基甲基)-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺干燥的1L圆底烧瓶装入BMS-224339(26.5g，80mmol)、硅藻土(52.8g)、二氯甲烷(400mL)、二甲氧基甲烷(56mL)和P4O10(10g)。将混合物浸渍在预热至38℃的油浴中并搅拌13h。对等分试样的HPLC分析表明反应已完成。经硅藻土垫板过滤混合物，用二氯甲烷(4×200mL)洗涤硅藻土垫板。将滤液与0.5N的氢氧化钠(400mL)剧烈搅拌1h。分离各层，水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至蜡状固体。将固体溶解于无水乙醚(260mL)中，在冰浴中冷却，加入晶种并滴加庚烷(540mL)，搅拌2h，在～5℃的冷房中静置2天。收集固体，用冷的庚烷(40mL)漂洗并空气吸干10h，得到24.5g的1-溴-N-(甲氧基甲基)-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺，81.7％，AP99.9+％，为白色固体，熔点为71-72℃。将母液浓缩至干，残余物(5.02g)如上所述从乙醚/庚烷中结晶，得到第二批1-溴-N-(甲氧基甲基)-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺，3.72g，AP99.9，12.4％，熔点为71-72℃。1H NMR和质谱与预定结构一致。
C.[2-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)(甲氧基甲基)氨基]磺酰基]苯基]硼酸往1L装备有顶部机械搅拌器、滴加漏斗和热电偶探头的三颈烧瓶中装入上述芳基溴(30.0g，80.2mmol)，用氩气的缓慢气流对烧瓶喷雾0.5h。经套管加入THF(400mL)，将所得溶液缓慢冷却至内部温度为-100℃。在剧烈搅拌下～20min内，经滴加漏斗滴加n-BuLi(40.1mL，84.2mmol)，同时将内部温度保持在-99℃和-101℃之间。反应混合物变为浅黄色、黄色，最终为橙色。加入n-BuLi完成后，用THF(5mL)清洗滴加漏斗。反应在-100℃下保持20min后经滴加漏斗在15min内以缓慢、稳定的液流加入硼酸三甲基酯(18.2mL，160.4mmol)的THF(136mL)溶液。在加入硼酸酯/THF溶液期间将内部温度保持在-98℃和-101℃之间。反应混合物变为淡橙色、黄色，最终为浅黄色。所得溶液在～-100℃下搅拌1h，然后加热至～-78℃。在剧烈搅拌下缓慢加入3N盐酸(158mL)溶液，期间反应混合物放热至-35℃。将反应混合物加热至0℃，并搅拌0.5h。用4N的氢氧化钠(130mL)使反应混合物(pH＝0.1)碱化至pH为～12.2。所得溶液用MTBE/己烷(1∶1，2×300mL)萃取，有机相用0.5N的氢氧化钠(4×100mL)洗涤。收集水层，用MTBE/己烷(1/1，2×300mL)洗涤。用6.0N的盐酸(～85mL)将水层(pH＝～13.1)酸化至pH为～1.0。用MTBE(4×300mL)萃取酸化后的溶液。收集有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物的2-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)(甲氧基甲基)氨基]磺酰基]苯基]硼酸，在0-5℃下贮存过夜固化。(25.4g，93％，HPLC区域为93.1％)。1H NMR和质谱与预定结构一致。
D.N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯磺酰胺在1L装备有磁力搅拌棒、迪安-斯达克榻分水器和冷凝器的圆底烧瓶中装入如上所述的硼酸(25.0g，73.5mmol)、频哪醇(9.1g，77.1mmol)、甲苯(1500mL)并置于氩气氛中。将混合物加热至剧烈回流，在迪安-斯达克榻分水器中收集～20min的水。回流加热混合物1.5h。然后蒸馏出甲苯(～75mL)，随后反应混合物在旋转式汽化器中浓缩约16h，得到粘性、无色油状物的N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(31.9g，103％，HPLC AP97％)。1H NMR和质谱与预定结构一致。
实施例2卤代苯基化合物III的制备A.4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸往3L装备回流冷凝器的三颈烧瓶中装入3-甲基-4-溴-苯甲酸(50g)、N-溴丁二酰亚胺(41.4g，1当量)、偶氮二异丁腈(0.5g)和三氟甲苯(750mL)。液面上空用氩气吹扫10min。将烧瓶置于预热至～110℃的油浴中并搅拌。3-4h后加入另外的固体NBS(41.4g，1当量)和AIBN(250mg)。再过3-4h后力入其余的固体NBS(41.4g，1当量)和AIBN(250mg)。在回流加热搅拌下每3-4h定期加入AIBN(250mg)。持续12-24h直到通过分析HPLC判定侧链一溴化物∶二溴化物比例为～7∶93或更好。搅拌下将混合物冷却至室温，滴加250mL的庚烷，然后将混合物在冰-盐浴中搅拌2h。收集固体并用冷的庚烷洗涤两次。使固体在空气中吸干～1h。用温水(～70℃，3×500mL)洗涤固体，每次均搅拌滤饼。使固体在空气中吸干12h。4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸重量为72.5g，84％；HPLC和1H NMR(DMSO-d6)得到96％区域的侧链二溴化物，～4％区域的一溴化物。
将固体溶解于1200mL热的乙酸正丁酯，并经小硅藻土垫板过滤。用100mL热的乙酸丁酯清洗硅藻土垫板，将体积调节至325mL，将混合物再加热至回流得到溶液。冷却至室温后形成晶体。搅拌混合物，在环境温度下加入庚烷(650mL)，然后置于冰浴中。收集固体并用冰冷的庚烷洗涤并干燥，得到～70％收率的产物4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸。1H NMR和质谱与预定结构一致。侧链一溴化物通常为＜5％。
B.4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酰氯 往250mL的圆底烧瓶内装入如上所述制备的4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸(114.6g，307mmol)的无水甲苯(1.14L)和无水DMF(6.3mL)溶液。在环境温度及氩气氛下搅拌所得悬浮液。滴加草酰氯(29.5mL，338mmol)。反应结束后反应混合物变为透明黄色溶液。HPLC表明反应在2h内完成。从沉积于反应烧瓶底部的粘性油状物中滗析出溶液，将所述溶液在旋转式汽化器中浓缩，然后在高真空泵中过夜至干燥。得到淡褐色固体的4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酰氯，115.02g，95.7％收率，区域百分数＝93.5％。1H NMR光谱与预定结构一致。
C.2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑 往容器内装入488.4mL的环丁砜。在惰性气体夹套下加入24.0g氢化钠(60％的矿物油悬浮液)。搅拌悬浮液，并加热至50℃。在另一个容器中将40.7g的1，2，3-三唑溶解于244.2mL的环丁砜中。将1，2，3-三唑溶液缓慢加入到氢化钠悬浮液中。进行有效的搅拌是必不可少的。可观察到氢气释放。如果氢气释放太剧烈，则需中断三唑的加入。完成加入后在50℃下继续搅拌1.5h。将1，2，3-三唑-钠悬浮液冷却至30℃。
将如上所述制备的酰基氯溶解于600mL的环丁砜中。当所有的酰基氯溶解后温度上升至90-95℃。在该温度下缓慢加入钠-三唑溶液。加入期间将温度保持在95-100℃。反应稍微放热。加入期间可观察到少量氮气释放。加入时间要求为60-90min。当加入完成时，在95-100℃下继续搅拌30min。将混合物冷却至10℃，缓慢加入至冰冷的66.7g碳酸钾在2000mL水中的溶液中，将温度保持在10℃以下。完成碳酸钾加入后，加入660mL的水，混合物在10℃搅拌30min。分离出晶体，吸干并用水洗涤。用45℃的温水洗涤滤饼以除去残余的环丁砜。2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑的收率为133.3g。
在回流温度下将133.3g的2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑溶解于666.7mL的MeOH中，加入20.0g木炭，继续回流5min。在回流温度下用hyflo助滤剂的垫板将木炭过滤除去。滤饼用66.8mL的热MeOH洗涤。将溶液缓慢冷却至环境温度。在约35℃下开始进行结晶。在环境温度下搅拌混合物1h，然后将温度缓慢降至5℃，继续搅拌1h。
缓慢加入66.7mL的水，混合物再搅拌1h。通过吸滤收集晶体，并在真空下干燥至恒重。2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑的收率为120g。1H NMR和质谱与预定结构一致。
D.2-[4-溴-3-(甲酰基)苯基]噁唑1000mL的圆底烧瓶装入如上所述制备的噁唑(30g，75.8mmol)的吗啉(67mL，757.6mmol)和蒸馏水(17mL)的溶液。在氩气氛下搅拌所得黄色溶液并加热至75℃的外部温度。马上有一些固体从溶液中沉淀出来，然后缓慢地部分熔解，得到多相混合物。反应由HPLC监控并在2h内完成。将反应混合物冷却至室温。然后缓慢分批加入盐酸(1N，760mL)。混合物在环境温度下搅拌1h并在冰浴中2h。过滤固体，用水(1×100mL)和热水(3×100mL)洗涤。吸干过夜得到18.0g黄色固体，收率为94.1％，AP＝99.6(CPR-NB)。将粗制固体与先前的分批容量(～1.8g)合并，然后溶解于回流的环己烷(470mL)中。过滤热溶液以除去少量不溶固体。过滤漏斗用热环己烷(3×100mL)漂洗。搅拌合并的热环己烷溶液，冷却至室温并加入晶种。10min内发生结晶。在室温下搅拌4-5h，在4℃的冷房中贮存过夜并收集，得到米白色的结晶产物。使固体吸干，得到19.2g的2-[4-溴-3-(甲酰基)苯基]噁唑，收率为91.2％，HPLC区域为98.5％，熔点为100-104℃。1H NMR和质谱与预定结构一致。C10H6BrNO2*0.1H2O*0.1C6H12的元素分析C，计算值48.54，实测值48.95；H，计算值2.84，实测值2.94；N，计算值5.34，实测值5.29。KF(H2O)，计算值0.69，实测值0.63。
实施例2A实施例2D的可替代合成 1L的圆底烧瓶装入碳酸氢钾(13.3g，132.3mmol)、水(220mL)和丙酮(150mL)。在冰/丙酮浴中将所得混合物冷却至-10℃至0℃。加入氨基乙醛二甲基缩醛(14.5mL，133.1mmol)，混合物在-10℃至0℃搅拌15min。氩气下0.5h内滴加4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酰氯(50.0g，127.8mmol)的丙酮(200mL)溶液。加入过程期间当发生浑浊时对反应混合物进行接种。所得奶状悬浮液在0℃下搅拌2.5h。在旋转式汽化器中除去溶剂丙酮。通过过滤收集固体并用水(50mL×2)洗涤。吸干13h并在60℃的真空烘箱中干燥6h，得到淡黄色固体的甲酰胺，收率为95.6％，HPLC区域％。1H NMR和质谱与预定结构一致。
B.2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]-5-甲氧基-噁唑啉 500mL的圆底烧瓶装入酰氨基缩醛(30.3g，67.3mmol)、无水甲苯(200mL)和二异丙基乙胺(47mL，269.8mmol)。在氩气下在冰/丙酮浴中将混合物冷却至-10℃至0℃。在0.5h内滴加三氟化硼合乙醚(33mL)。得到悬浮液。将悬浮液加热至室温并在室温下搅拌1h。将悬浮液在60℃下加热3.5h。TLC表明原材料已经消耗。将混合物冷却至RT并倒入饱和的碳酸氢钠溶液(1.2L)中。在RT搅拌碳酸氢钠混合物0.5h(pH＝9)并经硅藻土垫板过滤。用甲苯(200mL×3)漂洗垫板。每次漂洗用来萃取水相。合并甲苯层并用饱和的碳酸氢钠溶液(250mL)、水(250mL×2)和盐水(250mL×2)洗涤。室温下在MgSO4(50g)和活性炭(9g)上干燥1h。经过滤和浓缩后，得到27.8g淡黄色固体的2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]-5-甲氧基-噁唑啉，无须进一步纯化即可用于下一步的反应。
C.2-[4-溴-3-(甲酰基)-苯基]噁唑 1L的圆底烧瓶装入BMS-240682-01(27.8g，67.1mmol)、DBU(24.1mL，161.2mmol)和吗啉(56.4mL，646.7mmol)。混合物在60℃下加热2.5h。HPLC表明原材料已经消耗殆尽。在冰/丙酮浴中将反应混合物冷却至-10℃至0℃。停止搅拌。在0.5h内滴加叔丁醇钾(1M的THF溶液，350mL)。加入～20mL的叔丁醇钾THF溶液后开始搅拌。将反应混合物加热至RT，并在RT搅拌5h。将其置于-40℃的冷藏箱内13h，然后在RT下再搅拌2h。在冰/丙酮浴中将反应混合物冷却至-10℃至0℃。在15min内滴加盐酸(6N，冷，214mL)。将混合物在0℃至RT搅拌0.5h。将其转移至2L的分液漏斗中，用EtOAc(300mL)和水(300mL)稀释。分离出水层并用EtOAc(300mL×2)萃取。合并有机层，用盐水/1N盐酸混合物(200mL/30mL)、盐水/水混合物(200mL/30mL×2)和盐水(230mL×2)洗涤合并的有机相。在MgSO4(50g)上干燥0.5h，并浓缩成21.3g的半固体。将粗制的半固体溶解于温热的THF(60mL)中。将THF溶液滴加至回流环己烷(600mL)和活性炭(3.6g)的混合物中。不加热搅拌混合物0.5h并加热至回流。经硅藻土垫板过滤，用环己烷/THF(90mL/9mL×3)的热混合物洗涤垫板。将滤液浓缩为14.1g淡黄色固体。将经活性炭处理后的粗制产物溶解于回流的环己烷(300mL)中。通过冷却至RT出现结晶。混合物在RT下搅拌4h，然后在4℃下搅拌13h。通过过滤收集2-[4-溴-3-(甲酰基)-苯基]噁唑，并在RT下吸干13h。得到米白色固体，收率为72.3％，HPLC区域为99.8％。1H NMR和质谱与预定结构一致。
实施例3式I化合物的制备A.N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-N-(甲氧基甲基)-4’-噁唑-2-基[1，1’-联苯基]磺酰胺
往3L的装备有滴液漏斗、冷凝器、顶部机械搅拌器和热电偶的三颈烧瓶装入Pd(OAc)2(0.56g，2.5mmol)和Ph3P(1.76g，6.7mmol)。用缓慢氩气流吹扫烧瓶过夜。经注射管加入甲苯(125mL)。搅拌所得的淡黄色溶液并在73-75℃的油浴中加热约70min。溶液的颜色逐渐从淡黄色变为深黄色、深橙红色，最终为血红色。将溶液冷却至～28℃。
经套管加入由甲苯中的硼酸频哪醇酯(11.6g，27.5mmol)、2-[4-溴-3-(甲酰基苯基)噁唑(12.6g，50.0mmol)、乙醇(337.5mL)和甲苯(325mL)组成的溶液。经套管加入2.0M Na2CO3在水(150mL)中完全脱气的溶液。搅拌所得混合物，并将溶液加热至内部温度为约72-74℃。将剩余的甲苯中的硼酸频哪醇酯(11.6g，27.5mmol)分批加入，间歇～20min(～5.5mmol硼酸频哪醇酯，每20min为7.9mL)，总的加入时间为2h。将混合物冷却至室温，并与另外少量粗制产物(以与2.5g的2-[4-溴-3-(甲酰基苯基)噁唑相同的方式制备]合并。在分液漏斗中分离各层。用EtOAc(4×120mL)萃取含水层。合并有机萃取物，在MgSO4上干燥，并经特氟隆过滤器(孔径0.45微米)过滤。浓缩滤液，得到红褐色油状物(41.4g)。
将油状物溶解于EtOAc(300mL)，加入三聚硫氰酸(TMT，5.6g，31.6mmol)。混合物在～55℃下加热0.5h，然后加入活性炭16(27g)。将所得悬浮液在～55℃下搅拌～0.5h。将悬浮液冷却至5℃，在此温度下保持15min，然后经3”的硅藻土垫板过滤。用EtOAc(3×200mL)洗涤硅藻土垫板。在分液漏斗中用0.5N氢氧化钠(4×150mL)洗涤滤液。然后有机层用盐水(1×150mL)洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物(35.1g)。将油状物溶解于EtOAc(300mL)中，加入TMT(5.6g，31.6mmol)。混合物在～55℃下加热0.5h，加入活性炭(27g)。所得悬浮液在～55℃下搅拌～0.5h。将悬浮液冷却至5℃，在此温度下保持15min，经3”的硅藻土垫板过滤。用EtOAc(3×200mL)洗涤硅藻土垫板。在分液漏斗中用0.5N氢氧化钠(4×150mL)洗涤滤液。然后有机层用盐水(1×150mL)洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤和浓缩得到粗制的N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-N-(甲氧基甲基)-4’-噁唑-2-基[1，1’-联苯基]磺酰胺，为相当淡的黄色油状物(30.8g，110％，HPLC区域为85％)。
B.N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 将如上所述获得的未经纯化的联苯基化合物(30.4g)置于装备有冷凝器的2L圆底烧瓶，并溶解于温热的乙醇(300mL)中。在氩气氛下加入6N的盐酸水溶液(300mL)。加热溶液，使其内部温度保持在78-81℃。通过HPLC监控反应过程。由HPLC判断165min后反应已经完成。大量的产物沉淀出来。将反应混合物冷却至～74℃。在0.5h内缓慢稳定地加入蒸馏水(207mL)，期间将内部温度保持在68-70℃。在45min内将所得悬浮液冷却至RT，然后在剧烈的机械搅拌下使烧瓶在冰浴中冷却2h。在烧结玻璃漏斗上过滤收集粗制产物，用乙醇/水混合物洗涤，在仪器真空(house vacuum)下干燥48h，得到粗制的N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺产物，19.9g，HPLC区域为98％。
将粗制的固体(19.5g)悬浮于蒸馏水(103mL)中，使悬浮液冷却至～10℃。在剧烈的机械搅拌下滴加1N的氢氧化钠(92mL)。在5-7min内首先形成的奶状乳液变清。加入MTBE(60mL)，搅拌双相溶液5min。分离各层，含水层用乙醇(58mL)稀释。通过在45min内滴加1N的盐酸(138mL)使含水层酸化。酸化期间将内部温度保持在18-22℃。得到白色沉淀物，所得悬浮液在～20℃下搅拌1h。通过吸滤收集产物，滤饼用蒸馏水(80mL)洗涤。在仪器真空下干燥24h，然后在真空烘箱(35℃)下干燥16h。
在RT下将粗制产物悬浮于乙腈(360mL)中，然后加热至～70℃直至得到透明黄色溶液为止。在剧烈搅拌下20min内将热的蒸馏水(180mL，～75℃)加入到溶液中。产物开始结晶。在外加热的条件下使内部温度保持在～64℃-67℃。将所得悬浮液冷却至RT并搅拌1h，然后在冰-水浴中放置8h。通过在烧结玻璃板漏斗上进行真空过滤收集产物。用冰冷的乙腈/水(1∶1，38mL)溶液洗涤产物，在仪器真空下干燥0.5h，然后在30-35℃的真空烘箱中干燥过夜，得到产物17.7g的N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺，HPLC区域为96.9％。1H NMR和质谱与预定结构一致。
C.N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(甲基氨基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺，一盐酸盐 2L的三颈圆底烧瓶装入N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺(15.0g，35.5mmol)。反应容器装备有机械搅拌器、氩气管线和数字式温度计探头。加入乙醇(195mL)，然后加入冰醋酸(5.3mL)和甲胺的乙醇溶液(8.03M，15.6mL)。在室温下搅拌所得透明溶液。在10min内以一份形成厚的白色沉淀物。剧烈搅拌悬浮液1h，然后在5min内加入三乙酰氧基硼氢化钠粉末(22.6g，106mmol)。用乙醇(30mL)洗涤烧瓶的内壁。在15min内得到均相溶液。在RT下搅拌反应混合物～2h，将反应混合物转移至1L的烧瓶中，并在旋转式汽化器上浓缩。快速搅拌下在10min内将3N的盐酸(150mL)滴加至所得的厚淤泥中。悬浮液溶解，得到透明的淡黄色溶液。在几分钟内形成厚的白色沉淀物。在环境温度下搅拌悬浮液1h，然后在0-5℃下搅拌2.5h。使烧瓶在0-5℃下贮存过夜。悬浮液在0-5℃下搅拌～30min，通过在烧结玻璃漏斗上吸滤收集沉淀物。用冷水(20mL)洗涤粗制产物，在仪器真空下干燥～24h。
在50℃-55℃下将白色固体(HPLC AP 97.6％)溶解于甲醇(185mL)中。将活性炭(2.6g)加入到所得溶液中，使悬浮液在50℃-55℃下搅拌1h。经硅藻土垫板过滤悬浮液，用热的甲醇(100mL)洗涤硅藻土垫板。将滤液浓缩成～120mL，其时一些产物开始沉淀。将残余的悬浮液加热至回流，得到透明溶液，然后搅拌下将其在1.5h内冷却至环境温度。产物开始结晶。在冰/水浴中搅拌悬浮液1.5h，并在0-5℃下贮存16h。悬浮液在-24℃至-27℃下搅拌3h，通过在烧结玻璃板漏斗上吸滤收集产物。用甲醇(在～-25℃下)洗涤产物，并在仪器真空下干燥，得到盐酸盐形式的产物N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(甲基氨基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺，一盐酸盐(14.4g，从N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺中结晶的收率为85％，HPLC区域为98.8％)。1H NMR和质谱与预定结构一致。
D.N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺 1L的圆底烧瓶装入如上所述制备的胺盐酸盐(14.2g，29.9mmol)。烧瓶装备有克莱森顶(Claisen head)和机械搅拌器。将THF(220mL)、水(248mL)和1N的氢氧化钠(142mL)加入到烧瓶内。在环境温度下搅拌所得悬浮液直至得到透明的、相当淡的黄色均相溶液为止。将反应混合物冷却至约-5℃。剧烈搅拌下，在20min内经加料漏斗滴加叔丁基乙酰氯(4.9g，5.1mL，35.9mmol)。反应混合物共搅拌1h。在旋转式汽化器上浓缩反应混合物，约195mL的溶剂被去除。将浓缩后的溶液冷却至0℃，然后通过在10min内滴加1N的盐酸(156mL)使其酸化。马上出现白色沉淀物。然后将6N的盐酸(10mL)加入到悬浮液中，然后在0-5℃下搅拌1.5h。通过在烧结玻璃板漏斗上吸滤收集粗制产物。用冷水(250mL)洗涤固体，在仪器真空下干燥，得到粗制产物甲酰胺(17.4g，107％，HPLC区域为99％)。
粗制固体(16.73g)在60℃的异丙醇(250mL)中加热，并在50℃下经中等孔隙率玻璃料上的硅藻土小床过滤。用异丙醇(50mL×2)洗涤硅藻土，在旋转式汽化器上除去溶剂。将残余物溶解于温热的异丙醇(225mL)中，并在内部温度为～58-60℃的油浴中搅拌，滴加温水(338mL)以保持～58-60℃的内部温度。溶液在～58℃下加入晶种，搅拌下在约7h内缓慢冷却至环境温度，在环境温度下静置过夜，然后在5℃下静置24h。收集固体，用冰冷的1∶1.5的异丙醇∶水(30mL)漂洗，空气吸干24h，得到14.87g，92％的产物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺的一水合物，HPLC区域为98.6％，熔点为116-118℃。1H NMR、红外光谱和质谱与预定结构一致。卡尔费歇尔分析表明有3.4％(重量)的水，证实是一水合物。在类似的条件下从异丙醇/水溶剂混合物中结晶得到晶态脱水物，熔点为156-158℃。从乙酸乙酯/己烷中得到第二种不同的脱水物，熔点为166-168℃。
权利要求
1.一种制备下式I的联苯基磺酰胺、对映体和非对映体及其盐的方法 式中，联苯基基团的苯环可单独地被一个或多个取代基所取代或不取代；其中X和Y中的一个为N，另一个为O；R3和R4各自直接键合于一个环的碳原子上并且各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)卤代基；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3与R4一起也可以为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的碳原子一起可构成4元至8元饱和、不饱和或芳香环；R5为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立为(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6与R7一起可为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；或者R8、R9和R10中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z1、Z2和Z3各自独立为(a)氢；(b)卤代基；(c)羟基；(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立为(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6为烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的烷基卤素、芳基、芳氧基和烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的环烷基烷基、芳基、链烯基和烷氧基芳基；稠合了苯环的环烷基；被一个或两个卤素取代的芳氧基；环烷基烷基；环烯基；环烯基烷基；芳基；被亚甲二氧基或一个至四个选自以下的基团所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、卤素、三卤代烷基、烷氧基和三卤代烷氧基；或者杂环或取代的杂环；Z7和Z8各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立为单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；Z11为(a)氢；或(b)烷基；被一个、两个或三个卤素取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；环烯基烷基；芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；每一个m独立为1或2；和每一个n独立为0、1或2；所述方法包括以下步骤(a)在钯(0)催化剂和任选碱的存在下使下式II的频哪醇酯或其盐与下式III的化合物或其盐接触，形成下式IV的化合物或其盐 其中，所述式II的苯环还可进一步被取代，并且其中“prot”指的是烷氧基甲基氮保护基团； 上式中，R16为卤素或基团-O-Q，其中Q为-SO2CF3、-SO2CH3或 并且其中所述式III的苯环还可进一步被取代； 上式中，联苯基的苯环可独立被一个或多个取代基所取代或不被取代；和(b)使所述式IV的化合物或其盐的氮脱保护形成所述式I的化合物或其盐。
2.权利要求1用于制备下式Ia的化合物、对映体和非对映体及其盐的方法 其中R1和R2每一个直接键合于环的碳原子上并且每一个独立选自权利要求1中对R3和R4所述的那些基团(a)至(j)；R11、R12、R13和R14各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(d)卤代基；(e)羟基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；J为O、S、N或NR15；K和L为N或C，条件是K或L中至少一个为C；R15为氢、烷基、羟基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；和p为0或1至2的整数；所述方法包括以下步骤(a)在钯(0)催化剂和任选碱的存在下使下式IIa的频哪醇酯或其盐与下式IIIa的化合物或其盐进行接触形成下式IVa的化合物或其盐 (b)使所述式IVa的化合物或其盐的氮脱保护形成所述式Ia的化合物或其盐。
3.权利要求2的方法，其中所述钯(0)催化剂为钯(II)盐和三苯膦。
4.权利要求3的方法，其中所述钯(II)盐为乙酸钯。
5.权利要求2的方法，其中所述碱为含水碳酸钾或碳酸钠。
6.权利要求2的方法，其中“prot”为甲氧基甲基。
7.权利要求2的方法，其中所述式IIIa化合物或其盐中的卤代基为溴、氯或碘。
8.权利要求2的方法，其中所述式Ia的化合物或其盐从步骤(b)后的溶液中结晶出来。
9.权利要求2的方法，其中通过使用螯合剂在步骤(a)后除去残余的钯。
10.权利要求2的方法，其中所述式IIa的化合物或其盐为N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，所述式IIIa的化合物或其盐为2-[4-溴-3-(甲酰基)苯基]噁唑。
11.式II的化合物或其盐 式中，所述式II的苯环可进一步被取代，并且式中“prot”指烷氧基甲基氮保护基团，并且其中X和Y中的一个为N，另一个为O；R3和R4各自直接键合于一个环的碳原子上并且各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)卤代基；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3与R4一起也可以为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的碳原子一起可构成4元至8元饱和、不饱和或芳香环；R5为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立为(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6与R7一起可为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；或R8、R9和R10中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z1、Z2和Z3各自独立为(a)氢；(b)卤代基；(c)羟基；(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立为(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6为烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的烷基卤素、芳基、芳氧基和烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的环烷基烷基、芳基、链烯基和烷氧基芳基；稠合了苯环的环烷基；被一个或两个卤素取代的芳氧基；环烷基烷基；环烯基；环烯基烷基；芳基；被亚甲二氧基或一个至四个选自以下的基团所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、卤素、三卤代烷基、烷氧基和三卤代烷氧基；或杂环或取代的杂环；Z7和Z8各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立为单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；Z11为(a)氢；或(b)烷基；被一个、两个或三个卤素取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；环烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；每一个m独立为1或2；和每一个n独立为0、1或2。
12.权利要求11的式IIa化合物或其盐 其中“prot”为甲氧基甲基；R13和R14各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(d)卤代基；(e)羟基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9。
13.权利要求12的化合物，该化合物为N-[甲氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺。
14.一种制备式II的频哪醇酯或其盐的方法 式中，所述式II的苯环可进一步被取代，式中“prot”指烷氧基甲基氮保护基团，并且其中X和Y中的一个为N，另一个为O；R3和R4各自直接键合于一个环的碳原子上并且各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)卤代基；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3与R4一起也可以为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的碳原子一起可构成4元至8元饱和、不饱和或芳香环；R5为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立为(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6与R7一起可为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；或R8、R9和R10中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z1、Z2和Z3各自独立为(a)氢；(b)卤代基；(c)羟基；(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立为(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6为烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的烷基卤素、芳基、芳氧基和烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的环烷基烷基、芳基、链烯基和烷氧基芳基；稠合了苯环的环烷基；被一个或两个卤素取代的芳氧基；环烷基烷基；环烯基；环烯基烷基；芳基；被亚甲二氧基或一个至四个选自以下的基团所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、卤素、三卤代烷基、烷氧基和三卤代烷氧基；或杂环或取代的杂环；Z7和Z8各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立为单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；Z11为(a)氢；或(b)烷基；被一个、两个或三个卤素取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；环烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；每一个m独立为1或2；和每一个n独立为0、1或2；所述方法包括以下步骤(a)在有机碱及任选有机溶剂的存在下使下式V的化合物或其盐 其中所述式V的苯基还可进一步被取代；与下式VI的胺或其盐 进行接触，形成下式VII的化合物或其盐 其中所述式VII的苯基还可进一步被取代；(b)在路易斯酸或质子酸的存在下(当R17为烷氧基时)或在碱的存在下(当R17为卤代基时)，通过使式VII的化合物与下式XX的化合物接触形成下式VIII的化合物或其盐而保护所述式VII的化合物或其盐的氮原子 上式中R17为烷氧基或卤素，R18为烷氧基； 上式中所述式VIII的苯基还可进一步被取代；(c)用烷基或芳基锂化合物使所述式VIII的化合物或其盐锂化，并使锂化后所形成的产物与硼酸三烷基酯接触，然后通过水解形成下式IX的硼酸或其盐 其中所述式IX的苯基还可进一步被取代；和(d)使所述式IX的化合物或其盐与频哪醇接触，去除水后形成所述式II的化合物或其盐。
15.权利要求14用于制备式IIa的频哪醇酯或其盐的方法 其中R13和R14如权利要求2中所定义，“prot”为甲氧基甲基；所述方法包括以下步骤(a)在有机碱及任选有机溶剂的存在下使下式Va的化合物或其盐 与下式VIa的胺或其盐 进行接触，形成下式VIIa的化合物或其盐 (b)在路易斯酸或质子酸的存在下，通过使式VII的化合物与下式XX的化合物接触形成下式VIII的化合物或其盐形成下式VIIIa的化合物或其盐而保护所述式VIIa的化合物或其盐的氮原子 上式中R17和R18各为甲氧基； (c)用烷基或芳基锂化合物使所述式VIIIa的化合物或其盐锂化，并使锂化后所形成的产物与硼酸三烷基酯接触，然后通过水解形成下式IXa的硼酸或其盐 和(d)使所述式IXa的化合物或其盐与频哪醇接触，去除水后形成所述式IIa的化合物或其盐。
16.权利要求15的方法，其中X为N，Y为O。
17.权利要求15的方法，其中式Va的化合物或其盐的卤代基为溴、氯或碘。
18.权利要求15的方法，其中所述离去基团为卤代基。
19.权利要求18的方法，其中所述离去基团为氯。
20.权利要求15的方法，其中步骤(a)中的有机碱为胺。
21.权利要求20的方法，其中所述有机碱为吡啶或三烷基胺。
22.权利要求15的方法，其中所述有机碱也起有机溶剂的作用。
23.权利要求15的方法，其中所述烷基或芳基锂化合物为正丁基锂或苯基锂。
24.权利要求15的方法，其中所述锂化和/或与所述硼酸三烷基酯的接触是在约-40℃至约-105℃的温度下进行的。
25.权利要求15的方法，其中所述硼酸三烷基酯为硼酸三异丙基酯或硼酸三甲基酯。
26.权利要求15的方法，其中所述水的去除可通过投加干燥剂或通过采用溶剂加热经共沸除水来进行。
27.权利要求15的方法，其中所述式IIa的化合物或其盐为N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺，所述式Va的化合物或其盐为2-溴苯磺酰氯，并且所述式VIa的胺或其盐为3-氨基-4，5-二甲基异噁唑。
28.一种制备下式I的化合物或其盐、对映体和非对映体及其盐的方法 式中，联苯基基团的苯环可独立地被一个或多个取代基所取代或不取代；其中X和Y中的一个为N，另一个为O；R3和R4各自直接键合于一个环的碳原子上并且各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)卤代基；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3与R4一起也可以为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的碳原子一起可构成4元至8元饱和、不饱和或芳香环；R5为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立为(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6与R7一起可为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；或R8、R9和R10中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z1、Z2和Z3各自独立为(a)氢；(b)卤代基；(c)羟基；(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立为(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6为烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的烷基卤素、芳基、芳氧基和烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的环烷基烷基、芳基、链烯基和烷氧基芳基；稠合了苯环的环烷基；被一个或两个卤素取代的芳氧基；环烷基烷基；环烯基；环烯基烷基；芳基；被亚甲二氧基或一个至四个选自以下的基团所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、卤素、三卤代烷基、烷氧基和三卤代烷氧基；或杂环或取代的杂环；Z7和Z8各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立为单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；Z11为(a)氢；或(b)烷基；被一个、两个或三个卤素取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；环烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；每一个m独立为1或2；和每一个n独立为0、1或2；所述方法包括以下步骤(a)在钯(0)催化剂和任选碱的存在下使下式IX的硼酸或其盐与下式III的化合物或其盐进行接触形成下式IV的氮受保护的化合物或其盐 其中，所述式IX的苯环还可进一步被取代，并且其中“prot”指的是烷氧基甲基氮保护基团； 上式中，R16为卤素或基团-O-Q，其中Q为-SO2CF3、-SO2CH3或 并且其中所述式III的苯环还可进一步被取代； 上式中，联苯基的苯环可独立被一个或多个取代基所取代或不被取代；和(b)使所述式IV的化合物或其盐的氮脱保护形成所述式I的化合物或其盐。
29.权利要求28用于制备下式Ia的化合物、对映体和非对映体及其盐的方法 其中R1和R2每一个直接键合于环的碳原子上并且每一个独立选自上面对R3和R4所述的那些基团(a)至(j)；R11、R12、R13和R14各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(d)卤代基；(e)羟基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；J为O、S、N或NR15；K和L为N或C，条件是K或L中至少一个为C；R15为氢、烷基、羟基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；和p为0或1至2的整数；所述方法包括以下步骤(a)在钯(0)催化剂和任选碱的存在下使下式IXa的硼酸或其盐与下式IIIa的化合物或其盐进行接触形成下式IVa的氮受保护的化合物或其盐 其中“prot”为甲氧基甲基， 和(b)使所述式IVa的化合物或其盐的氮脱保护形成所述式Ia的化合物或其盐。
30.一种制备下式IIIa(1)的噁唑苯基卤或其盐的方法 上式中，R11和R12如权利要求2中所定义，并且R16为卤素或基团-O-Q，其中Q为-SO2CF3、-SO2CH3或 所述方法包括以下步骤(a)在碱的存在下使下式X的苯基酰基卤化合物或其盐 与三唑或三唑的N-三甲基甲硅烷基衍生物接触，形成下式XI的三唑酰胺或其盐 和(b)对式XI的三唑酰胺或其盐实施氮消去重排反应，形成式IIIa(1)的噁唑或其盐。
31.权利要求30的方法，其中在所述式X的化合物中，酰基卤部分的卤代基为氯，R16为氯、溴或碘。
32.权利要求31的方法，其中R11为二卤代甲基，R12为氢。
33.权利要求30的方法，其中在氢化钠的存在下使式X的化合物与三唑接触。
34.一种制备下式IIIa(2)的化合物或其盐的方法 所述方法包括以下步骤(a)在亲核碱的存在下使下式IIIb的化合物或其盐水解，形成式IIIa(2)的化合物 式中，*R11为二卤代甲基。
35.权利要求34的方法，其中式IIIb的化合物通过包括以下步骤的方法制备(a)使下式XXI的化合物 与适宜的卤化剂接触，形成下式XXII的化合物 (b)将所述式XXII的化合物转化为下式Xa的芳基酰基卤化合物 和(c)通过以下方法(i)或(ii)将所述式Xa的化合物转化为式IIIb的化合物(i)在碱的存在下使式Xa的化合物与三唑或三唑的N-三甲基甲硅烷基衍生物接触，形成下式XI的三唑酰胺或其盐 并实施式XI的三唑酰胺或其盐的氮消去重排反应，形成式IIIb的噁唑；或(ii)在碱和溶剂的存在下，使式Xa的化合物与下式的胺缩醛接触 形成下式的酰胺缩醛 在环化剂的存在下使所述酰胺缩醛成环，形成式IIIb的化合物。
36.权利要求34的方法，其中R16为溴或碘，*R11为二溴甲基。
37.权利要求35的方法，其中R16为溴或碘，*R11为二溴甲基。
38.权利要求35的方法，其中采用方法(i)将式Xa的化合物转化为式IIIb的化合物。
39.权利要求35的方法，其中采用方法(ii)将式XXIII的化合物转化为式IIIb的化合物。
40.一种制备下式Ia的化合物或其盐的方法 其中X和Y中的一个为N，另一个为O；R1、R2、R3和R4各自直接键合于一个环的碳原子上并且各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)卤代基；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3与R4一起也可以为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的碳原子一起可构成4元至8元饱和、不饱和或芳香环；R5为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立为(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6与R7一起可为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；或R8、R9和R10中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，其中每一个可被Z1、Z2和Z3所取代，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；R11、R12、R13和R14各自独立为(a)氢；(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一个可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(d)卤代基；(e)羟基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自独立为(a)氢；(b)卤代基；(c)羟基；(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环、取代的杂环或杂环氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立为(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6为烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的烷基卤素、芳基、芳氧基和烷氧基；链烯基；炔基；环烷基；被一个至三个选自以下的基团所取代的环烷基烷基、芳基、链烯基和烷氧基芳基；稠合了苯环的环烷基；被一个或两个卤素取代的芳氧基；环烷基烷基；环烯基；环烯基烷基；芳基；被亚甲二氧基或一个至四个选自以下的基团所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、卤素、三卤代烷基、烷氧基和三卤代烷氧基；或杂环或取代的杂环；Z7和Z8各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的氮原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立为单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；Z11为(a)氢；或(b)烷基；被一个、两个或三个卤素取代的烷基；环烷基；环烷基烷基；环烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意两个一起为亚烷基或亚烯基，与其所连接的原子一起可构成3元至8元饱和或不饱和环；J为O、S、N或NR15；K和L为N或C，条件是K或L中至少一个为C；R15为氢、烷基、羟基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；每一个m独立为1或2；每一个n独立为0、1或2；和p为0或1至2的整数；所述方法包括以下步骤(a)在硼酸三烷基酯的存在下使下式IIIa的化合物或其盐 与烷基或芳基锂化合物进行锂化，水解后形成下式XIII的硼酸或其盐 (b)在钯(0)催化剂和任选碱的存在下使式XIII的硼酸或其盐与下式VIIIa的化合物或其盐接触 形成下式IVa的化合物或其盐 和(c)使所述式IVa化合物或其盐的氮原子脱保护，形成所述式Ia的化合物或其盐。
41.化合物N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲酰基-N-[甲氧基甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺。
42.熔点为约166-168℃的高熔点多晶型化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺。
43.熔点为约156-158℃的高熔点多晶型化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺。
44.熔点为约116-118℃的高熔点多晶型化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺。
全文摘要
制备联苯基异噁唑磺酰胺及其中间体的方法。本发明还涉及通过这些方法所制备的新型中间体。由本发明方法所制备的联苯基异噁唑磺酰胺为特别可用于治疗高血压的内皮素拮抗剂。
文档编号C07B61/00GK1501925SQ01820659
公开日2004年6月2日 申请日期2001年10月12日 优先权日2000年10月17日
发明者R·P·波尼尔斯泽克, X·王, J·K·托塔蒂尔, T·登策尔, R P 波尼尔斯泽克, 叨, 托塔蒂尔 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司