专利名称：眼压降低剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种优良的滴眼用的眼压降低剂和/或滴眼用青光眼治疗药和/或涉及将它们作为滴眼用的眼压降低剂和/或滴眼用青光眼治疗药的用途，另外还涉及一种向患有眼压过高症和/或患有青光眼疾病的哺乳动物给药的优良的药物治疗方法。
背景技术：
至今，关于将血管紧张肽II抑制剂用于降低眼压的目的已有报导。然而，只有少数几种情况在实际经验中被证明有效，并且仅仅描述了将该抑制剂作为口服药使用。
另一方面，如果该抑制剂仅仅被用于降低眼压的目的，那末局部的用药可能是优选的，因为这样产生的不利副作用较少并且在事实上人们至今一直希望这样做。然而只有一件在先发明公开在国际专利申请公开文件WO 91/15206上，其中报导了血管紧张肽II抑制剂(具体地说是由下式表示的DUP-753)可以局部地应用，通过滴眼来治疗眼压过高症。 然而，在上述国际专利申请公开文件所公开的发明中将该抑制剂作为滴眼药物给药的效果尚不足以将该抑制剂作为药物使用。
可是在本发明的优先权日之后，CIBA Vision Ophtha的G.A.Mathis等在1994年5月1～6日在佛罗里达州召开的“The Association forResearch in Vision and Ophthalmology”年会上报导了将血管紧张肽II抑制剂CGP 48933和CGP 49870应用于眼睛时显示出它们具有眼压降低活性；包括该报告的摘要也已在1994年3月15日公开发表。
本发明的过程长期以来，本发明人等渴望研究一种用于滴眼的新的眼压降低剂和/或青光眼治疗药和/或将其作为用于滴眼的眼压降低剂和/或青光眼治疗药的用途，此外还渴望研究一种向患有眼压过高症和/或青光眼疾病的哺乳动物给药的治疗方法。我们的研究发现，我们的新组合物即使在将其用于例如滴眼等局部应用时也能显示优良的眼压降低效果和/或青光眼治疗效果而不会产生不利的副作用，至此便完成了本发明。
本发明的构成本发明用于滴眼的，新的眼压降低剂和/或青光眼治疗药含有有效量的通式(I)的化合物，它们可药用的盐，或酯，或其他衍生物，所说通式(I)为 [式中，R1表示一个低级烷基，低级链烯基或由通式R5-A-B-表示的基团(式中，R5表示一个氢原子、低级烷基、环烷基或脂族酰基；A表示一个氧原子或硫原子；以及B表示一个单键或一个低级亚烷基)；R2表示一个低级烷基、低级链烯基或由通式-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、芳基或芳烷基)；R3表示一个羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子，低级烷基或者被选自取代基(I)中的1～3个取代基取代的低级烷基)；R4表示一个羧基、羧基羰基或四唑-5-基]；在本发明的新用途中，所说的化合物被作为一种滴眼用的眼压降低剂和/或青光眼治疗药；以及，在眼压过高症和/或青光眼疾病的新的药物治疗方法中，根据本发明，将有效量的上述化合物向哺乳动物给药。
根据本发明，在可作为滴眼用的眼压降低剂和/或青光眼治疗药中，在可作为滴眼用的眼压降低剂和/或青光眼治疗药的用途中，和/或眼压过高症和/或青光眼疾病的治疗方法中，优选的化合物是下面列出的化合物(1)R1表示一个通式为R5-A-B-的基团(式中，R5表示一个氢原子、低级烷基或脂族酰基；A表示一个氧原子或硫原子；以及B表示一个单键或一个低级亚烷基)；(2)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；(3)R1表示一个低级烷基；(4)R1表示一个含有1至4个碳原子的烷基；(5)R1表示一个含有2至4个碳原子的烷基；(6)R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基，以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子、低级烷基或低级链烯基)；(7)R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基；(8)R6表示一个羟基，以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基；(9)R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1或2个碳原子的烷基；(10)R2表示一个1-羟基-1-甲基乙基；(11)R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；(12)R3表示一个羧基；(13)R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(14)R4表示一个四唑-5-基；(15)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(16)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(17)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(18)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(19)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(20)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(21)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(22)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(23)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或四唑-5-基；(24)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(25)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(26)R1表示一个低级烷基或低级链烯基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(27)R1表示一个低级烷基； R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(28)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(29)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(30)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(31)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(32)R1表示一个低级烷基； R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(33)R1表示一个低级烷基； R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(34)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；
(35)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(36)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(37)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(38)R1表示一个低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(39)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(40)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(41)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(42)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(43)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(44)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(45)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(46)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基； R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(47)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；
(48)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或低级烷基)；以及R4表示一个四唑-5-基；(49)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基或一个四唑-5-基；(50)R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1或2个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个四唑-5-基；(51)一种具有下列通式的化合物
(52)一种具有下列通式的化合物 取代基(I)芳基、5或6元杂芳环基、卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、脂族酰胺基和芳族酰胺基。
在上述通式(1)中用于限定R1、R2、R5、R7、R8、R9和R10的术语“低级烷基”以及用于限定R9和R10的术语“被选自取代基(I)中的1至3个取代基取代的低级烷基”中的“低级烷基”是指含有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异乙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基；优选是含有1～4个碳原子的直链或支链烷基。更优选是R1和R2为含有2～4个碳原子的直链或支链烷基以及用于限定R5、R7、R8、R9和R10的术语“低级烷基”和用于限定R9和R10的术语“被选自取代基(I)中的1至3个取代基取代的低级烷基”中的“低级烷基”是指含有1或2个碳原子的直链烷基。
用于限定R1、R2、R7、R8的术语“低级链烯基”是指含有2～6个碳原子的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；而优选为含有3～5个碳原子的直链或支链的链烯基。
用于限定R5、R7和R8的术语“环烷基”是指一个3至10元的饱和环状烃基，它任选地可以是一个缩合的环状基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基或金刚烷基；其中优选5至10元的饱和环状烃基。
用于限定R5的术语“脂族酰基”以及用于限定取代基(I)的术语“脂族酰胺基”中的“脂族酰基”是指一种“烷基羰基”，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基或者二十一烷酰基；一种“羧化烷基羰基”，例如丁二酰基、戊二酰基或己二酰基；一种“卤代低级烷基羰基”、例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基；一种“低级烷氧基-低级烷基羰基”，例如甲氧基乙酰基；一种“不饱和的烷基羰基”，例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；其中优选为一种“烷基羰基”。
用于限定B的术语“低级亚烷基”是指一种含有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1.5-亚戊基或者1，6-亚己基；其中优选为含有1～4个碳原子的直链或支链亚烷基；更优选为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或1.4-亚丁基；而最优选为亚甲基或亚乙基。
用于限定R6和取代基(I)的术语“低级烷氧基”以及用于限定取代基(I)的“低级烷氧基羰基”中的“低级烷氧基”是指一种通过氧原子而与上述“低级烷基”键合的基团。所说低级烷氧基的例子包括一种含有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲丁氧基；其中优选是含有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基。
用于限定R7和R8的术语“低级炔基”是指含有2～6个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基；其中优选为含有3～5个碳原子的直链或支链炔基。
用于限定R7、R8和取代基(I)的术语“芳基”是指一种含有5～14个碳原子的芳族烃基，例如苯基、茚基、萘基、菲基或蒽基；其中优选苯基或萘基；更优选为苯基。
上述的“芳基”任选地可以是一种与一个含有3～10个碳原子的环烷基缩合的环状基团。这类基团的例子包括，例如2-茚满基。
用于限定R7和R8的术语“芳烷基”是指被1～3个芳基取代的“低级烷基”，例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基或9-蒽基甲基；一种被1～3个芳基取代的低级烷基，而所说芳基又被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素原子、氰基和/或烷氧基羰基所取代，例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、双(2-硝基苯基)甲基、胡椒基或4-甲氧基羰基苄基；优选的是一种其中的“低级烷基”具有1～4个碳原子的“芳烷基”；更优选的是被1或2个芳基取代的，含有1～4个碳原子的烷基。
用于限定取代基(I)的术语“五或六元杂芳环状基”是指含有1～3个硫原子、氧原子和/或氮原子的五或六元杂芳香族环状基。这类杂芳香族环状基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或者吡嗪基；其中优选的是至少含有一个氮原子并任选地可以含有氧原子或硫原子的五或六元杂芳香族环状基，例如吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；而更优选的是咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基或吡啶基。
用于限定取代基(I)的术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；其中优选的是氟原子或氯原子。
用于限定取代基(I)的术语“芳香酰胺基”中的“芳香酰基”例如是指一种“芳香羰基”，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基或β-萘甲酰基；一种卤代芳香羰基，例如2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲酰基；一种“低级烷基化芳香羰基”，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基或4-甲苯酰基；一种“低级烷氧基化芳基羰基”，例如4-甲氧苯甲酰基；一种“羧基化芳基羰基”，例如2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基或4-羧基苯甲酰基；一种“硝基化芳基羰基”，例如4-硝基苯甲酰基或2-硝基苯甲酰基；一种“低级烷氧基羰基化芳基羰基”，例如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；以及一种“芳基化芳基羰基”，例如4-苯基苯甲酰基；其中优选是“芳基羰基”。
术语“可药用的盐”是指由本发明通式(I)生产出的盐。应特别予以考虑的有下述的盐一种金属盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐和锂盐)、一种碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐或铁盐；一种胺盐，例如无机盐(例如铵盐)或一种有机盐(例如叔辛胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、烷基苯基甘氨酸盐、亚乙基二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基亚乙基二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐以及三(羟甲基)氨基甲烷盐)；一种无机酸盐，例如一种氢卤酸盐(例如氢氯酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐；一种有机酸盐，例如一种低级链烷磺酸盐(例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐和乙烷磺酸盐)、一种芳香基磺酸盐(例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和苹果酸盐；以及一种氨基酸盐(例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐)。
当让本发明通式(I)的化合物在大气中放置或者进行重结晶时，它们有时会由于吸水或水合而形成水合化合物。本发明也包括这些盐。
术语“酯或其它衍生物”是指这样一类衍生物，其中，本发明通式(I)的化合物具有至少一个羟基，并且可以由一种“常规保护基”的修饰而衍生得来的或者由一种“可以被例如在体内的酶反应等生物方法脱除的保护基”的修饰而衍生得来的衍生物；和/或，本发明通式(I)化合物具有至少一个羧基或羧基羰基，并且可以由一种“常规保护基”的修饰而衍生得来的或者由一种“可以被例如在体内的酶反应等生物方法脱除的保护基”的修饰而衍生得来的衍生物，或者所说术语是指一种所说羧基或所说羧基羰基的酰胺。
术语“常规的保护基”是指一种能够用诸如还原或水解等化学方法除去的保护基。作为一种“羟基”的“常规保护基”，可以考虑的有上述的“脂族酰基”；上述的“芳族酰基”；一种“四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基”，例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基或四甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；一种“四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基”，例如四氢呋喃-2-基或四氢硫代呋喃-2-基；一种“甲硅烷基”，例如三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基)或者一种被1或2个芳基取代的三(低级烷基)甲硅烷基(例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基)；一种“烷氧基甲基”，例如一种低级烷氧基(例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基)、一种低级烷氧基化烷氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)或者一种卤代低级烷氧基甲基(例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基)；一种被取代的乙基，例如低级的烷氧基化乙基(例如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基)或者一种卤代的乙基(例如2，2，2-三氯乙基)；上述的“芳烷基”；一种“烷氧基羰基”，例如低级的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和异丁氧基羰基)或者一种被卤素取代的低级烷氧基羰基，或者三(低级烷基)甲硅烷基(例如2，2，2-三氯乙氧基羰基以及2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)；一种“链烯氧基羰基”，例如乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基；以及一种“芳烷氧基羰基”，它任选地可以被1或2个低级烷氧基或硝基取代，例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基。
作为“羧基或羧基羰基”的“常规保护基”，特别值得考虑的是上述的“低级烷基”；上述的“低级链烯基”，上述的“低级炔基”；一种“卤代低级烷基”，例如2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基或2，2-二溴乙基；一种羟基“低级烷基”，例如2-羟乙基、2，3-二羟丙基、3-羟丙基、3，3-二羟丁基或4-羟丁基；一种“脂肪酰基-低级烷基”，例如乙酰甲基；上述的“芳烷基”，以及上述的“甲硅烷基”。
术语“可以被诸如体内酶反应的生物学方法脱除的保护基”是指一种能被诸如体内酶反应的生物学方法脱除并生成一种游离酸或其盐的保护基。为了确定一种化合物究竟是否为所说的衍生物，可以将该化合物通过口服或静脉注射向诸如大白鼠或小鼠等实验动物给药，然后测定该动物的体液，以便检出和确定一种有机化合物或其可药用的盐。
作为羟基的“可以被诸如体内酶反应的生物学方法脱除的保护基”，可以考虑的是，例如一种“1-(酰氧基)-低级烷基”，例如一种“1-(脂肪酰氧基)-低级烷基”(例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基以及1-新戊酰氧基己基)，一种“1-(环烷基羰氧基)-低级烷基”(例如环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基丙基、1-环己基羰氧基丙基、1-环戊基羰氧基丁基和1-环己基羰氧基丁基)，一种“1-(芳族酰氧基)-低级烷基”(例如苯甲酰氧基甲基)等；一种“1-(烷氧基羰氧基)烷基”，例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、异丙氧基羰氧基甲基、丁氧基羰氧基甲基、异丁氧基羰氧基甲基、戊氧基羰氧基甲基、环戊氧基羰氧基甲基、己氧基羰氧基甲基、环己氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、1-(异丁氧基羰氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、1-(己氧基羰氧基)乙基、1-(环戊氧基羰氧基)乙基、1-(环戊氧基羰氧基)丙基、1-(环己氧基羰氧基)丙基、1-(环戊氧基羰氧基)丁基、1-(环己氧基羰氧基)丁基、1-(环己氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(丙氧基羰氧基)丙基、1-(异丙氧基羰氧基)丙基、1-(丁氧基羰氧基)丙基、1-(异丁氧基羰氧基)丙基、1-(戊氧基羰氧基)丙基、1-(己氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丁基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、1-(丙氧基羰氧基)丁基、1-(异丙氧基羰氧基)丁基、1-(丁氧基羰氧基)丁基、1-(异丁氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、1-(乙氧基羰氧基)戊基、1-(甲氧基羰氧基)己基或者1-(乙氧基羰氧基)己基；一种“2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基”(2-oxo-1，3-dioxolenylmethyl group)，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；一种“2-苯并[c]呋喃酮基”，例如2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基或二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基；上述的“脂族酰基”；上述的“芳族酰基”；一种“琥珀酸残基的半酯盐”；一种“能够生成酯的氨基酸残基”；一种氨基甲酰基；一种被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基；一种“1-(酰氧基)烷氧基羰基”，例如新戊酰氧基甲氧基羰基；其中优选为“2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基”、“2-苯并[c]呋喃酮基”、“脂族酰基”或“芳族酰基”。
作为“羧基或羧基羰基”的“可以被例如体内酶反应的生物学方法脱除的保护基”，特别值得考虑的有一种“烷氧基-低级烷基”，例如低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧甲基和叔丁氧基甲基)；一种低级烷氧基化低级烷氧基-低级烷基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)；一种“芳氧基-低级烷基”(例如苯氧基甲基)；一种卤代低级烷氧基-低级烷基(例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基)等；一种“低级烷氧基羰基-低级烷基”，例如甲氧基羰基甲基；一种“氰基-低级烷基”，例如氰甲基或2-氰乙基；一种“低级烷硫基甲基”，例如甲硫基甲基或乙硫基甲基；一种“芳硫基甲基”，例如苯硫基甲基或萘硫基甲基；一种“可以任选地被卤素取代的低级烷基磺酰基-低级烷基”，例如2-甲磺酰基乙基或者2-三氟甲磺酰基乙基；一种“芳基磺酰基-低级烷基”，例如2-苯磺酰乙基或2-甲苯磺酰乙基；上述的“1-(酰氧基)-低级烷基”；上述的“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述的“芳基”；上述的“低级烷基”；一种“羧基烷基”，例如羧甲基；一种“可以生成酰胺的氨基酸残基”，例如苯丙氨酸；其中优选为“烷氧基-低级烷基”、“1-(酰氧基)-低级烷基”，“2-苯并[c]呋喃酮基”、一种“低级烷基”或者一种“能够生成酰胺的氨基酸残基”。
在本发明组合物中所含的化合物可以以各种不同的立体异构体的形式存在，因为在其分子中存在具有R或S构型的不对称碳原子。但本发明包括单个的异构体及其混合物。
本发明的所有化合物皆为可用于滴眼的眼压降低剂和/或青光眼治疗药，它们可以作为滴眼的眼压降低剂和/或青光眼治疗药使用，并可用于眼压过高症和/或青光眼疾病的医疗处理方法中，所有这些化合物都是已知的并且可以按照下述专利文件所公开的方法来合成，所说专利文件的例子有(1)日本专利申请公开，特开平5-78328、(2)日本专利申请公开，特开平6-49036、(3)EP245637A、(4)EP253310A、(5)EP291969A、(6)EP323841A、(7)EP324377A、(8)EP380959A、(9)EP392317A、(10)EP399731A、(11)EP399732A、(12)EP400835A、(13)EP400974A、(14)EP401030A、(15)EP403158A、(16)EP403159A、(17)EP407102A、(18)EP407342A、(19)EP409332A、(20)EP411507A、(21)EP411766A、(22)EP412594A、(23)EP412848A、(24)EP415886A、(25)EP419048A、(26)EP420237A、(27)EP424317A、(28)EP425211A、(29)EP425921A、(30)EP426021A、(31)EP427463A、(32)EP429257A、(33)EP430300A、(34)EP430709A、(35)EP432737A、(36)EP434038A、(37)EP434249A、(38)EP435827A、(39)EP437103A、(40)EP438869A、(41)EP442473A、(42)EP443568A、(43)EP443983A、(44)EP445811A、(45)EP446062A、(46)EP447342A、(47)EP449699A、(48)EP450566A、(49)EP453210A、(50)EP454511A、(51)EP455423A、(52)EP456442A、(53)EP456510A、(54)EP459136A、(55)EP461039A、(56)EP461040A、(57)EP465323A、(58)EP465368A、(59)EP467207A、(60)EP467715A、(61)EP468372A、(62)EP468470A、(63)EP470543A、(64)EP470794A、(65)EP470795A、(66)EP475206A、(67)EP475898A、(68)EP479479A、(69)EP480204A、(70)EP480659A、(71)EP481448A、(72)EP481614A、(73)EP483683A、(74)EP485929A、(75)EP487252A、(76)EP487745A、(77)EP488532A、(78)EP490587A、(79)EP490820A、(80)EP495626A、(81)EP495627A、(82)EP497121A、(83)EP497150A、(84)EP497516A、(85)EP503162A、(86)EP510812A、(87)US4340598、(88)US4355042、(89)US4820843、(90)US4870186、(91)US4874867、(92)US4880804、(93)US4916129、(94)US5015651、(95)US5039814、(96)US5041552、(97)US5043349、(98)US5045540、(99)US5049565、(100)US5053329、(101)US5057522、(102)US5064825、(103)US5066586、(104)US5081127、(105)US5087634、(106)US5087702、(107)US5093346、(108)US5098920、(109)US5100897、(110)US5102880、(111)US5104891、(112)US5126342、(113)US5128327、(114)US5128356、(115)US5130318、(116)US5130439、(117)US5137906、(118)US5138069、(119)WO8906233、(120)WO9100277、(121)WO9100281、(122)WO9107404、(123)WO9111909、(124)WO9111999、(125)WO9112001、(126)WO9112002、(127)WO9113063、(128)WO9114367、(129)WO9114679、(130)WO9115206、(131)WO9115209、(132)WO9115479、(133)WO9115479、(134)WO9116313、(135)WO9117148、(136)WO9118888、(137)WO9119697、(138)WO9119715、(139)WO9200067、(140)WO9200068、(141)WO9200285(142)WO9200977、(143)WO9202257、(144)WO9202508、(145)WO9202510、(146)WO9204335、(147)WO9204343、(148)WO9205161、(149)WO9206081、(150)WO9207852、(151)WO9210179、(152)WO9210180、(153)WO9210181(154)WO9210182、(155)WO9210183、(156)-WO9210184、(157)WO9210185、(158)WO9210186、(159)WO9210187、(160)WO9210188及(161)WO9211255其中优选为日本专利申请公开特开平5-7S328和6-49036。
所说羧基和/或羧基羰基的“酯和其他衍生物”可用相应的羧酸盐或游离羧酸按下述方法来制备此处所说的保护反应是烷基化反应，它可按下述的任一种方法进行方法1该方法是使具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与一种通式为R11-X的化合物在有碱存在下，在一种溶剂中进行反应，通常的反应温度为-20℃～120℃(优选为0℃～80℃)，反应时间为0.5～10小时。
在上述通式中R11表示相应的酯或其它衍生物的一个残基；以及X表示一个可以作为亲核基团离去的基团。这类基团的例子包括，例如卤素原子，例如氯、溴或碘；一种低级链烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基；卤代-低级链烷磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基；以及芳磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基。
作为具有通式R11-X的化合物，可以考虑的有，例如脂族酰氧基甲基卤类，例如乙酰氧基甲基氯、新戊酰氧基甲基溴或新戊酰氧基甲基氯；低级烷氧基羰氧基烷基卤类，例如乙氧基羰氧基甲基氯、异丙氧基羰氧基甲基氯、1-(乙氧基羰氧基)乙基氯或者1-(乙氧基羰氧基)乙基碘；2-苯并[c]呋喃酮基卤类；以及(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基卤类。
对所用溶剂的性质没有特殊的限制，条件是该溶剂对反应没有不利影响并且能在某种程度上将原料溶解。优选溶剂的例子包括脂肪烃类，例如己烷或庚烷；芳香烃类，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈类，例如乙腈；以及酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。
对所用碱的性质没有特别限制，条件是它在通常的反应中可作为碱使用。优选的碱的例子包括无机碱类，例如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂)、碱金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂)、碱金属氢化物类(例如氢化锂、氢化钠和氢化钾)、碱金属氢氧化物类(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化锂)，或者碱金属氟化物类(例如氟化钠和氟化钾)；碱金属醇盐类，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾或甲醇锂；有机碱类，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或者1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；以及有机金属碱，例如丁基锂、二异丙基氨基化锂或者双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。方法2该方法是使具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与一种通式为R11OH(式中，R11的定义同上)的化合物在溶剂中，在有或没有碱的存在下，在一种缩合剂的影响下进行反应。
对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是该溶剂对反应没有不利影响并且能在某种程度上将原料溶解。优选溶剂的例子包括脂肪烃类，例如己烷或庚烷；芳香烃类，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；腈类，例如乙腈或异丁腈；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。
对所用碱的性质没有特别限制，条件是它在通常的反应中可作为碱使用。优选的碱的例子包括有机碱类，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺。
可以考虑作为缩合剂使用的有(1)诸如二苯基磷酰叠氮或氰基磷酸二乙酯等磷酸酯与上述碱的组合物；(2)碳化二亚胺类，例如1，3-二环己基碳化二亚胺、1，3-二异丙基碳化二亚胺或者1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺；(3)上述碳化二亚胺与上述碱的组合物；(4)上述碳化二亚胺与诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺等N-羟基衍生物的组合物；(5)诸如2，2’-二吡啶基二硫化物或2，2’-二苯并噻唑基二硫化物等二硫化物类与诸如三苯基膦或三丁基膦等膦类的组合物；(6)碳酸酯类，例如N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、二-2-吡啶基碳酸酯或S，S’-双(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯；(7)次膦酰氯类，例如N，N’-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯；(8)草酸酯类，例如N，N’-二琥珀酰亚氨基草酸酯、N，N’-邻苯二甲酰亚氨基草酸酯、N，N’-双(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)草酸酯、1，1’-双(苯并三唑基)草酸酯、1，1’-双(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯；(9)上述膦类与诸如偶氮二羧酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二羧酸酯类或偶氮二甲酰胺类的组合物；(10)上述膦类与上述碱类的组合物；(11)N-低级烷基-5-芳基异噁唑鎓-3’-磺酸盐类，例如N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3’-磺酸盐；(12)二杂芳基二硒化物类，例如二-2-吡啶基二硒化物；(13)芳基磺酰基三唑类，例如对硝基苯磺酰三唑；(14)2-卤代-1-低级烷基卤化吡啶鎓盐类，例如2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓盐；(15)咪唑类，例如1，1’-草酰二咪唑或N，N’-羰基二咪唑；(16)3-低级烷基-2-卤代苯并噻唑啉鎓氟硼酸盐类，例如3-乙基-2-氯代苯并噻唑啉鎓氟硼酸盐；(17)3-低级烷基苯并噻唑-2-硒砜(ヤロン)类，例如3-甲基苯并噻唑-2-硒砜；(18)磷酸酯类，例如二氯磷酸苯酯或聚磷酸苯酯；
(19)异氰酸卤代磺酰酯类，例如异氰酸氯磺酰酯；(20)卤代硅烷类，例如三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯；(21)诸如甲磺酰氯等低级链烷磺酰卤与下面示出的碱的组合物；(22)N，N，N’，N’-四(低级烷基)卤代甲酰胺鎓氯化物，例如N，N，N’，N’-四甲基氯代甲酰胺鎓氯化物；其中，优选为碳化二亚胺或膦类与偶氮二羧酸酯类或偶氮二羧酸酰胺类的组合物。
该反应也可以使用催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷并吡啶与其他的碱一起来进行。为了使该反应有效地进行，可以向该反应混合物中加入下列物质脱氢剂类，例如分子筛；季铵盐类，例如苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵；冠醚类，例如二苯并-18-冠-6；酸俘获剂类，例如3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮等。
该反应在-20℃至80℃，优选在0℃至室温的温度下进行。
该反应所需的时间主要依赖于反应温度和所用的原料、反应试剂和溶剂的性质而变化，但该反应正常地在10分钟至3天内，优选在30分钟至1天的时间内反应完毕。
方法3该方法是在溶剂中，在一种酸催化剂的存在下使一种具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与相应的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等，进行反应。
对所用溶剂的性质没有特殊的限制，条件是该溶剂对反应没有不利影响并且能在某种程度上将原料溶解。优选溶剂的例子包括与反应剂同样的某些醇类；脂肪烃类，例如己烷或庚烷；芳香烃类，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；其中优选的是与反应试剂相同的醇。
对所用酸催化剂的性质没有特别限制，条件是它能作为普通反应的酸催化剂使用。优选酸催化剂的例子包括布朗斯台德酸，例如无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或有机酸(例如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸)；路易斯酸，例如三氯化硼、三氟化硼或三溴化硼、以及酸性离子交换树脂。
该反应的反应温度为0℃～100℃，优选为20℃～60℃。
该反应所需时间主要依赖于反应温度和所用的原料、反应试剂和溶剂的性质而变化，但该反应正常地在1～24小时的时间内反应完毕。
方法4该方法是使一种具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与(1)一种卤化剂(例如五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯等)在接近于室温下反应30分钟至5小时以生成一种酰卤化物，或者与(2)诸如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等氯甲酸酯(例如氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯)在诸如三乙胺等有机碱的存在下反应，以生成一种混合酸酐，然后使所获产物与相应的醇在一种惰性溶性剂中，在一种碱(例如三乙胺)的存在下，在-10℃至150℃的温度下(优选为接近于室温)反应10分钟至15小时(优选为30分钟至10小时)。
对所用惰性溶剂的性质没有特殊限制，条件是该溶剂对反应没有不利影响并且能在某种程度上将原料溶解。优选溶剂的例子包括芳香烃类，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷或三氯甲烷；酯类，例如乙酸乙酯或乙酸丙酯；醚类，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；以及腈类，例如乙腈。
方法5该方法是将一种具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与诸如重氮甲烷或重氮乙烷等重氮基烷烃(通常为重氮基烷烃的醚溶液)在接近于室温(依赖于反应体系而不同，如果需要，可以加热)下反应。
方法6另外，当保护反应是低级烷基化反应时，可以使具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与一种诸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯等硫酸二烷酯按照常规方法，在类似于方法1中所述的碱的存在下进行反应。
在反应完全后，可以用常规方法从反应混合物中回收所需的化合物。
这种技术的一个例子包括将反应混合物适当地中和；或者将其中的不溶物过滤掉；加入水和一种非水溶性溶剂，例如乙酸乙酯；用水洗涤有机相；分离出含有所需化合物的有机相；用无水硫酸镁等干燥有机相；以及最后蒸去溶剂。
如果需要，可以用常规方法将如此获得的化合物进一步分离与纯化，例如可以使用重结晶法、再沉淀法或者把用于分离与纯化有机化合物的常规方法适当地组合，例如，使用吸附色谱法将所获化合物通过一种例如硅胶、氧化铝或Florisil(镁-硅胶)的载体，或者使用分配色谱法，使化合物通过一种例如Cephadex LH-20(Pharmacia Inc.的产品)、Amberlite XAD-11(Rohm & Haas Co.的产品)或Diaion HP-20(Mitsubishi Kasei Co.的产品)的载体，然后使用一种适当的漂洗溶液进行漂洗。
用于制备所说羧酸盐的反应如下(1)在羧酸金属盐的情况下所需金属盐可按下述方法制备使具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与所说金属的氢氧化物、碳酸盐等在一种水性溶剂中反应。
适用的水性溶剂的例子包括水；醇类，例如甲醇或乙醇；丙酮；水与这些有机溶剂中的一种或多种形成的混合物；其中优选为亲水性有机溶剂和水。
该反应通常可在接近于室温下进行，如果需要，可在加热下进行。
(2)在羧酸胺盐的情况下所需胺盐可按下述方法制备使具有至少一个羧基和/或一个羧基羰基的通式(I)的化合物与相应的胺在一种溶剂中按常规方法进行反应。
适用的溶剂的例子包括水；醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如四氢呋喃；腈类，例如乙腈；水和这些溶剂中的一种或多种形成的混合物；其中优选为醇类。
(3)在羧酸的氨基酸盐的情况下所需的氨基酸盐可按下述的方法制备使具有至少一个游离羧基的通式(I)的化合物与相应的氨基酸在一种水性的溶剂中进行反应。
适用的水性溶剂的例子包括水；醇类，例如甲醇或乙醇；醚类，例如四氢呋喃；以及水与这些溶剂中的一种或多种或多种形成的混合物。
该反应通常可在加热的条件下进行，优选是在50℃～60℃的温度下进行。
所说的酯或具有羟基的其他衍生物可以由相应的化合物按照如下所述的方法制得。
可以按照如下所述任一种方法进行
方法A该方法是使具有至少一个羟基的通式(I)的化合物与1～4当量(优选为2～3当量)的具有通式R12-X’或R12-O-R12的化合物在一种溶剂中，在有或没有碱条件的条件下进行反应，在上述通式中，R12表示一个酰基。
在上述通式中，R12表示相应的或其他衍生物的残基；以及X’表示一个离去基。对所说离去基的性质没有特别限制，条件是它通常能作为一个亲核基团离去。优选的离去基的例子包括卤素原子，例如氯、溴或碘；一种低级烷氧基羰氧基，例如甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基；一种卤代的烷基羰氧基，例如氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或三氟乙酰氧基；一种低级链烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基；一种卤代-低级链烷磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基；一种芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；其中较优选的是卤素原子、卤代-低级链烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
作为具有通式R12-X的化合物的例子，值得考虑的有酰基卤类，例如脂族酰基卤类(例如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯和己酰氯)、低级烷氧基碳酰卤类(例如甲氧基碳酰氯、甲氧基碳酰溴、乙氧基碳酰氯、丙氧基碳酰氯、丁氧基碳酰氯和己氧基碳酰氯)或者芳基碳酰卤类(例如苯甲酰氯、苯甲酰溴和萘甲酰氯)；甲硅烷基卤类，例如三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基溴；芳烷基卤类，例如苄基氯或苄基溴；以及羰氧基-低级烷基卤类，例如新戊酰氧基甲基氯或乙氧基羰氧基甲基氯。
作为具有通式的R12-O-R12的化合物的例子，值得考虑的有脂族羧酸酐类，例如乙酸酐、丙酸酐、戊酸酐或己酸酐以及这些酸酐的混合物，例如乙酸甲酸酐。
对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是该溶剂对反应没有不利影响并且能在某种程度上将原料溶解。优选溶剂的例子包括脂肪烃类，例如己烷或庚烷；芳香烃类，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；腈类，例如乙腈或异丁腈；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。
对所用碱的性质没有特别的限制，条件是这种碱可作为通常反应中的碱使用。优选的碱的例子包括有机碱类，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺。
该反应可以使用催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷基吡啶与其他碱一起进行。为了使该反应能有效地进行，可以向反应混合物中加入季铵盐类，例如苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵；冠醚类，例如二苯并-18-冠-6等。
该反应通常在-20℃至所用溶剂的回流温度下进行，优选在0℃至所用溶剂的回流温度下进行。
该反应所需的时间主要依赖于反应温度和所用原料、碱和溶剂的性质而变化，但该反应通常在10分钟至3天内完成，优选在1～6小时内完成。
方法B该方法是使具有至少一个羟基的通式(I)的化合物与一种通式为R12-OH的化合物在一种溶剂中，在有或没有碱的存在下并在上述“缩合剂”的作用下进行反应，在通式R12-OH中，R12是指一种酰基，在上述通式中，R12的定义同上。
所用的溶剂是与方法2中所用相同的溶剂。
所用碱是与方法A中所用相同的碱。
该反应可在-20℃～80℃，优选在0℃至室温的温度下进行。
该反应所需的时间主要依赖于反应温度以及所用原料、碱和溶剂的性质而变化，但该反应通常在10分钟至3天内完成，优选在30分钟至1天内完成。
方法C该方法是使具有至少一个羟基的通式(I)的化合物与通式为R12-OH的化合物在一种溶剂中，在一种卤代磷酸二烷基酯，例如氯磷酸二乙酯，以及碱的存在下进行反应，在通式R12-OH中，R12是指一种酰基，在上述通式中，R12的定义同上。
所用的溶剂是与方法3中所用相同的溶剂。
所用的碱是与方法A中所用相同的碱。
该反应可在0℃至所用溶剂的回流温度下进行，优选在室温至50℃的温度下进行。
该反应所需的时间主要依赖于反应温度以及所用原料、反应试剂和溶剂的性质而变化，但该反应通常在10分钟至3天内完成，优选在30分钟至1天内完成。
方法D该方法是使具有至少一个羟基的通式(I)的化合物，在低级烷基化的情况下，与硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，在碱的存在下进行反应。
所用的碱优选为碱金属的氢化物，例如氢化钠、氢化钾或氢化锂。
该反应可以在0℃～120℃(优选为20℃～80℃)的温度下进行以及可以在1～24小时内(优选在1～16小时内)完成。
在该反应结束后，可用常规方法从反应混合物中回收所需的化合物。这类技术的一个例子包括将反应混合物适当中和；或者过滤掉其中存在的不溶物；向其中加入水和非水溶性有机溶剂，例如乙酸乙酯；在经过洗涤后，分离出含有所需化合物的有机相；用无水硫酸镁等干燥有机相；以及最后蒸去有机溶剂。
这样获得的所需化合物可用常规的方法进行分离和纯化，例如使用重结晶法、再沉淀法或将常规方法进行适当的结合来分离和纯化所说有机化合物，例如吸附色谱法，该方法使用一种例如硅胶、氧化铝或Florisil(镁-硅胶)的载体，以及分配色谱法，该方法使用一种例如CephadexLH-20(Pharmacia Inc的一种产品)、Amberlite XAD-11(Rohm & HaasCo.的一种产品)或Diaion HP-20(Mitsubishi Kasei Co.的一种产品)的载体。
[实验方法]使用新西兰白兔，每个白兔体重2～3Kg。
根据Kurihara等[Ophthalmologic Pharmacology 4，62-64，(1990)]报导的方法，制造一种眼压过高模型来检测被检化合物的眼压降低效果。在用氨基甲酸乙酯进行全身麻醉后使用一个眼压计(AlconApplanation Pneumatonography)来测定被试兔子的眼压。
在用滴眼法对兔眼进行局部麻醉之后，通过一种30号注射针将0.1ml的5％氯化钠溶液注射入玻璃体中。在注射后30分钟，当己确认产生眼压过高时，向兔眼滴入50μl的样品溶液。然后，在2小时内按每次相距30分钟的间隔测定兔眼眼压。
在两条眼压曲线之间的区域(AUC)可由对比组(没有用药组)和施用药物组所获的两条眼压曲线求出，而眼压降低的最大值可以根据眼压降低效果指数求得。
由表1可以看出，本发明的组合物显示出优良的眼压过高的改善效果。
表1 眼压降低效果
如上所述，由于本发明用于滴眼的新组合物具有优良的眼压降低活性并且没有毒性，因此该组合物可用作眼压降低剂和/或青光眼治疗剂。
另外，由于本发明用于滴眼的新组合物具有优良的眼压降低活性并且没有毒性，因此使用该组合物作为眼压降低剂和/或青光眼治疗剂是很有利的。
除此之外，由于本发明用于滴眼的新组合物具有优良的眼压降低活性并且没有毒性，因此将该组合物向哺乳动物给药可以用于治疗眼压过高和/或青光眼。
当需要将本发明的组合物用于给药时，可以按适于向眼睛局部给药的，用于眼科的药物组合物的剂型给药，例如溶液、悬浮液、凝胶、软膏和固体植入物等。
这些药物组合物可以含有从最低限0.01％，优选是从0.1％至最高限10％，优选至5％的活性成分。
除了本发明的化合物之外，该组合物还可以含有一种β-封闭剂(β-blocker)，例如马来酸timolol酯或者一种类副交感神经功能药物，例如毛果芸香碱。
任何一种可以药用的无毒的无机或有机载体都可优选地与其混合，以形成一种含有活性成分的药物制剂。
作通常可药用的载体，可以举出水；水与诸如低级链烷醇或芳烷醇等水溶性溶剂形成的混合溶剂；一种植物油；一种聚亚烷基二醇；一种以石油为基料的冻胶； 乙基纤维素；油酸乙酯；羧甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；肉豆蔻酸异丙酯以及其他可优选地作为药用的载体。该药用制剂可以含有无毒性的添加剂，包括乳化剂、防腐剂、润湿剂和赋形剂；例如聚乙二醇200、300、400和600；聚乙二醇1000、1500、4000、6000和10000；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；一些己知具有杀菌效果并且使用时没有毒性的季铵化合物(例如氯化苄乙氧铵和氯苄烷铵)；杀菌药，例如汞化苯；乙基汞硫代水杨酸钠；对羟基苯甲酸甲酯；对羟基苯甲酸丙酯；苄醇；苯乙醇；缓冲成分，例如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠；葡酸型缓冲物质；山梨糖醇酐甘油一月桂酸酯；三乙醇胺；聚氧乙烯山梨糖醇酐一棕榈酸酯；磺基琥珀酸二辛基钠；一硫代甘油；硫代山梨糖醇；四乙酸亚乙基二胺。
可作为载体物质用于本发明的，适用于眼科的介质有作为载体，可以举出标准的磷酸盐缓冲介质(例如磷酸钠缓冲剂和磷酸钾缓冲剂)；等渗硼酸盐介质；等渗氯化钠介质；以及等渗硼酸钠介质。
另外，该药物制剂可按固体植入物的形式使用，这种植入物在给药后以一种接近理想的形式存在，或者按一种生物降解植入物的形式使用，这种植入物可溶解在泪液中或者可被任何其他的机械作用所粉碎。
通常，本发明的活性成分的适用剂量，相对于每1kg体重，活性成分可从最低下限约0.001mg，优选约0.01mg，至最高上限约50mg，优选约20mg的范围使用。根据每日所需的剂量，可按一次剂量和分次剂量的方式给药。也可以按给药单位剂量的方式给药。
下面将通过制剂例和参考例来更具体地解释本发明。
滴眼药制剂活性成分0.002g磷酸氢二钠 0.716g磷酸二氢钠 0.728g氯化钠 0.400g对羟基苯甲酸甲酯0.026g对羟基苯甲酸丙酯0.014g无菌纯水适量氢氧化钠适量总量100ml在调节至pH 7.0以后，按常规方法将其制成滴眼药。
滴眼药制剂活性成分0.002g磷酸氢二钠 0.500g磷酸二氢钠 1.100g氯化钠 0.300g氯化苄乙氧铵0.010g无菌纯水适量总量100ml
在调节至pH7.0以后，按常规方法将其制成滴眼药。
滴眼药制剂活性成分 0.002g磷酸氢二钠0.400g磷酸二氢钠1.000g氯化钠0.690g10％氯苄烷铵溶液 100μl无菌纯水 适量总量 100ml在调节至pH 7.0以后，按常规方法将其制成滴眼药。
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-四唑-5-基)苄基]咪唑-5-羧酸向含有1.00g 5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-4-羧酸乙酯的10mlN，N-二甲基乙酰胺溶液中加入0.20g 55％氢化钠在油中的混合物。
将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后向反应混合物中滴加含有1.95g 4-(2-三苯甲基四唑-5-基)苄基溴的20ml N，N-二甲基乙酰胺溶液。
将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中加入乙酸乙酯和水，将乙酸乙酯层分离。将萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，最后在减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法分离，该方法的溶剂体系为己烷-乙酸乙酯(1∶1)，结果获得1.51g的结晶状4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-三苯甲基四唑-5-基)苄基]咪唑-5-羧酸乙酯。
m.p.187～189℃NMR谱(CDCl3)ppm0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.68(6H，s)，1.65-1.78(2H，m)，2.66(2H，t，J＝8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.5Hz)，5.53(2H，s)，5.78(1H，s)，
7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.17-7.41(15H，m)，8.13(2H，d，J＝8Hz)将上述获得的1.40g化合物溶解在由15ml乙酸与5ml水形成的混合溶液中。将该溶液在60℃下搅拌3.5小时，然后将其冷却并将沉淀物过滤除去。通过与甲苯共沸蒸馏除去少量留下的乙酸和水。将残留物用硅胶柱色谱法纯化，该方法使用的溶剂体系为甲醇-二氯甲烷(1∶4)，获得了0.78g粘胶状的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-四唑-5-基)苄基]咪唑-5-羧酸乙酯。
向含有0.78g所说化合物的12ml二噁烷溶液中加入含有0.486g氢氧化锂一水合物的11ml水，然后在室温下搅拌4.5小时。在减压下蒸去二噁烷。向留下的水溶液中加入11.6ml的1N氢氯酸。再向其中加入氯化钠以进行盐析。用乙酸乙酯萃取目标化合物。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸去溶剂以获得结晶状残留物。在用异丙醚过滤后，获得了0.41g的目标化合物。
m.p.194-196℃NMR谱(DMSO-d6)ppm0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(6H，s)，1.62(2H，sextet，J＝7.5Hz)，2.63(2H，t，J＝8Hz)，5.71(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)
权利要求
1.通式(I)的化合物，它们可药用的盐，或酯，或其他衍生物，在生产适于眼部局部给药的与β-阻滞剂结合使用治疗眼部高血压和/或青光眼的药物方面的用途，所说通式(I)为 [式中，R1表示一个低级烷基，低级链烯基或由通式R5-A-B-表示的基团(式中，R5表示一个氢原子、低级烷基、环烷基或脂族酰基；A表示一个氧原子或硫原子；以及B表示一个单键或一个低级亚烷基)；R2表示一个低级烷基、低级链烯基或由通式-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基或低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基或芳烷基)；R3表示一个羧基或由通式-CON(R9)(R10)表示的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子，低级烷基或者被选自取代基(I)中的1～3个取代基取代的低级烷基)；R4表示一个羧基、羧基羰基或四唑-5-基]；取代基(I)芳基、五或六元杂芳环基、卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、脂族酰胺基和一个芳族酰胺基。用于限定R1、R2、R5、R7、R8、R9和R10的术语“低级烷基”以及用于限定R9和R10的术语“被选自取代基(I)中的1至3个取代基取代的低级烷基”中的“低级烷基”是指含有1～6个碳原子的直链或支链烷基，用于限定R1、R2、R7、R8的术语“低级链烯基”是指含有2～6个碳原子的直链或支链的链烯基，用于限定R5、R7和R8的术语“环烷基”是指一个3至10元的饱和环状烃基，它任选地可以是一个缩合的环状基，用于限定R5的术语“脂族酰基”以及用于限定取代基(I)的术语“脂族酰胺基”中的“脂族酰基”是选自低级烷基羰基、羧基化的低级烷基羰基、卤代低级烷羰基及低级烷氧-低级烷羰基，其中低级烷基定义同上，低级烷氧基如下定义，用于限定B的术语“低级亚烷基”是指一种含有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，用于限定R6和取代基(I)的术语“低级烷氧基”以及用于限定取代基(I)的“低级烷氧基羰基”中的“低级烷氧基”是指一种通过氧原子而与上述“低级烷基”键合的基团，用于限定R7和R8的术语“低级炔基”是指含有2～6个碳原子的直链或支链炔基，用于限定R7、R8和取代基(I)的术语“芳基”是指一种含有5～14个碳原子的芳族烃基，上述的“芳基”任选地可以是一种与一个含有3～10个碳原子的环烷基缩合的环状基团，用于限定R7和R8的术语“芳烷基”是指被1～3个芳基取代的“低级烷基”，用于限定取代基(I)的术语“五或六元杂芳环状基”是指含有1～3个硫原子、氧原子和/或氮原子的五或六元杂芳香族环状基，用于限定取代基(I)的术语“芳香酰胺基”中的“芳香酰基”例如是指一种“芳香羰基”，一种卤代芳香羰基，一种“低级烷基化芳香羰基”，一种“低级烷氧基化芳基羰基”，一种“羧基化芳基羰基”，一种“硝基化芳基羰基”，一种“低级烷氧基羰基化芳基羰基”，以及一种“芳基化芳基羰基”，其中所述芳基、低级烷基及低级烷氧基定义同上。
2.如权利要求1所述的用途，其中的式(I)化合物中的R1表示如权利要求1定义的一个烷基或一个低级链烯基。
3.如权利要求2所述的用途，其中的式(I)化合物中的R1表示一个如权利要求1定义的低级烷基。
4.如权利要求3所述的用途，其中的式(I)化合物中的R1表示一个含有2～4个碳原子的烷基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中的式(I)化合物中的R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基或一个低级烷氧基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子、如权利要求1中定义的低级烷基)。
6.如权利要求5所述的用途，其中的R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)。
7.如权利要求6所述的用途，其中的式(I)化合物中的R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1或2个碳原子的烷基)。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中的式(I)化合物中的R3表示一个羧基或一个通式为-CON(R9)(R10)的基团(式中，R9和R10可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或如权利要求1所述的低级烷基)。
9.如权利要求8所述的用途，其中的化合物中R3表示一个羧基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的用途，其中的化合物中R4表示一个羧基或一个四唑-5-基。
11.如权利要求10所述的用途，其中的化合物中R4表示一个四唑-5-基。
12.如权利要求1所述的用途，其中的化合物中R1表示一个如权利要求1定义的低级烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或如权利要求1定义的低级烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基、羧基羰基、或一个四唑-5-基。
13.如权利要求12的用途，其中所述通式(I)化合物中R1代表含2-4个碳原子的烷基。
14.如权利要求12或13所述的用途，其中式(I)化合物中的R2表示一个通式为-C(R6)(R7))(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或权利要求1中所述的低级烷基)。
15.如权利要求14所述的用途，其中的式(I)化合物中R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1～4个碳原子的烷基)；
16.如权利要求15所述的用途，其中的式(I)化合物中R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个氢原子或一个含有1或2个碳原子的烷基)。
17.如权利要求12至16中任一项所述的用途，其中式(I)化合物中R4表示羧基或四唑-5-基。
18.如权利要求17所述的用途，其中的R4表示一个四唑-5-基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的用途，其中使用下列通式的化合物，其可药用的盐，或酯或其他衍生物，所说通式为
20.如权利要求19所述的用途，其中使用下列通式的化合物，其可药用的盐，或酯式其他衍生物，所说通式为
21.如权利要求20所述的用途，其中使用下列通式的化合物，其可药用的盐，或酯式其他衍生物，所说通式为
22.一种具有下列通式的化合物，其可药用的盐，或酯或其他衍生物在生产适于与β-阻滞剂结合对眼局部施用治疗眼部高血压和/或青光眼的药物中的用途。
23.一种具有下列通式的化合物，其可药用的盐，或酯或其他衍生物在生产适于与β-阻滞剂结合对眼局部施用治疗眼部高血压和/或青光眼的药物中的用途。
24.如权利要求1的具有下列通式(I)的化合物，它们可药用的盐，或酯或其他衍生物的用途，所说通式(I)为 R1表示一个具有1-6个碳原子的烷基；R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示具有1-6个碳原子的烷基)；R3表示一个羧基；以及R4表示一个羧基、羧羰基或一个四唑-5-基。
25.如权利要求24所述的用途，其中式(I)化合物中R1代表含2-4个碳原子的烷基。
26.一种如权利要求25所述的用途，其中的化合物中R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个含1-4个碳原子的烷基)。
27.一种如权利要求26所述的用途，其中R2表示一个通式为-C(R6)(R7)(R8)表示的基团(式中，R6表示一个羟基；以及R7和R8可以相同或不同，它们各自表示一个含1或2个碳原子的烷基)。
28.一种如权利要求24-27中任一项所述的化合物的用途，其中R4表示一个羧基或一个四唑-5-基。
29.一种如权利要求28所述的用途，其中R4表示一个四唑-5-基。
30.一种如权利要求24-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或其它衍生物其具有下列通式
31.权利要求1-30中任一项所述的用途，其中所述β-阻滞剂为马来酸噻吗心安。
32.如权利要求1-31中任一项所述的用途，其中所述药物被配制成滴眼剂。
33.一种适于对眼局部给药治疗眼部高血压和/或青光眼的药物，包含有效量的权利要求1-30中所定义的化合物、它们可药用的盐、其酯或其他衍生物及有效量的β-阻滞剂。
34.如权利要求33的药物，其中所述β-阻滞剂为马来酸噻吧心安。
35.权利要求33或34的药物，其被配制成滴眼剂。
全文摘要
一种优良的,用于滴眼的眼压降低剂和/或青光眼治疗剂,其中含有如下所示的化合物、其盐和/或其酯。[R
文档编号C07D403/10GK1387846SQ02119939
公开日2003年1月1日 申请日期2002年5月11日 优先权日1994年3月16日
发明者横山富久, 细川常通, 柳泽宏明 申请人:三共株式会社