专利名称：新手性salen催化剂和通过使用新催化剂从外消旋环氧化物制备手性化合物的方法
技术领域：
本发明涉及新手性salen催化剂和通过使用新催化剂从外消旋环氧化物制备手性化合物的方法。更具体地，本发明提供新的手性salen催化剂以及它们用于生产具有高光学纯度手性化合物的应用，所述手性化合物被用作大规模地、经济地制备手性药物或者食品添加剂的原材料，其中具有特定分子结构的手性salen催化剂可以被连续再利用而不需要用过的催化剂的任何活化过程，而且由于它在反应过程后保持其催化活性，在反应完成后不引起或者只引起很少的外消旋化。
在欧洲专利号431,970和日本专利公开号90-257895和94-211822中公开了使用微生物制备作为手性环氧化物之一的手性表氯醇的方法。但是，不建议使用这种方法，因为其生产率低，而且还需要超过两步的方法。在USP 4,408,063；和J.Org.chem.，Vol 43，4876，1978中，公开了另一种来自手性磺酰氧基卤代醇衍生物的手性表氯醇的制备方法，所述手性磺酰氧基卤代醇衍生物获自甘露糖醇衍生物。在Syn.Lett号12，1927，1999中还公开了另一种从3-氯-1，2-丙二醇制备手性表氯醇的方法。但是，这些方法要求多步合成，因此它们对于用于工业目的也是有缺陷的。
制备手性环氧化物的方法通常使用一种具有立体选择性的手性催化剂，该催化剂立体选择性地水解仅一种来自外消旋环氧化物的异构体，该外消旋环氧化物由每种异构体各50％混和而成，并且将未水解的异构体留在反应介质中。但是，对用于该立体选择性水解的手性催化剂的要求是经济、具有高的立体选择性并且不使用活化过程是可重复使用的，从而适用于工业目的。
近来在Science，Vol.277，936，1997；USPs 5,665,890，5,929,232，5,637,739，和5,663,393；和WO00/09463和WO91/14694中公开了将手性salen催化剂用作手性催化剂的手性环氧化物的立体选择性水解。据报道与使用其它手性催化剂相比，使用手性salen催化剂提供了具有更高光学纯度的更高产量。
但是，在WO00/09463的86-87页报道在使用所述的手性salen催化剂水解外消旋环氧化物后，随着时间流逝，手性环氧化物产物被外消旋。外消旋环氧化物的水解是通过使用所述的手性催化剂和水来进行的，以立体选择性地水解来自R和S异构体的仅一种异构体。将未水解的手性环氧化物从反应介质中分离。在分离所需手性环氧化物的纯化过程中，外消旋化是因为手性salen催化剂的不稳定性，由水解产物(手性1，2-二醇)的副反应引起的。因此，此方法对于手性化合物的大量生产存在致命缺陷。
当此水解作用被用于大量生产的时候，产物的外消旋化加重，这是由于其需要更长时间进行蒸馏以获得所需产物，从而导致手性环氧化物的光学纯度降低。因此，由于上述原因，手性salen催化剂在手性环氧化物生产中的应用受到限制。
此外，当再利用传统的手性salen催化剂的时候，在每次使用以后需要一个活化过程，这是因为其活性被快速降低。即使催化剂在使用后被活化，通过使用再利用的催化剂而制备出的产物的光学活性明显低于使用新鲜催化剂而制备出的产物的光学活性。因此，再利用受到限制。这些问题提高了手性环氧化物生产的制造价格。
因此，由于手性化合物例如手性环氧化物或者手性1，2-二醇在制备医药品和农产品方面的重要性，有效且经济地生产这类化合物的需求高度增涨。
特别是，在制备手性药物或者手性中间体方面，不同于化学纯度，一旦制备完成，想要进一步增加相同产品的光学纯度或者去除不想要的光学立体异构体是非常困难或者是几乎不可能的。因此，具有足以用于医药材料的高光学纯度的手性化合物的制备技术在本发明中是独特的，有效的并且不同于那些只集中于在外消旋化合物中提高所需立体异构体比例的制备技术。
本发明提供了新的手性salen催化剂，其包含一个分子的LQ3和两个分子的手性salen配体，其中L是硼(B)或者铝(Al)；Q是选自F，Cl，Br，和I的卤素原子。本发明的手性salen催化剂具有无亲核性质的LQ3，最优选BF3的活化基团，其不会影响手性环氧化物的外消旋化并且在反应完成后释放其活性。
因此，本发明的一个目的是提供手性salen催化剂，该催化剂不但在使用后保持其极好的活性，从而可以被连续使用而不需要活化步骤并且简化了制造方法，而且能产生没有外消旋化的高光学纯度的产品。
本发明的另一个目的是提供一种经济的方法，该方法通过使用所述的手性salen催化剂，从外消旋环氧化物以高产率和高光学纯度的形式制备手性环氧化物和手性1，2-二醇，其被用作手性药物或者食物添加剂的原材料。
图9是一个图表，通过使用一种包含混合比为2∶1的手性salen配体(3-RR-1)和BCl3的催化剂，和一种包含混合比为1∶1的手性salen配体(3-RR-1)和BCl3的比较催化剂，其比较在反应速率方面的差异，所述的比较催化剂具有与传统催化剂相同的三维结构。
图10是一个图表，通过使用一种包含混合比为2∶1的手性salen配体(3-RR-1)和AlCl3的催化剂，和一种包含混合比为1∶1的手性salen配体(3-RR-1)和AlCl3的比较催化剂，其比较在反应速率方面的差异，所述的比较催化剂具有与传统催化剂相同的三维结构。
本发明的最佳实施方案本发明为的是提供由下面的化学式1表示的新结构的手性salen催化剂，其包含两个分子的手性salen配体和一个分子的LQ3，[化学式1] 其中的R1，R2，R’1，R’2，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2独立地是H，C1-C6的烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，卤素原子，羟基，氨基，硫醇，硝基，胺基，亚胺基，酰胺基，羰基，羧基，甲硅烷基，醚基，硫醚，硒代醚基，酮基，醛基，酯基，磷酰基，膦酸基，膦基，磺酰基，或者(CH2)k-R4，其中，R4是苯基，环烷基，环烯基，杂环或者多环，k是0-8的整数，或者任何两个或多个临近的R1，R2，R’1，R’2，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2形成含有4-10个原子的碳环或者杂环；R3是一个直接键(directbond)，-CH2-，-CH2CH2-，-NH-，-O-，或者-S-；M是选自Co，Cr，Mn，Fe，Mo和Ni的金属原子；L是B或者Al，优选是B；Q是选自F，Cl，Br，和I的卤素原子，优选F或者Cl，最优选F；和n是0-4的整数。
优选地，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2独立地选自H，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，最优选地，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7和X8独立地是H或者叔丁基，而且Y1和Y2都是H。
在上面的化学式1中，R1和R’1可以是相同的也可以是不同的，优选是相同的；R2和R’2可以是相同的也可以是不同的，优选是相同的；当R1与R’1相同和R2与R’2相同时，手性中心形成RR或者SS构象。R1，R2，R’1和R’2的优选实例如下；R1和R1’被结合以形成C4-C6碳环，R2和R’2是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基；或者R’1和R1是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基，和R2和R’2被结合以形成C4-C6碳环。
金属原子的优选实例包括Mn和Co，最优选Co。
LQ3的实例可以包括BF3，BCl3，BBr3，BI3和AlCl3。依据本发明，BF3表现出最佳的结果。
在外消旋环氧化物立体选择性水解成手性环氧化物或者手性1，2-二醇的过程中，本发明是在所述的化学式1的手性salen催化剂存在的条件下进行。
在下文中将对本发明作详细的阐述。本发明涉及在化学式1的手性salen催化剂存在时，通过立体选择性水解作用，以高的产率从外消旋环氧化物中制备光学上纯的环氧化物或者1，2-二醇的方法，其中该催化剂在被使用以后可以被连续再使用而不需要活化过程，并且不会影响所生产的产物的外消旋化。
本发明的手性salen催化剂包含一个分子的活化基团LQ3和两个分子的手性salen配体以防止手性产物的外消旋化，从而产生高光学纯度和高产率，并且还防止因抗衡离子的解离而引起的催化剂活性降低，所述的活化基团LQ3不具有亲核性质而且优选是BF3。
在本发明化学式1的手性salen催化剂中，优选化学式1a和化学式1b的催化剂[化学式1a] [化学式1b] 其中n是0-4的整数。
如下面的方案1所示，依照本发明化学式1的手性salen催化剂可以通过下列方法制备首先在适当的有机溶剂中，将化学式2的化合物与金属乙酸盐反应，随后对其过滤以得到化学式3的固体化合物，而后在适当的有机溶剂中，将所得到的化合物与LQ3(例如，BF3，BCl3，BBr3，BI3或者AlCl3)反应。
其中R1，R2，R’1，R’2，R3，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1，Y2，M，n，L和Q如上述化学式1中的定义。
在制备化学式1的手性salen催化剂中所使用的化学式2的化合物可以很容易地购买到或者使用在J.Org.Chem.，Vol.59，1939，1994中公开的已知方法来制备。可以以不同的形式包括水合形式或者络合物的形式加入LQ3例如BF3，BCl3，BBr3，BI3或者AlCl3。例如，三氟化硼包括三氟化硼二水合物，三氟化硼-乙酸络合物，三氟化硼叔-丁基甲基醚合物，三氟化硼二丁基醚合物，三氟化硼二乙基醚合物，三氟化硼二甲基醚合物，三氟化硼-乙胺络合物，三氟化硼-甲醇络合物，三氟化硼-二甲硫络合物，三氟化硼-苯酚络合物，三氟化硼-磷酸络合物，三氟化硼-丙醇络合物，和三氟化硼-四氢呋喃络合物。
化学式1的手性salen催化剂实际上可以单独使用，或者通过将其固定在固定相如沸石或者硅胶上使用。可以通过物理吸附或者使用rinker或者间隔团(spacers)的化学键合接来实现这种固定作用。
在方案2中显示了在化学式1的手性salen催化剂存在的情况下，通过立体选择性水解作用，从外消旋环氧化物来制备手性环氧化物或者手性1，2-二醇的机理， 其中R是C1-C10烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C1-C10烷氧基，苯基，羰基，羧基，酮基，醛基，酯基，磷酰基，膦酸基，膦基，磺酰基或者(CH2)I-R5(其中，R5是C2-C6烯基，C2-C6炔基，C2-C6烷氧基，苯基，环烷基，环烯基，杂环，多环，卤素原子，羟基，氨基，硫醇，硝基，胺基，亚胺基，酰胺基，羰基，羧基，甲硅烷基，醚基，硫醚，硒代醚基，酮基，醛基，酯基，磷酰基，膦酸基，膦基，磺酰基，和I是0-8的整数)；I-RR是在化学式1的手性salen催化剂中具有RR构型的手性salen催化剂；I-SS是在化学式1的手性salen催化剂中具有SS构型的手性salen催化剂；方案2的立体选择性水解作用包含下列的反应步骤在存在化学式1的手性salen催化剂的情况下，将化学式4的外消旋环氧化物与水反应；选择性地水解或者(R)-环氧化物或者(S)-环氧化物；和随后将未水解的环氧化物从水解的环氧化物中分离出来。在下文中将对方案2的立体选择性水解作用进行更为详细地描述。
在-10-50℃，优选5-25℃，将化学式4的外消旋环氧化物化合物、0.3-0.8当量的水、和超过0.001mol％、优选0.1-5mol％的化学式1的手性salen催化剂进行反应。在反应完成后，在-10-50℃的低温下用分馏或者薄膜式蒸发器分离未水解的环氧化物，并且用有机溶剂从残余物中提取手性1，2-二醇。回收的催化剂不需要任何活化过程被重新用于新鲜外消旋环氧化物的水解，以产生手性环氧化物或者手性1，2-二醇。
在依照本发明的立体选择性水解过程中，具有RR构型(此后称为“I-RR”)的化学式1的手性salen催化剂产生(R)-环氧化物或者(S)-1，2-二醇，而具有SS构型(此后称为“I-SS”) 的化学式1的手性salen催化剂产生(S)-环氧化物或者(R)-1，2-二醇。
图1是一个图表，通过使用本发明的代表性的手性salen催化剂(I-RR-1)和一种作为传统催化剂的具有相同三维结构的比较催化剂1，其比较随着反应时间的流逝，在反应速率方面的差异。根据图1，本发明的催化剂具有比比较催化剂1高得多的反应速率。 本发明的催化剂(I-RR-1) 比较催化剂1图2是一个图表，通过使用本发明的代表性的手性salen催化剂(I-RR-1)和一种作为传统催化剂的具有相同三维结构的比较催化剂1，其比较在反应动力学方面的差异。根据图2，使用本发明的代表性的手性salen催化剂(I-RR-1)所得到的速率数据与正斜率和非零Y截距线性相关，其中X轴是催化剂的浓度，Y轴是反应速率除以催化剂浓度的值。该图表的指示与如下面等式1所示的分子内路径和分子间路径两者的参与相一致。[等式1]速率∝ k内部[催化剂的浓度]+k之间[催化剂的浓度]2特别地，手性salen催化剂影响分子间路径的事实表明其构型为BF3位于其中心的三明治构型。 图3是一个图表，通过使用本发明的代表性的手性salen催化剂(I-RR-1)，根据其被使用的次数，该图表显示了反应速率，图4是一个图表，通过使用具有乙酸基团(OAc)的传统手性salen催化剂—比较催化剂2，根据其被使用的次数，该图表显示了反应速率。 本发明的催化剂(I-RR-1)比较催化剂2根据图3和图4，我们注意到使用本发明的手性salen催化剂，手性环氧化物显示出比使用具有乙酸基团的比较催化剂2更高的光学纯度(超过99％ee)。其进一步证明本发明的手性salen催化剂可以被连续地再利用而不需要任何活化过程，但是含有乙酸基团的传统手性salen催化剂却必须在每次使用后用乙酸活化，这是因为它释放了它的催化活性，并且使用回收催化剂的反应比使用新鲜催化剂的反应需要长得多的时间来得到光学纯度超过99％ee的产物(见表1)。
图5是一个图表，通过使用本发明的代表性的手性salen催化剂(I-RR-1)、含有乙酸基团的手性salen催化剂(比较催化剂2)、和含有溴化物基团的手性salen催化剂(Br，比较催化剂3)，其比较随着反应时间的流逝，所产生的手性环氧化物在外消旋化的程度方面的差异； 本发明的催化剂(I-RR-1) 比较催化剂2 比较催化剂3在图5中，当使用本发明的手性salen催化剂的时候，随反应时间的流逝，存在很少或者不存在外消旋化，而当使用具有乙酸基团的传统手性salen催化剂(OAc，比较催化剂2)或者含有溴化物基团的传统手性salen催化剂(Br，比较催化剂3)的时候，随着反应时间的流逝，外消旋化的程度变地更高，由于传统手性salen催化剂包含具有亲核性质的抗衡离子，因而导致相应产物的光学纯度降低。在手性环氧化物的大量生产中，蒸馏所需产物的反应时间将比较长。因此，期待使用本发明的手性salen催化剂在纯化过程后能产生光学上纯的手性环氧化物，而使用比较催化剂2或者3产生了光学纯度小得多的产物，这是由于在蒸馏过程中的外消旋化导致的。
图6是一个图表，其比较本发明代表性的手性salen催化剂(I-RR-1)与通过以不同的比率组合手性salen配体(3-RR-1)和三氟化硼而制备的催化剂在反应性方面的差异。在图6中，我们注意到使用本发明的手性salen催化剂的反应比使用其它催化剂的反应显示出更快的反应和更少的外消旋化。 图7是一个图表，其比较下面这些催化剂在反应性方面的差异以等摩尔数混和比较催化剂1和手性salen配体(3-RR-1)而制备的手性salen催化剂；比较催化剂，其由下面方法制备以等摩尔数混合比较催化剂2和手性salen配体(3-RR-1)，使配体和BF3(或者OAc)的比率为2∶1，其目的是使其具有与本发明手性salen催化剂相同的结构，该结构包含2个分子手性salen配体和一个分子BF3。在图7中，与比较催化剂2不同，当由化学式3-RR-1代表的Co(salen)与BF3的比率位2∶1的时候，以等摩尔数混和比较催化剂1和手性salen配体(3-RR-1)而制备的手性salen催化剂显示出优良的效率。因此，其充分地阐述了本发明的手性salen催化剂(I-RR-1)不但具有与传统手性salen催化剂不同的三维结构，而且具有与传统手性催化剂不同的、BF3参与的反应机理。
图8是一个图表，通过使用一种手性salen催化剂，其比较在反应速率方面的差异，所述的手性salen催化剂包含两个分子的手性salen配体(3-RR-1)和一个分子的BF3，BCl3，AlCl3，B(OPh)3，或B(OMe)3，两者的混合比率为2∶1。图9是一个图表，通过使用一种包含混合比为2∶1的手性salen配体(3-RR-1)和BCl3的催化剂，和一种包含混合比为1∶1的手性salen配体(3-RR-1)和BCl3的比较催化剂，其比较在反应速率方面的差异，所述的比较催化剂具有与传统催化剂相同的三维结构。图10是一个图表，通过使用一种包含混合比为2∶1的手性salen配体(3-RR-1)和AlCl3的催化剂，和一种包含混合比为1∶1的手性salen配体(3-RR-1)和AlCl3的比较催化剂，其比较在反应速率方面的差异，所述的比较催化剂具有与传统催化剂相同的三维结构。在图8中，我们注意到含有6个价电子的手性salen催化剂例如B和Al更为有效。与BF3，BCl3，AlCl3相比较，通过使用具有弱吸电子力的B(OMe)3或者具有大基团的B(OPh)3制备的手性salen催化剂显示出相对慢的反应速率。而且，在图9和图10中，与具有和传统催化剂相同三维结构的催化剂相比，本发明的手性salen催化剂显示出明显快的反应速率。这说明本发明的手性salen催化剂具有与传统催化剂不同结构的三明治构型，并且位于中心的BF3，BCl3，AlCl3，B(OPh)3和B(OMe)3的作用是非常重要的。
在下文中，使用实施例对本发明进行更为详细的描述。但是，不应该因此理解为限制了本发明的范围。实施例1I-SS-1的制备 在乙醇中混合1当量的(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺和1.2当量的乙酸钴(II)·4H2O，并且在搅动中回流5个小时。过滤该反应混合物并用少量乙醇清洗。将所得到的固体与0.5当量的三氟化硼·2H2O混合在二氯甲烷中，在室温搅动该反应混合物4个小时。在减压下去除二氯甲烷以产生目的化合物。
IR 70，1010，1070，1100，1220，1270，1360，1560，1720cm-1；紫外线/可见光360nm；13C NMR(CDCl3，ppm)δ17.62，22.33，24.42，29.57，31.51，32.34，33.70，42.93，47.03，56.53，82.37，92.93，97.47，126.18；19F NMR(CDCl3)(CFCl3，ppm)δ-87.62；11B NMR(CDCl3)(BF3，ppm)δ0.31；和分析计算(C72H104N4O4Co2·BF3·3H2O)C 65.1，H 8.3，N 4.2，实测C65.4，H 8.5，N 4.2。实施例2I-RR-1的制备 a) 除了将(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺替换为(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺，使用与上述实施例1中相同的方法来得到目的产物。
IR 970，1010，1070，1100，1220，1270，1360，1560，1720cm-1；紫外线/可见光360nm；13C NMR(CDCl3，ppm)δ 17.62，22.33，24.42，29.57，31.51，32.34，33.70，42.93，47.03，56.53，82.37，92.93，97.47，126.18；19F NMR(CDCl3)(CFCl3，ppm)δ-87.62；11B NMR(CDCl3)(BF3，ppm)δ0.31；和分析计算(C72H104N4O4Co2·BF3·3H2O)C 65.1，H 8.3，N4.2，实测C 65.4，H 8.5，N 4.2。b) 除了将(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺替换为(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺，并且将0.5当量的三氟化硼·2H2O替换为0.5当量的三氟化硼-乙酸盐，使用与上述实施例1中相同的方法来得到目的产物。c) 除了将(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺替换为(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺，并且将0.5当量的三氟化硼·2H2O替换为0.5当量的三氟化硼-二乙基醚合物，使用与上述实施例1中相同的方法来得到目的产物。实施例3I-SS-2的制备 除了将(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺替换为(S)-N-(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-(S)-N’(亚水杨基)-1，2-环己二胺，使用与上述实施例1中相同的方法来得到目的产物。
IR 970，1010，1070，1100，1220，1270，1360，1560，1720cm-1；和紫外线/可见光360nm实施例4I-RR-2的制备 除了将(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺替换为(R)-N-(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-(R)-N’(亚水杨基)-1，2-环己二胺，使用与上述实施例1中相同的方法来得到目的产物。
IR 970，1010，1070，1100，1220，1270，1360，1560，1720cm-1；和紫外线/可见光360nm实施例5三氟化硼(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴的制备 在乙醇中混合1当量的(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺和1.2当量的乙酸钴(II)·4H2O，并且在搅动中回流5个小时。在室温下过滤该反应混合物并用少量乙醇清洗。将所得到的固体与1当量的三氟化硼·2H2O混合在二氯甲烷中，在室温搅动该反应混合物4个小时。在减压下去除二氯甲烷以产生目的化合物。
IR(cm-1)970，1010，1070，1100，1220，1270，1360，1560，1720cm-1；紫外线/可见光360nm；13C NMR(CDCl3，ppm)δ17.62，22.33，24.62，29.62，31.37，33.89，42.69，46.40，48.00，56.53，82.37，93.00，97.47，128.39；19F NMR(CDCl3)(CFCl3，ppm)δ-79.56；和11B NMR(CDCl3)(BF3，ppm)δ0.64实施例6(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴(III)溴化物的制备(比较催化剂3)
在乙醇中混合1当量的(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺和1.2当量的乙酸钴(II)·4H2O，并且在搅动中回流5个小时。在室温下过滤该反应混合物并用少量乙醇清洗。将所得到的固体与0.5当量的溴化物混合在二氯甲烷中，在室温搅动该反应混合物1个小时。在减压下去除二氯甲烷以产生目的化合物。
紫外线/可见光360nm实施例7(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴(III)氯化物的制备 在乙醇中混合1当量的(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺和1.2当量的乙酸钴(II)·4H2O，并且在搅动中回流5个小时。在室温下过滤该反应混合物并用少量乙醇清洗。将所得到的固体溶解在二氯甲烷中并且注入0.5当量的氯气，在室温搅动该反应混合物1个小时。在减压下去除二氯甲烷以产生目的化合物。
紫外线/可见光360nm实施例8(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴(III)碘化物的制备
在乙醇中混合1当量的(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺和1.2当量的乙酸钴(II)·4H2O，并且在搅动中回流5个小时。在室温下过滤该反应混合物并用少量乙醇清洗。将所得到的固体与0.5当量的碘混合在二氯甲烷中，在室温搅动该反应混合物1个小时。在减压下去除二氯甲烷以产生目的化合物。
紫外线/可见光360nm实施例9-12I-RR-3～I-RR-6的制备 如实施例2中那样，在乙醇中混合1当量的(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺和1.2当量的乙酸钴(II)·4H2O，并且在搅动中回流5个小时。在室温下过滤该反应混合物并用少量乙醇清洗。将所得到的固体与0.5当量的三氟化硼(或者氯化铝，或者硼酸三苯酯，或者硼酸三甲酯)混合在二氯甲烷中，在室温搅动该反应混合物4个小时。在减压下去除二氯甲烷以产生目的化合物。实施例13-14三氯化硼(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴(比较催化剂4)和三氯化铝(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺合钴(比较催化剂5)的制备 (比较催化剂4) (比较催化剂5)如实施例5中那样，在乙醇中混合1当量的(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔-丁基亚水杨基)-1，2-环己二胺和1.2当量的乙酸钴(II)·4H2O，并且在搅动中回流5个小时。在室温下过滤该反应混合物并用少量乙醇清洗。将所得到的固体与0.5当量的三氟化硼(或者氯化铝)混合在二氯甲烷中，在室温搅动该反应混合物4个小时。在减压下去除二氯甲烷以产生目的化合物。实验实施例1(R)-表氯醇或者(S)-表氯醇的制备如表1所示，将每100g的外消旋表氯醇加入到在实施例1-4中制备的0.2mol％的催化剂中并且冷却到5℃。缓慢地将13.6g的水加入到每种反应混合物中，而后将混合物在20℃搅动4个小时。在真空下对每种反应混合物进行分馏以得到(R)[或者(S)]-表氯醇(光学纯度99.8％ee，产率高于80％)。在剩余物中加入二氯甲烷和水并且从二氯甲烷层获得使用过的催化剂，所述二氯甲烷层在真空下被进一步蒸发。将没有进行任何活化过程的回收的催化剂，超过10次地连续重新用于另一个外消旋表氯醇的水解反应，以得到光学纯度大于99.3％ee(产率高于80％)的(R)[或者(S)]表氯醇。比较实验实施例1(S)-表氯醇的制备通过使用0.4mol％的、含有乙酸基团的传统手性salen催化剂(比较催化剂2)，以与实验实施例1相同的方法制备(S)-表氯醇。当将用过的催化剂不经过任何活化过程用于下一个反应时，制备出了具有17％ee光学纯度的(S)-表氯醇。在第二个反应后，用一种已知的方法(Science，Vol.277，936，1997)活化已用过的催化剂。将该用过的催化剂加入到甲苯和2当量的乙酸中并且在大气条件下搅动1个小时，而后在真空下将溶剂蒸发以得到回收的催化剂。当使用回收的催化剂进行第三个反应的时候，在相同反应条件下，该反应需要7-8个小时得到光学纯度小于99％ee的(S)-表氯醇，而当使用新鲜催化剂时只需要4个小时。结果概括在表1中。
比较实验实施例2(S)-表氯醇光学纯度的变化比较将每个0.2mol％在实施例2中制备的催化剂(I-RR-1)，0.4mol％的具有乙酸基团的比较催化剂2，和0.4mol％的具有溴化物基团的比较催化剂3分别地加入到100g的外消旋表氯醇中并且冷却到5℃。在20℃缓慢地将10.7g的水加入到每种搅动的反应混合物中。随着反应时间的流逝，每种反应混合物的光学纯度示于图5。实验实施例2(S)-表氯醇的制备将0.2mol％在实施例5中制备的催化剂与0.2mol％在实施例2中制备的化学式3-RR-I中间体加入到100g的外消旋表氯醇中。将反应混合物在室温下搅动10分钟并且冷却到5℃。缓慢地将10.7g的水加入到反应混合物中，将该反应混合物在20℃搅动8小时。在真空下对反应混合物进行分馏，以得到超过99.8％ee光学纯度的(S)-表氯醇(产率高于80％)。
实验实施例3(S)-表氯醇的制备将0.2mol％在实施例9-12中制备的催化剂，分别与100g的外消旋表氯醇混合，将该混合物冷却到5℃。在20℃缓慢地将10.7g的水加入到搅动的反应混合物中。在真空下对反应混合物进行分馏以得到(S)-表氯醇。结果被概括在表2中。[表2]
实验实施例4(R)-表氯醇或者(S)-表氯醇的制备将2.8g在实施例1中制备的(I-SS-1)或者在实施例2中制备的(I-RR-1)催化剂加入到148g的外消旋表氯醇中并且将其冷却到5℃。缓慢地将10.7g的水加入到反应混合物中，将混合物在20℃搅动7个小时。在真空下对反应混合物进行分馏以得到(R)(或者(S))-表氯醇。在剩余物中加入二氯甲烷和水并且将用过的催化剂萃取到二氯甲烷层，将二氯甲烷层在真空下蒸发以回收用过的催化剂。将回收的催化剂不进行任何活化过程而用于下一个反应，以产生光学纯度超过99％ee的(R)(或者(S))-表氯醇。实验实施例5-14(S)-1，2-环氧化合物或者(R)-1，2-环氧化合物的制备除了将外消旋表氯醇替换为1.08mol的外消旋1，2-环氧化合物，使用与实验实施例4相同的方法来进行反应，以得到表3所示的、光学纯度高于99％ee的目的产物。[表3] 实验实施例15(S)-氧化苯乙烯或者(R)-氧化苯乙烯的制备将7g在实施例1中制备的(I-SS-1)或者在实施例2中制备的(I-RR-1)催化剂加入到130g的外消旋氧化苯乙烯中并且将其冷却到5℃。缓慢地将13.6g的水加入到反应混合物中，将混合物在20℃搅动15个小时。在真空下对反应混合物进行分馏以得到光学纯度为99％ee的第一(S)[或者(R)]-氧化苯乙烯(产率70％)。在剩余物中加入二氯甲烷和水并且将用过的催化剂萃取到二氯甲烷层，将二氯甲烷层在真空下蒸发以回收用过的催化剂。将回收的催化剂不进行任何活化过程而重新用于下一个反应，以产生光学纯度超过99％ee的(S)[或者(R)]-氧化苯乙烯。实验实施例16(R)-1，2-丁二醇(butandiol)或者(S)-1，2-丁二醇的制备将2.8g在实施例1中制备的(I-SS-1)中或者在实施例2中制备的(I-RR-1)催化剂加入到78g的外消旋1，2-环氧丁烷中并且将其冷却到5℃。缓慢地将5.8g的水加入到反应混合物中，将混合物在20℃搅动3个小时。在减压下去除剩余在反应混合物中的1，2-环氧丁烷。在剩余物中加入二氯甲烷和水并且对水层进行分馏以获得(R)[或者(S)]-1，2-丁二醇。将二氯甲烷层在真空下蒸发以回收用过的催化剂。将回收的催化剂不进行任何活化过程而重新用于下一个反应，以产生光学纯度超过98％ee的(R)[或者(S)]-1，2-丁二醇(产率54％)。实验实施例17在大规模生产中的(S)-表氯醇的制备将0.2mol％在实施例2中制备的催化剂与400kg的外消旋表氯醇混合，并且将其冷却到5℃。缓慢地将42.8kg的水加入到反应混合物中，将该反应混合物在20℃搅动7个小时。在温度低于40℃的减压条件下，对反应混合物进行薄膜蒸发以得到160kg具有99.8％光学纯度的(S)-表氯醇(产率80％)。在保留的剩余物中分别加入200kg的二氯甲烷和200kg的水并且将用过的催化剂萃取到二氯甲烷层，用200kg的水清洗二氯甲烷层两次。随后将清洗过的二氯甲烷层在减压下蒸发以回收催化剂。将回收的催化剂不进行任何活化过程而连续地再利用以得到具有99.8％ee光学纯度的(S)-表氯醇(产率80％)。
工业适用性如上举例说明和陈述，本发明的手性salen催化剂具有与已知的手性salen催化剂不同的结构。此外，本发明的手性salen催化剂可以不需要任何活化过程而被重新利用，这是与传统手性salen催化剂相关的一个缺点，而且通过立体选择性水解，在从外消旋环氧化物高产率和高光学纯度地生产手性环氧化物或者手性1，2-二醇的大规模生产中，其可被有效地使用。
权利要求
1.一种手性salen催化剂，其由化学式1表示，[化学式1] 其中的R1，R2，R’1，R’2，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2独立地是H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，卤素原子，羟基，氨基，硫醇，硝基，胺基，亚胺基，酰胺基，羰基，羧基，甲硅烷基，醚基，硫醚，硒代醚基，酮基，醛基，酯基，磷酰基，膦酸基，膦基，磺酰基，或者(CH2)k-R4，其中，R4是苯基，环烷基，环烯基，杂环或者多环，k是0-8的整数，或者任何两个或多个临近的R1，R2，R’1，R’2，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2形成含有4-10个原子的碳环或者杂环；R3是一个直接键，-CH2-，-CH2CH2-，-NH-，-O-，或者-S-；M是选自Co，Cr，Mn，Fe，Mo和Ni的金属原子；L是B或者Al，优选是B；Q是选自F，Cl，Br，和I的卤素原子，优选是F或者Cl，最优选F；和n是0-4的整数。
2.权利要求1的手性salen催化剂，其中的X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2独立地选自H，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
3.权利要求2的手性salen催化剂，其中的X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7和X8独立地是H或者叔-丁基，而且Y1和Y2都是H。
4.权利要求1的手性salen催化剂，其中的R1和R1’被结合以形成C4-C6碳环，和R2和R’2是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基；或者R’1和R1是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基，和R2和R’2被结合以形成C4-C6碳环。
5.权利要求1的手性salen催化剂，其中的LQ3是BF3，BCl3，BBr3或者AlCl3。
6.权利要求1的手性salen催化剂，其中的LQ3是BF3。
7.权利要求1的手性salen催化剂，其中的M是Co。
8.权利要求1的手性salen催化剂，其中所述的催化剂由下面的化学式1a或者1b表示，[化学式1a] [化学式1b] 其中n是0-4的整数。
9.一种制备权利要求1的化学式1的手性salen催化剂的方法，其中化学式3的化合物与0.5当量的LQ3反应，[化学式3] 其中，R1，R2，R’1，R’2，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1，Y2，M，L和Q如权利要求1中的定义。
10.权利要求9的制备手性salen催化剂的方法，其中所述的X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2独立地选自H，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
11.权利要求10的制备手性salen催化剂的方法，其中所述的X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7和X8独立地是H或者叔-丁基；而且Y1和Y2都是H。
12.权利要求9的制备手性salen催化剂的方法，其中的R1和R1’被结合以形成C4-C6碳环，和R2和R’2是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基；或者R’1和R1是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基，和R2和R’2被结合以形成C4-C6碳环。
13.权利要求9的制备手性salen催化剂的方法，其中的LQ3是BF3，BCl3，BBr3或者AlCl3。
14.权利要求9的制备手性salen催化剂的方法，其中的LQ3是BF3。
15.权利要求14的制备手性salen催化剂的方法，其中的三氟化硼以三氟化硼衍生物的形式加入，其选自三氟化硼二水合物，三氟化硼-乙酸络合物，三氟化硼叔-丁基甲基醚合物，三氟化硼二丁基醚合物，三氟化硼二乙基醚合物，三氟化硼二甲基醚合物，三氟化硼-乙胺络合物，三氟化硼-甲醇络合物，三氟化硼-二甲硫络合物，三氟化硼-苯酚络合物，三氟化硼-磷酸络合物，三氟化硼-丙醇络合物，和三氟化硼-四氢呋喃络合物。
16.权利要求9的制备手性salen催化剂的方法，其中的M是Co。
17.权利要求9的制备手性salen催化剂的方法，其中所述的催化剂由下面的化学式1a或者1b表示，[化学式1a] [化学式1b] 其中n是0-4的整数。
18.一种通过立体选择性水解来制备手性化合物例如手性环氧化物或者手性1，2-二醇的方法，其中使用了权利要求1的化学式1的手性salen催化剂。
19.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中的X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，Y1和Y2独立地选自H，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
20.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中的X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7和X8独立地是H或者叔-丁基；而且Y1和Y2都是H。
21.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中的R1和R1’被结合以形成C4-C6碳环，和R2和R’2是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基；或者R’1和R1是H，C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基，和R2和R’2被结合以形成C4-C6碳环。
22.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中的LQ3是BF3，BCl3，BBr3或者AlCl3。
23.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中的LQ3是BF3。
24.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中的M是Co。
25.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中所述的催化剂由下面的化学式1a或者1b表示，[化学式1a] [化学式1b] 其中n是0-4的整数。
26.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中所述的外消旋环氧化物由下面的化学式4表示，[化学式4] 其中R是C1-C10烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C1-C10烷氧基，苯基，羰基，羧基，酮基，醛基，酯基，磷酰基，膦酸基，膦基，磺酰基或者(CH2)I-R5(其中，R5是C2-C6烯基，C2-C6炔基，C2-C6烷氧基，苯基，环烷基，环烯基，杂环，多环，卤素原子，羟基，氨基，硫醇，硝基，胺基，亚胺基，酰胺基，羰基，羧基，甲硅烷基，醚基，硫醚，硒代醚基，酮基，醛基，酯基，磷酰基，膦酸基，膦基，磺酰基，和I是0-8的整数)。
27.权利要求18的制备手性化合物的方法，其包含下列步骤a)在权利要求1的手性salen催化剂存在时，通过与水反应来水解外消旋环氧化物；b)纯化未反应的手性环氧化物或者水解的手性1，2-二醇。
28.权利要求18的制备手性化合物的方法，其中所述纯化的手性化合物是未反应的手性环氧化物。
全文摘要
本发明涉及新的手性salen催化剂和通过使用新催化剂从外消旋环氧化物制备手性化合物的方法。更具体地，本发明提供新的手性salen催化剂以及它们的一些应用，其用于大批量地、经济地生产具有高光学纯度的手性化合物以将它们用作制备手性药物或者食物添加剂的原材料，其中的手性salen催化剂具有特定的分子结构，其可以被连续再利用而不需要任何用过的催化剂的活化过程，而且在反应完成后，由于它在反应过程后保持其催化活性，不引起或者只引起很少的外消旋化。
文档编号C07D303/00GK1463272SQ02802133
公开日2003年12月24日 申请日期2002年6月26日 优先权日2001年6月27日
发明者金建中, 李浩诚, 金镐喆, 尹鉁远, 金成镇 申请人:尔艾斯特公司