专利名称：2－芳烷氧基腺嘌呤核苷和2－烷氧基腺嘌呤核苷的合成的制作方法
本申请要求2001年10月25日提交的美国临时专利申请60/335,169和2002年4月26日提交的美国临时专利申请60/375,723的优先权，所述申请被本文全文引用作为参考。
背景技术：
发明领域本发明提供合成2-芳烷氧基腺嘌呤核苷和2-烷氧基腺嘌呤核苷的新方法。本发明对于合成2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷特别有用。
背景技术：
腺嘌呤核苷是具有多种生物功能的内源性物质。这些生物功能中有许多是其作为P1嘌呤能受体(也称腺嘌呤核苷受体)的天然配体作用的结果。已经从几个哺乳动物物中识别和克隆了四种已知的腺嘌呤核苷受体的亚型A1、A2A、A2a和A3。这些受体是原型G蛋白偶联受体，通过典型的信号转导途径发挥它们的生物活性。
腺嘌呤核苷的化学修饰提供的分子起到激动剂或拮抗剂的作用，这些分子与腺嘌呤核苷受体的各个亚类选择性结合。这种选择性配体的可用性使得能够把腺嘌呤核苷的许多生物功能归于单个的受体亚类。特别是，已经证明，当局部施用时，选择性的腺嘌呤核苷A2A受体激动剂可显著促进动物的伤口愈合，所述动物具有正常和受损的愈合能力。例如CGS-21680，一种2-(芳烷氨基)腺嘌呤核苷-5’-糖醛酰胺(uronamide)，可显著地加速健康正常小鼠的伤口闭合(参见Montesinos等人，J.Exp.Med.，1997，1861615-1620)。另外，与未经治疗的大鼠相比，前述的化合物可增进正常大鼠和糖尿病大鼠的切除伤口的愈合，这是一种被同时给药的选择性的腺嘌呤核苷A2A受体拮抗体所阻断的效果。
其它所关注的腺嘌呤核苷化合物是被称为2-烷氧基-和2-芳烷氧基腺嘌呤核苷的选择性腺嘌呤核苷A2A激动剂。特别是，最近表明，在正常健康的小鼠中，2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷促进切除伤口的更快闭合，比当前批准用于治疗糖尿病足溃疡的0.01％的贝卡普明凝胶剂更迅速。
2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]-腺嘌呤核苷及其它2-芳烷氧基腺嘌呤核苷和2-烷氧基腺嘌呤核苷的制备包括用适当的(芳)烷醇钠或锂取代2’，3’-O-(乙氧亚甲基)-2-氯代腺嘌呤核苷或2’，3’-O-(亚异丙基)-2-氯代腺嘌呤核苷的氯基团(参见Marumoto等人(1975)，Chem.Pharm.Bull.23759-774；Ueeda等人(1991a)，J.Med.Chem.341334-1339；Ueeda等人(1991b)，J.Med.Chem.341340-1344)，然后是脱保护和期望产品的纯化。2’-和3’-羟基的封闭据述是防止形成2→2’聚合产物所必要的(Marumoto等人(1975)，Chem.Pharm.Bull.23759-774；Ueeda等人(1991a)，J.Med.Chem.，341334-1339)。还表明N-9→C-1’糖苷键对除去2’，3’-保护基团所需酸性条件的不稳定性导致在制备这些选择性的腺嘌呤核苷A2A激动剂中观察到的低收率(Ueeda等人(1991a)，J.Med.Chem.，341334-1339)。
这些合成路线是冗长的，并经常以格外低的收率得到化合物。因此期望有合成2-芳烷氧基腺嘌呤核苷和2-烷氧基腺嘌呤核苷的新方法。特别期望有合成2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷的新方法。
发明概述我们现在发现了制备2-芳烷氧基腺嘌呤核苷和2-烷氧基腺嘌呤核苷的新方法，包括在下文具体说明的式I化合物及其药学可接受盐。本发明特别用于合成2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷及其药学可接受盐。
本发明的方法包括(a)通过如卤化活化鸟嘌呤核苷化合物；(b)水解得到的化合物；(c)用烷基化剂处理所得的水解化合物；和(d)用胺处理烷基化化合物，得到2-芳烷氧基腺嘌呤核苷或2-烷氧基腺嘌呤核苷化合物。
在本发明的一个优选的方面，用酰化剂处理鸟嘌呤核苷化合物；然后优选特别是通过用卤化物源如氯化物源处理酰化化合物，使其活化，然后所述化合物经历水解反应，优选用活化的氮化合物处理后，所述氮化合物，特别是含氧-氮部分、特别是含氧化氮物(NO、NO2等)官能团的化合物，如例示的亚硝酸酯化合物；然后用烷基化剂处理得到的化合物，然后是氨基化，如通过用氨或其它适当的胺处理。特别优选合成出2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷。
本发明特别优选的合成包括用乙酸酐在二甲基甲酰胺和吡啶中通过鸟嘌呤酰苷的酰化作用制备2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷，然后用三氯氧磷氯化。得到的中间体适当地水解，然后用亚硝酸叔丁酯进行重氮化作用，然后在二甲基甲酰胺中在碳酸铯的存在下用2-(4-氯代苯基)乙基溴化物烷基化，然后用氨在乙醇中置换6-氯部分，同时伴随脱保护。可以高收率分离2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷，如以2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤起始物为基础约40到50摩尔％。从其它的2-烷氧基腺嘌呤核苷和2-芳烷氧基腺嘌呤核苷得到类似的收率。
发明详述如上所述，我们现在发现了制备2-芳烷氧基腺嘌呤核苷和2-烷氧基腺嘌呤核苷，包括下式I化合物的新方法，所述化合物可用作腺嘌呤核苷受体的选择性配体或用作合成腺嘌呤核苷受体的选择性配体的中间体。
在上式I中，R1和R2独立地为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环、或与氮原子一起形成氮杂环丁烷环或含有总共一到四个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R3为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烯基或取代的芳烯基。
在一个实施方案中，本发明的一个优选的方法包括用酰化剂在碱和溶剂的存在下，在适当的反应温度如约20℃到约120℃下处理鸟嘌呤核苷足以实质性地完成反应的时间，如约20分钟到约30小时。适当地，在叔胺存在下，在溶剂中用适当的卤化物源，特别是氯化物源，如三氯氧磷、二氯亚砜/DMF、五氯化磷、氯气、四氯化碳/三苯膦、二氯三苯基正磷或二氯化三苯基锑，在适当的反应温度如10℃到约120℃的反应温度下处理反应产物足以实质性地完成反应的时间，如约5分钟到约8小时。
第二步的产物到相应的2-羟基衍生物的转化是用亚硝酸酯或盐试剂如亚硝酸烷基酯或亚硝酸钠在酸如无机酸的存在下，在适当的溶剂如水和低级醇的混合物中，在促进反应的适当温度如-10℃到约60℃下反应如约20分钟到约24小时。如在0℃到约120℃的温度下，在约30分钟到约48小时的时间内把在溶剂中的被保护的6-氯-2-羟基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤加入到适当的烷基化剂中。把中间体溶解于醇溶剂中，用氨或适当的伯胺或仲胺在-70℃到约120℃的温度和一个到五十个大气压的压力下处理约20分钟到约48小时。蒸发反应混合物，然后用从适当的溶剂重结晶或层析或这两种方法结合提纯产物。
根据一个实施方案，所述酰化剂选自乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、苯乙酰氯、和苯氧基乙酰氯。
所述碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙基胺、和N，N-二乙基甲基胺。
所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、乙腈、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、和1，4-二氧六环。
在方法的第二步中，所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甘醇二乙醚和2-甲氧基乙基醚。所述叔胺选自N，N-二甲基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙基胺、和N，N-二乙基甲基胺。
在第三步中，所述亚硝酸烷基酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯或亚硝酸正丁酯。低级醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、戊醇、和异戊醇。无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸。
在方法的第四步中，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲氧基乙基醚。所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
在本发明方法实施方案的第五步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。
本领域技术人员可以认识道，在上述方法中，步骤(d)中适当的烷基化剂的选择取决于要被合成的2-烷氧基腺嘌呤核苷或2-芳烷氧基腺嘌呤核苷，和可选自市售的或可通过本领域已知方法合成的多种烷基氯、烷基溴、烷基碘、甲磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、芳烷基氯化物、芳烷基溴化物、芳烷基碘化物、甲磺酸芳烷基酯、三氟甲磺酸芳烷基酯和甲苯磺酸芳烷基酯。本领域技术人员还可以认识道，在上述方法中，步骤(e)中适当的伯胺或仲胺的选择同样以期望的2-烷氧基腺嘌呤核苷或2-芳烷氧基腺嘌呤核苷为指导，并且可为氨或选自市售的或可通过本领域已知方法合成的多种伯胺或仲胺。
如本文所使用的，术语“烷基”指直链的、支链的或环状的单价烷基，优选具有1到20个碳原子，最优选具有1到10个碳原子(“低级烷基”)。该术语由以下基团示例，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、2-甲基丙基、3-甲基丁基等。术语“亚烷基”和“低级亚烷基”指相应烷的二价基团。另外，如本文所使用的，具有衍生自烷的其它基团如烷氧基、烷酰基、烯基、环烯基等，当用“低级”修饰时，其具有不超过十个碳原子的碳链。在所需最小碳原子数大于一个如烯基和炔基(最少为两个碳原子)和环烷基(最少为三个碳原子)的那些情况中，很明显术语“低级”指至少最小数的碳原子。
如本文所使用的，术语“取代的烷基”指具有1到5个取代基，优选1到3个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、酰基、氨基、芳基、取代的芳基、羧基、羧烷基、氰基、氟、羟基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、烷硫基、硫醇基、单(烷基)氨基、双(烷基)氨基、单(取代的烷基)氨基、二(取代的烷基)氨基、具有不同的选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、和取代的芳烷基的取代基的不对称二取代胺、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-取代的芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基。如本文所使用的，具有前缀“取代”的其它部分包括一个或多个上述取代基。
如本文所使用的，术语“烯基”指直链的或支链的烯基，具有2到20个碳原子，最优选2到10个碳原子，具有至少1个、优选有1到3个烯基不饱和位置。该术语由以下基团示例，如乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(C(CH3)＝CH2)、3-甲基-2-戊烯基(CH2-CH＝C(CH3)-CH2CH3)、等。
如本文所使用的，术语“炔基”指直链的或支链的炔基，具有2到20个碳原子，最优选2到10个碳原子，具有至少1个、优选有1到2个炔基不饱和位置。该术语由以下基团示例，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、4，4-二甲基-2-戊炔基等。
如本文所使用的，术语“环烷基”指具有3到20个碳原子的环状烷基，具有单环、或以稠合或螺环缩合形式连接的多环。该术语由以下基团示例，如环丙基、环戊基、环己基、环辛基、降冰片基、全氢芴基、金刚烷基等。
如本文所使用的，术语“环烯基”指具有5到20个碳原子的环烷基，具有单环、或以稠合或螺环缩合形式连接的多环，至少具有1个、优选1到2个烯基不饱和位置。该术语由以下基团示例，如环戊烯基、环庚烯基、1，3-环辛二烯基、环庚三烯基、双环[2.2.1]庚-2，5-二烯基等。
如本文所使用的，术语“芳基”指不饱和的、芳香族的、具有6到20个碳原子的碳环基团，具有单环或多个缩合环。该术语由以下基团示例，如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、1，2-苯并蒽基等。如本文所使用的，术语“芳基”还指那些其中一个或多个芳香环缩合到其它非芳香环上的稠环烃。在这种情况中，该术语由以下基团示例，如芴基、苊基、联苯基、荧蒽基等。除非受到芳基取代基定义的限制，否则这些芳基可选择性地用一个到五个取代基取代，优选被一个到三个选自本文所列的取代基取代。
如本文所使用的，术语“芳烷基”指与亚烷基或取代的亚烷基连接的芳基或取代的芳基，其中芳基、取代的芳基、亚烷基和取代的亚烷基如本文所定义。
如本文所使用的，术语“杂环”指具有单环或多个稠合环的、饱和或不饱和的单价碳环基团，具有1到15个碳原子并且在一个或多个环内部有1到5个杂原子，优选具有1到9个碳原子和在一个或多个环内有1到4个杂原子，所述杂原子选自氮、硫、和氧。该术语由以下基团示例，如四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、硫代吗啉基、吗啉基、二氧戊环基等。
如本文所使用的，术语“杂芳基”指5元或6元杂环芳基，其可选择性地稠合于芳基或取代的芳基环上，其中杂环、芳基、和取代的芳基如本文所定义。该术语由以下基团示例，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基等。选择性地，杂芳基可稠合于第二或第三个杂芳基上。在这个方面，该术语由以下基团示例，如1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶基、s-三唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、嘌呤基、喋呤基、喋啶基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基等。
如本文所使用的，术语“酰基”指烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-、和杂芳基-C(O)-的基团，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、和杂芳基如本文所定义。
如本文所使用的，术语“烷氧基”指“烷基-O-”、“取代的烷基-O-”、“环烷基-O-”、或“取代的环烷基-O-”，其中烷基、取代的烷基、环烷基和取代的环烷基如本文所定义。该术语由以下基团示例，如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己基乙氧基等。
如本文所使用的，术语“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
至于上述包含一个或多个取代基的任何基团，对于本领域技术人员可以理解，这些基团不包含任何在空间上是不可行的和/或在合成上是不可实行的取代或取代模式。
所有提到的文献被引入本文作为参考。以下非限制性实施例说明本发明实施例12-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷的合成步骤A2’，3’，5’-三-O-乙酰基鸟嘌呤核苷的制备 向装有机械搅拌器、滴液漏斗、冷凝器和氩气进气口的12升三口圆底烧瓶中加入二甲基甲酰胺(9升)和鸟嘌呤核苷(在80℃下用P4O10预先干燥20小时，988g，3.50摩尔)，然后加热到60℃。加入吡啶(1.1升)，然后加入乙酸酐(2.15升，22.8摩尔)，加热混合物到90-100℃反应4小时。冷却到室温过夜，蒸发混合物以除去约6升，然后用10升异丙醇使其变成淤浆，加热到70℃反应1小时。缓慢冷却混合物到室温，得到产物为结晶固体。过滤收集后，用异丙醇(2×2升)洗固体，然后在80℃下真空干燥17小时，得到期望的中间体(1,080g，75％)步骤B2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 向装有机械搅拌器、冷凝器、温度计和氩气进气口的8升三口圆底烧瓶中加入干燥乙腈(2.2升)和2’，3’，5’-三-O-乙酰基鸟嘌呤核苷(550g，1.344摩尔)。加入氯化四乙铵(423g，2.55摩尔)(预先用P2O5在110℃/高真空下干燥18小时)，得到澄清的绿色溶液。加热到45-50℃后，加入N，N-二甲基苯胺(179g，1.48摩尔)，然后在15分钟内加入三氯氧磷(825g，5.38摩尔)，期间温度升高到75±3℃。保持混合物在温度75±3℃共15分钟，闪蒸(T浴温＜40℃)，用二氯甲烷(4升)溶解暗红色的残余物。剧烈搅拌下，用冰水(2.5L)洗混合物，收集有机相，用另外的二氯甲烷(2×1L)萃取水相，用冷水(2×2升)、饱和NaHCO3水溶液(2×2L)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩到大约1.5升。加入绝对乙醇(1.5L)，浓缩混合物到大约2升。冷却到室温，产物在40℃下真空干燥17小时后结晶析出，为无色固体(321g，56％)。
步骤C6-氯-2-羟基-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备
加热使2-氨基6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(42.7g，100毫摩尔)溶解于2升的叔丁醇∶水混合物(1∶1，v/v)中。用冰浴冷却溶液后，一次加入亚硝酸叔丁酯(50mL，422毫摩尔)。除去冰浴，在室温下搅拌混合物直到气体放出停止(大约3小时)。然后冷冻混合物(干冰/2-丙醇)和冻干得到期望的中间体为黄色固体，其不经纯化可立即使用或在-20℃冷冻储存。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H，H-8)，6.20(d，1H，H-1’，J＝5.6Hz)，5.81(t，1H，H-2’，J＝5.5Hz)，5.57(dd，1H，H-3’，J＝7.5，4.4Hz)，4.47-4.42(m，3H，H-4’，H-5’α，H-5’β)，2.16(s，3H，COCH3)，2.15(s，3H，COCH3)，2.08(s，3H，COCH3)。
步骤D6-氯-2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 向粗品6-氯-2-羟基-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(44.0 g，约100毫摩尔)的蒸馏二甲基甲酰胺(2升)溶液中加入2-(4-氯代苯基)乙基溴(43.6 g，200毫摩尔)，然后加入碳酸铯(100g，307毫摩尔)。在室温下搅拌混合物24小时，蒸干(T浴温＜50℃)，残余物在二氯甲烷(1升)和水(1升)之间分配。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。用正己烷(2×500mL)洗残余物以除去过量的2-(4-氯代苯基)乙基溴，然后溶解于二氯甲烷(250mL)中，吸附到硅胶(100g)上，进行硅胶(1000g)色谱分离，使用正己烷与乙酸乙酯(30％→50％)梯度洗脱。收集包含产物的级分，蒸干得到期望的中间体为黄色泡沫。
典型收率步骤C和D合并为40-70％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.06(s，1H，H-8)，7.25(s，4H，Ar)，6.10(d，1H，H-1’，J＝4.8Hz)，5.90(dd，1H，H-2’，J＝5.3，5.0Hz)，5.62(dd，1H，H-3’，J＝5.3，5.2Hz)，4.63-4.56(m，2H，OCH2-C)，4.43-4.37(m，2H，H-4’& H-5’α)，4.29(dd，1H，H-5’β，J＝12.0，4.1Hz)，3.11(t，2H，O-C-CH2-，J＝6.9Hz)，2.10(s，3H，COCH3)，2.06(s，3H，COCH3)，2.05(s，3H，COCH3)。
步骤E2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷的制备 在2升的不锈钢高压釜中加入6-氯-2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(22.4g，39.4毫摩尔)和无水乙醇(800mL)，冷却到-50℃。把液氨(200mL)冷凝，加入到高压釜中，密封高压釜，加热混合物到105±5℃保持24小时。当压力降至100psi以下时在冰浴中冷却高压釜和通气。蒸发到大约250mL后。加入活性炭(2g)，混合物加热回流30分钟，通过Celite过滤后蒸干。用沸腾的乙酸乙酯(3×250mL)萃取残余物，然后在乙酸乙酯(200mL)和水(250mL)之间分配。用水(100mL)洗最后的乙酸乙酯萃取液一次，干燥(Na2SO4)，过滤，加到最初的乙酸乙酯萃取液中。蒸干合并的有机萃取液，固体用乙醇(100mL)重结晶。通过过滤收集晶体产物，用冷乙醇洗，在75℃/2托下干燥24小时。通过浓缩母液得到第二批产物和通过母液的色层分离可收集第三批产物。
典型收率62％1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H，H-8)，7.35(s，4H，Ar)，7.27br.s，2H，NH2)，5.78(d，1H，H-1’，J＝6.0Hz)，5.36(d，1H，2’-OH，J＝6.2Hz)，5.12(d，1H，3’-OH，J＝4.7Hz)，5.09(t，1H，5’OH，J＝5.7Hz)，4.58(dd，1H，H-2’，J＝5.8，6.3Hz)，4.40(t，2H，OCH2-C，J＝6.7Hz)，4.14(dd，1H，H-3’，J＝4.7，8.2Hz)，3.92(dd，1H，H-4’，J＝3.7，7.3Hz)，3.65(m，1H，H-5’α)，3.54(m，1H，H-5’β)，3.00(t，2H，O-C-CH2-，J 6.7Hz)。
实施例22-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷的合成步骤C6-氯-2-羟基-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 加热2-氨基6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(291.2g，0.68摩尔，实施例1，步骤B)在2-丙醇和水混合物(1∶1，15,560mL)中的悬浮液达到均匀性。冷却溶液到＜15℃，然后加入亚硝酸叔丁酯(357mL，3.0摩尔)。使反应物升温到室温并搅拌，直到气体的放出平息。在乙酸乙酯(7,300mL)和水之间分配反应液，并使两相分离。用乙酸乙酯(2×7,300mL)进一步萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂得到粘稠的油。典型收率定量。
步骤D6-氯-2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 向6-氯-2-羟基-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例2，步骤C)的2-(4-氯代苯基)乙基溴(300.1g，1.36mol)与二甲基甲酰胺(7,280mL)的混合物中加入碳酸铯(665g，2.04摩尔)。在惰性气氛下搅拌反应物32小时。减压浓缩反应液，并在二氯甲烷和水之间分配。硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸发。粗产品用柱色谱分离精制，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到黄色固体6-氯-2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤。典型收率64％步骤E2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷的制备在反应器中加入6-氯-2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(243.8g，0.43摩尔，实施例2，步骤D)与乙醇(3,660mL)的混合物，冷却反应器到-33℃以下。向反应器中加入氨(1500g)，密封反应器，然后加热到100℃，用HPLC监控反应。完成时(大约5小时)，冷却反应器，通气，减压浓缩内含物。柱色谱分离精制粗产品，用二氯甲烷/甲醇洗脱。纯的级分减压浓缩到约四升溶剂，并真空过滤收集产物，灰白色固体用二氯甲烷洗，并真空干燥得到82克的分析纯(＞99％)产物，为灰白色的固体。合并另外的级分得到另外73g低纯度(90-98％)产物。
合并的典型收率54％。
实施例3-16其它的合成通过利用上述实施例1和2的步骤，按照以下实施例3-18的说明合成了其它的化合物。每个合成的化合物的化学结构用在实施例的上面所示化合物的通式具体说明(第一个结构用于表示实施例3-8，第二个结构用于表示实施例9-16)。
实施例3-8
实施例32-苄氧基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 通过使用苄基溴作为烷基化剂制备了上式结构的化合物，其中取代基R3为-CH2C6H5(苄基)。根据实施例2中步骤C和D的描述，对2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例1，步骤B)进行脱氨基和烷基化，以65％收率分离得到化合物(C23H23ClN4O8)，为油状物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，3H)；2.10(s，3H)；2.16(s，3H)；4.25(m，1H)；4.39(m，2H)；5.47(s，2H)；5.76(t，1H，J＝6)；6.00(t，1H，J＝6)；6.27(d，1H，J＝6)；7.45(m，5H)；8.64(s，1H)。
实施例46-氯-2-(4-硝基苄氧基)-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 通过使用4-硝基苄基溴作为烷基化剂制备了上式结构的化合物，其中取代基R3为-CH2(4-NO2C6H4)(4-硝基苄基)。根据实施例2中步骤C和D的描述，将2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例1，步骤B)脱氨基和烷基化，以60％收率分离得到化合物(C23H22ClN5O10)，为固体，熔点为178-180℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94(s，3H)；2.05(s，3H)；2.11(s，3H)；4.10(m，1H)；4.33(m，2H)；5.65(s，2H)；5.72(t，1H，J＝6)；5.97(t，1H，J＝6)；6.26(d，1H，J＝4)；7.74(d，2H，J＝8)；8.27(d，2H，J＝8)；8.66(s，1H)。
实施例52-丁氧基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 通过使用1-溴代丁烷作为烷基化剂制备了上式结构的化合物，其中取代基R3为-CH2CH2CH2CH3(正丁基)。根据实施例2中步骤C和D的描述，将2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例1，步骤B)脱氨基和烷基化，以55％收率分离得到化合物(C20H25ClN4O8)，为油状物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H，J＝6)；1.42(m，2H)；1.73(m，2H)；1.95(s，3H)；2.06(s，3H)；2.10(s，3H)；4.00(m，1H)；4.20(m，2H)；4.40(m，2H)；5.72(t，1H，J＝6)；5.99(t，1H，J＝6)；6.25(d，1H，J＝4)；8.61(s，1H)。
实施例6(6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2-基)氧乙酸叔丁酯的制备 通过使用溴代乙酸叔丁酯(-BrCH2C(＝O)OC(CH3)3)作为烷基化剂制备了上式结构的化合物，其中取代基R3为-CH2C(＝O)OC(CH3)3。根据实施例2中步骤C和D的描述，将2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例1，步骤B)脱氨基和烷基化，以40％收率分离得到化合物(C22H27ClN4O10)，为油状物。
实施例76-氯-2-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 通过使用3-(3-甲氧基苯基)丙基溴(-BrCH2CH2CH2(3-OCH3)C6H4)作为烷基化剂制备了上式结构的化合物，其中取代基R3为-CH2CH2CH2(3-OCH3)C6H4。根据实施例2中步骤C和D的描述，将2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例1，步骤B)脱氨基和烷基化，以30％收率分离得到化合物(C26H29ClN4O9)，为油状物。
实施例82-(4-叔丁基)苄氧基)-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤的制备 通过使用4-(叔丁基)苄基溴(-BrCH2-4-(C(CH3)3)C6H4)作为烷基化剂制备了上式结构的化合物，其中取代基R3为-CH2-4-(C(CH3)3)C6H4(4-叔丁基苄基)。根据实施例2中步骤C和D的描述，将2-氨基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例1，步骤B)脱氨基和烷基化，以45％收率分离得到化合物(C27H31ClN4O8)，为固体，熔点为58-60℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，9H)；2.08(s，3H)；2.10(s，3H)；2.15(s，3H)；4.37(m，3H)；5.48(s，2H)；5.63(t，1H，J＝6)；5.89(t，1H，J＝6)；6.15(d，1H，J＝4)；7.43(bs，4H)；8.09(s，1H)。
实施例9-16 实施例92-苄氧基腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1和R2为氢，R3为苄基(-CH2C6H5)。按照实施例2中步骤E的描述，通过使氨与2-苄氧基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例3)反应制备该化合物(C17H19N5O5)，以70％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为178-179℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.49(m，1H)；3.61(m，1H)；3.9(m，1H)；4.12(m，1H)；4.58(m，1H)；5.18(d，2H，J＝4)；5.3(s，2H)；5.42(d，1H，J＝6)；5.79(d，1H，J＝6)；7.37(m，7H)；8.16(s，1H)。
实施例102-苄氧基-N6-乙基腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1为-CH2CH3和R2为氢，R3为苄基(-CH2C6H5)。按照实施例2中步骤E的描述，通过使乙胺与2-苄氧基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例3)反应制备该化合物(C19H23N5O5)，以40％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为170-171℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H，J＝8)；3.6(m，4H)；3.9(m，1H)；4.1(m，1H)；4.5(m，1H)；5.18(m，2H)；5.32(s，2H)；5.42(d，1H，J＝6)；5.78(d，1H，J＝6)；7.41(m，5H)；7.93(bm，1H)；8.15(s，1H)。
实施例112-(4-硝基苄基)氧基-N6-乙基腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1为-CH2CH3和R2为氢，R3为4-硝基苄基(-CH2(4-NO2)C6H4)。按照实施例2中步骤E的描述，通过使乙胺与6-氯-2-(4-硝基苄基)氧-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例4)反应制备该化合物(C19H22N6O7)，以60％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为210-213℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(1，3H，J＝8)；3.4(m，2H)；3.5(m，1H)；3.6(m，1H)；3.85(m，1H)；4.05(m，1H)；4.6(m，1H)；5.2(m，2H)；5.4(d，1H，J＝6)；5.45(s，2H)；5.8(d，1H，J＝6)；7.8(d，2H，J＝8)；8(bt，1H)；8.2(s，1H)；8.25(d，2H，J＝8)。
实施例122-(4-硝基苄基)氧基腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1和R2为氢，R3为4-硝基苄基(-CH2(4-NO2)C6H4)。按照实施例2中步骤E的描述，通过使氨与6-氯-2-(4-硝基苄氧基)-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例4)反应制备该化合物(C17H18N6O7)，以80％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为174-176℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.5(m，1H)；3.6(m，1H)；3.8(d，1H，J＝4)；4.1(m，1H)；4.56(m，1H)；5.16(m，2H)；5.4(d，1H，J＝6)；5.47(s，2H)；5.77(d，1H，J＝6)；7.43(bs，2H)；7.7(d，2H，J＝8)；8.18(s，1H)；8.24(d，2H，J＝8)。
实施例132-丁氧基腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1和R2为氢，R3为正丁基(-CH2CH2CH2CH3)。按照实施例2中步骤E的描述，通过使氨与2-丁氧基-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例5)反应制备该化合物(C14H21N5O5)，以30％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为145-146℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.9(t，3H)；1.37(m，2H，J＝8)；1.65(m，2H，J＝8)；3.66(m，2H)；3.97(m，1H)；4.18(m，3H)；4.57(m，1H)；4.95(d，1H，J＝6)；5.23(m，2H)；5.78(d，1H，J＝6)；6.9(bs，2H)；7.94(s，1H)。
实施例142-羧基甲氧基腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1和R2为氢，R3为-CH2COOH。按照实施例2中步骤E的描述，通过使氨与(6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤-2-基)氧乙酸叔丁酯(实施例6)反应制备该化合物(C12H15N5O7)，以70％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为200-203℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.4(m，1H)；3.55(m，1H)；3.91(m，1H)；4.11(m，1H)；4.56(m，1H)；4.74(bs，1H)；4.78(s，2H)；5.3(bs，2H)；5.75(d，1H，J＝6)；7.36(bs，2H)；8.15(s，1H)；12.6(bs，1H)。
实施例152-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1和R2为氢，R3为-CH2CH2CH2(3-OCH3)C6H4。按照实施例2中步骤E的描述，通过使氨与6-氯-2-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例7)反应制备该化合物(C20H25N5O6)，以10％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为85-87℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97(t，2H，J＝6)；2.69(t，2H，J＝6)；3.54(m，2H)；3.71(s，3H)；3.95(m，1H)；4.15(m，3H)；4.58(m，1H)；5.19(m，2H)；5.42(d，1H，J＝6)；5.77(d，1H，J＝6)；6.77(m，3H)；7.19(t，1H，8)；7.3(bs，2H)；8.14(s，1H)。
实施例162-[4-(叔丁基)苄氧基]-N6-环戊基腺嘌呤核苷的制备 制备了上式结构的化合物，其中取代基R1为环戊基、R2为氢，R3为-CH2(4-(C(CH3)3C6H4(4-叔丁基苄基)。按照实施例2中步骤E的描述，通过使环戊胺与2-[4-(叔丁基)苄氧基]-6-氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(实施例8)反应制备该化合物(C25H35N5O5)，以50％收率分离得到最终产品，为固体，熔点为118-120℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，9H)；1.6(m，6H)；2.0(m，2H)；3.46(m，3H)；3.75(m，1H)；3.89(m，1H)；4.28(s，1H)；4.42(m，2H)；5.1(m，1H)；5.29(s，2H)；5.7(d，1H)；5.7(m，1H)；7.35(s，4H)；7.57(bs，1H)。
本文参考了以下文献。这些参考文献被本文全文引用作为参考。
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已经参考其优选实施方案详细描写了本发明。然而，认为在考虑本公开的基础上，本领域技术人员可在本发明精神和范围内进行修饰和改进。
权利要求
1.一种合成2-芳烷氧基腺嘌呤核苷或2-烷氧基腺嘌呤核苷的方法，其包括(a)活化鸟嘌呤核苷化合物；(b)水解步骤(a)得到的化合物；(c)用烷基化剂处理步骤(b)得到的化合物；和(d)用胺处理步骤(c)得到的化合物，得到2-芳烷氧基腺嘌呤核苷或2-烷氧基腺嘌呤核苷化合物。
2.权利要求1的方法，其中鸟嘌呤核苷化合物在水解前活化。
3.权利要求1或2的方法，其中2-芳烷氧基腺嘌呤核苷或2-烷氧基腺嘌呤核苷化合物具有下式I的结构 其中R1和R2独立地为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环、或与氮原子一起形成氮杂环丁烷环或含有总共一到四个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R3为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烯基或取代的芳烯基。
4.权利要求1或2的方法，其中步骤(d)的产物为2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷。
5.一种制备式I化合物的方法 其中R1和R2独立地为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环、或与氮原子一起形成氮杂环丁烷环或含有总共一到四个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R3为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烯基或取代的芳烯基；该方法包括的步骤为(a)用酰化剂处理鸟嘌呤核苷；(b)用卤化物源处理步骤(a)得到的化合物；(c)水解步骤(b)得到的化合物；(d)用烷基化剂处理步骤(c)得到的化合物；和(e)用胺处理步骤(d)得到的化合物得到式I的化合物。
6.权利要求5的方法，其中步骤(e)的产物为2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷。
7.权利要求5或6的方法，其中步骤(e)中的胺为氨。
8.权利要求5到7中任一项的方法，其中酰化剂为酰基卤或羧酸酐。
9.权利要求5到8中任一项的方法，其中酰化反应在碱性条件下进行。
10.权利要求5到9中任一项的方法，其中卤化物源为氯化物源。
11.权利要求10的方法，其中氯化物源选自三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷、氯气、四氯化碳/三苯膦、二氯三苯基正磷、或二氯化三苯基锑。
12.权利要求5到11中任一项的方法，其中在重氮化后进行水解。
13.权利要求12的方法，其中重氮化在亚硝酸盐或酯试剂的存在下进行。
14.一种制备式I化合物的方法 其中R1和R2独立地为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环、或与氮原子一起形成氮杂环丁烷环或含有总共一到四个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R3为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烯基或取代的芳烯基；该方法包括的步骤为(a)用酰化剂在碱和溶剂的存在下在约20℃到约120℃的反应温度下处理鸟嘌呤核苷约20分钟到约30小时；(b)在溶剂中在叔胺存在下，用适当的氯化物源，如三氯氧磷、二氯亚砜/DMF、五氯化磷、氯气、四氯化碳/三苯膦、二氯三苯基正磷或二氯化三苯基锑，在10℃到约120℃的反应温度下处理步骤(a)的产物约5分钟到约8小时；(c)在-10℃到约60℃下，在水和低级醇的混合物中用亚硝酸烷基酯或亚硝酸钠和无机酸将步骤(b)的产物水解重氮化约20分钟到约24小时；(d)在0℃到约120℃的温度下，向受保护的6-氯-2-羟基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤在溶剂中形成的溶液中加入碱和适当的烷基化剂，加入时间为约30分钟到约48小时；(e)把步骤(d)的中间体溶解于醇溶剂中，然后用氨或适当的伯胺或仲胺在-70℃到约120℃的温度和一个到五十个大气压的压力下处理约20分钟到约48小时；蒸发反应混合物，然后通过从适当的溶剂重结晶或层析或这两种方法结合纯化产物。
15.权利要求14的方法，其中步骤(a)中的酰化剂选自乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、苯乙酰氯、和苯氧基乙酰氯。
16.权利要求14的方法，其中步骤(a)中的碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙基胺、和N，N-二乙基甲基胺。
17.权利要求14的方法，其中步骤(a)中的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、乙腈、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、和1，4-二氧六环。
18.权利要求14的方法，其中步骤(b)中的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甘醇二乙醚和2-甲氧基乙基醚。
19.权利要求14的方法，其中步骤(b)中的氯化物源选自三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷、氯气、四氯化碳/三苯膦、二氯三苯基正磷或二氯化三苯基锑。
20.权利要求14的方法，其中步骤(b)中的叔胺选自N，N-二甲基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙基胺、和N，N-二乙基甲基胺。
21.权利要求14的方法，其中步骤(c)中的亚硝酸烷基酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、或亚硝酸正丁酯。
22.权利要求14的方法，其中步骤(c)中的低级醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、戊醇和异戊醇。
23.权利要求14的方法，其中步骤(c)中的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸。
24.权利要求14的方法，其中步骤(d)中的碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
25.权利要求14的方法，其中步骤(d)中的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲氧基乙基醚。
26.权利要求14的方法，其中步骤(e)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇。
27.一种制备2-[2-(4-氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷的方法，其包括步骤(a)用酰化剂在碱和溶剂的存在下，在约20℃到约120℃的反应温度下处理鸟嘌呤核苷约20分钟到约30小时；(b)在溶剂中在叔胺存在下，用适当的卤化物源如三氯氧磷、二氯亚砜/DMF、五氯化磷、氯气、四氯化碳/三苯膦、二氯三苯基正磷或二氯化三苯基锑在10℃到约120℃的反应温度下处理步骤(a)的产物约5分钟到约8小时；(c)在水和低级醇的混合物中用亚硝酸烷基酯或亚硝酸钠在-10℃到约60℃的温度下将步骤(b)的产物进行水解重氮化约20分钟到约24小时；(d)在0℃到约120℃的温度下，向被保护的6-氯-2-羟基-9-(β-D-呋喃核糖基)嘌呤中加入碱和适当的烷基化剂，加入时间为约30分钟到约48小时；(e)把步骤(d)的中间体溶解于醇溶剂中，然后用适当的伯胺或仲胺在-70℃到约120℃的温度和一个到五十个大气压的压力下处理约20分钟到约48小时；蒸发反应混合物，然后通过从适当的溶剂重结晶或层析或这两种方法结合纯化产物。
28.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的酰化剂选自乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、苯乙酰氯和苯氧基乙酰氯。
29.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙基胺和N，N-二乙基甲基胺。
30.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、乙腈、四氢呋喃、六甲基磷酰胺和1，4-二氧六环。
31.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甘醇二乙醚和2-甲氧基乙基醚。
32.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的氯化物源选自三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷、氯气、四氯化碳/三苯膦、二氯三苯基正磷或二氯化三苯基锑。
33.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的叔胺选自N，N-二甲基苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基异丙基胺和N，N-二乙基甲基胺。
34.权利要求27的方法，其中步骤(c)中的亚硝酸烷基酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯和亚硝酸正丁酯。
35.权利要求27的方法，其中步骤(c)中的低级醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、戊醇、和异戊醇。
36.权利要求27的方法，其中步骤(c)中的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸。
37.权利要求27的方法，其中步骤(d)中的碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
38.权利要求27的方法，其中步骤(d)中的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲氧基乙基醚。
39.权利要求27的方法，其中步骤(e)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇。
40.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的酰化剂为乙酸酐。
41.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的碱为吡啶。
42.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的溶剂为二甲基甲酰胺。
43.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的反应温度为约90℃到100℃。
44.权利要求27的方法，其中步骤(a)中的反应时间为约3到6小时。
45.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的溶剂为乙腈。
46.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的氯化物源为三氯氧磷。
47.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的叔胺为N，N-二甲基苯胺。
48.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的反应温度为40℃到80℃。
49.权利要求27的方法，其中步骤(b)中的反应时间为5分钟到30分钟。
50.权利要求27的方法，其中步骤(c)中的亚硝酸烷基酯为亚硝酸叔丁酯。
51.权利要求27的方法，其中步骤(c)中的低级醇为叔丁醇。
52.权利要求27的方法，其中步骤(c)中的反应温度为0℃到30℃。
53.权利要求27的方法，其中步骤(c)中的反应时间为1小时到4小时。
54.权利要求27的方法，其中步骤(d)中的溶剂为二甲基甲酰胺。
55.权利要求27的方法，其中碱为碳酸铯。
56.权利要求27的方法，其中步骤(d)中的反应时间为20到30小时。
57.权利要求27的方法，其中步骤(d)中的温度为15℃到30℃。
58.权利要求27的方法，其中步骤(d)中的烷基化剂选自2-(4-氯代苯基)乙基氯、2-(4-氯代苯基)乙基溴、2-(4-氯代苯基)乙基碘、甲磺酸-2-(4-氯代苯基)乙酯、三氟甲磺酸-2-(4-氯代苯基)乙酯、和甲苯磺酸-2-(4-氯代苯基)乙酯。
59.权利要求27的方法，其中步骤(e)中的溶剂为乙醇。
60.权利要求27的方法，其中步骤(e)中的胺为氨。
61.权利要求27的方法，其中步骤(e)中的温度为60℃到110℃。
62.权利要求27的方法，其中步骤(e)中的压力为30到45个大气压。
全文摘要
本发明提供合成2－芳烷氧基腺嘌呤核苷和2－烷氧基腺嘌呤核苷的新方法。本发明对于合成2－[2－(4－氯代苯基)乙氧基]腺嘌呤核苷特别有用。本发明的优选方法包括活化鸟嘌呤核苷，然后水解；将水解化合物烷基化，随后氨基化，得到2－芳烷氧基腺嘌呤核苷或2－烷氧基腺嘌呤核苷化合物。
文档编号C07H19/167GK1608076SQ02826143
公开日2005年4月20日 申请日期2002年10月24日 优先权日2001年10月25日
发明者艾伦·R·穆尔曼 申请人:王者制药研究发展有限公司