专利名称：：用于调节细胞增生的化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗各种细胞增生疾病的化合物及其用途。
背景技术：
：许多作为酪氨酸激酶抑制剂的小分子已被识别。例如，现已描述了某些作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物，这些化合物能有效抑制细胞增生(参见例如，US5,891,917、US5,217,999、US5,773,476、US5,935,993、US5,656,655、US5,677,329、US5,789,427和WO01/79158)。然而，仍需要选择性靶向一种或多种上述激酶的化合物，例如，相对于正常细胞增生，这些化合物能优先抑制癌性细胞增生。发明概述本发明提供了可用于调节异常细胞增生，例如，可用于抑制癌细胞增生的化合物，所述化合物优选对正常细胞增生无不利影响。因此，本发明包括式I化合物和其盐、溶剂化物和水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4是未取代的Ar或被1-4个取代基取代的Ar，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；X选自(CH2CH2O)n和(CH2)n，和n＝1-4。在某些实施方案中，X是(CH2)n。本发明还提供了式II化合物和其盐、溶剂化物和水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4是C1-6烷基；和n＝1-4。另外，本发明包括式III化合物和其盐、溶剂化物和水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素，其条件是，当R1和R3均为H且R4是未被取代的苯基时，R2不是H、Cl或OCH3；当R1和R2同时是H且R4是未被取代的苯基时，R3不是NO2；和当R1和R3同时是H且R4是CH3时，R2不是N(CH3)2。根据本发明的另一方面，提供了在用于治疗细胞增生的药物组合物和方法中使用的式IV化合物和其盐、溶剂化物和水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；和R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素。根据本发明的又一方面，提供了含有本发明提出的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。根据本发明的再一方面，提供了调节细胞增生，优选抑制细胞增生的方法，包括对需要该化合物的细胞或动物施用有效量的本发明化合物。本发明还包括将本发明化合物用于在例如癌细胞中调节细胞增生，优选抑制细胞增生的用途。本发明还提供了本发明化合物用于制备调节细胞增生，优选抑制细胞增生的药物的用途。另一方面，本发明提供了通过施用有效量本发明化合物以便在细胞中调节酪氨酸激酶活性的方法。另一方面，本发明提供了通过施用有效量本发明化合物以便在细胞中抑制酪氨酸激酶活性的方法。本发明还提供了本发明化合物调节，优选抑制酪氨酸激酶活性的用途。本发明又提供了本发明化合物用于制备调节酪氨酸激酶活性，优选抑制酪氨酸激酶活性的药物的用途。显然，通过本发明化合物调节细胞增生可通过其它机理起作用，酪氨酸激酶调节只不过是一种机理。因此，本发明描述的化合物可用于本发明提出的组合物和方法，而无需考虑对其效力起作用的实际机理。通过下文的详细描述，本发明的其它特征和优点是显而易见的。然而，应当理解的是，下文的详细描述和用来表示本发明优选实施方案的具体实施例仅用于说明本发明，对本领域技术人员而言，根据这些详细描述，在本发明的精神和范围内进行各种改变和改进是显而易见的。优选实施方案详述I.定义除非另有说明，本发明术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链和/或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。除非另有说明，本发明术语“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链和/或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。除非另有说明，本发明术语“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的直链和/或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。除非另有说明，本发明术语“C1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链和/或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本发明术语“卤素”指卤原子，包括氯、氟、溴、碘等。术语“可药用盐”指适用于患者治疗或对患者治疗相容的酸加成盐。本发明使用的术语“本发明化合物”包括本发明定义的式I、II、III和IV的任何化合物(包括其所有的盐、溶剂化物或水合物)以及本发明指定的任何具体化合物，例如，CRIX-38、CRIX-39、CRIV-42、CRIV-46、CRVIII-33、CRVIII-34、CRVIII-35、CRVIII-50、CRVIII-51、CRVIII-52、CRVIII-53和CRIX-79(包括其所有的盐、溶剂化物或水合物)。本发明术语“可药用酸加成盐”指式I-IV所示的任何碱性化合物或其中间体的任何非毒性有机或无机盐。能够形成合适的盐的例证性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾的金属盐。能够形成合适的盐的例证性有机酸包括一元、二元和三元羧酸，如羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及磺酸，如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一元酸盐或二元酸盐，且所述盐可以水合物、溶剂化物的形式存在或以基本上无水的形式存在。一般，本发明化合物的酸加成盐更可溶于水和各种亲水有机溶剂，且一般较其游离碱形式具有更高的熔点。选择合适的盐对本领域技术人员而言是已知的。诸如草酸盐的其它非药用盐可以用于，例如，分离实验室使用的式I-IV化合物或用于随后转化成可药用酸加成盐。本发明术语“溶剂化物”是指在晶格中掺入了合适溶剂分子的式I-IV化合物或式I-IV化合物的可药用盐。在给药剂量下，合适的溶剂应当是生理上可容许的。合适溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子被称作“水合物”。本发明术语“有效量”或“足量”药剂是指足以达到有益或预期效果(包括临床效果)的量，因此，“有效量”取决于药物施用的具体情况并且本领域技术人员能够推断该有效量。例如，在施用调节细胞增生的药物的情况下，药物的有效量是指，例如，与不给药所获得的应答相比，足以获得对细胞增生的这种调节的药物的量。本发明中使用的本领域所熟知的术语“治疗”是指获得有益或预期效果(包括临床效果)的方法。有益的或预期的临床效果可以包括，但不限于，缓减或改善一种或多种症状或病症、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病、防止疾病蔓延、延迟或减缓疾病发展、改善或缓和疾病状态以及(部分或全部)缓解，这种效果可以是易察觉的也可以是不易察觉的。“治疗”还可以指延长存活(与不接受治疗的预期存活相比)。“缓和”疾病或障碍是指与不治疗疾病相比，减轻了障碍或疾病状态的程度和/或不良临床表现和/或减慢或延长了障碍或疾病发展的病程。术语“预防”是本领域公认的，且当其涉及到疾病，如局部复发(例如，疼痛)、诸如癌的疾病、诸如心力衰竭的综合征或任何其它内科疾病时，其在本领域中是公知的，包括给患者施用组合物以降低内科疾病的频率或迟延内科疾病的发作和减轻内科疾病的症状(相对于未施用药物组合物的患者而言)。因此，癌症的预防包括，例如，通过例如统计学和/或临床有效数，相对于未治疗的对照人群，减少接受预防性治疗的患者人群中的可觉察癌生长数目，和/或相对于未治疗的对照人群，延迟被治疗人群中的可觉察癌生长的出现。感染病的预防包括，例如，相对于未治疗的对照人群，减少被治疗人群中的感染病诊断数目，和/或相对于未治疗的对照人群，延迟被治疗人群中的感染病症状的发作。疼痛的预防包括，例如，相对于未治疗的对照人群，降低被治疗人群中患者体验痛觉的频率或延迟患者体验的痛觉。本发明使用的术语“调节”包括抑制或抑压机能或活性(如细胞增生)以及提高机能或活性。“抑制”或“抑压”或“降低”诸如癌细胞增生的功能或活性是指与所感兴趣的条件或参数之外的其它相同条件相比，或者，与别的条件相比，降低了功能或活性。“增强”或“提高”诸如细胞增生的功能或活性是指与所感兴趣的条件或参数之外的其它相同条件相比，或者，与别的条件相比，提高了功能或活性。本发明中的术语“动物”包括动物界的所有成员，动物界包括人类在内。优选的动物是人类。本发明中的术语“细胞”包括各种细胞。对细胞施用化合物包括体内、离体和体外给药。本发明中的术语“异常细胞”包括引起疾病或病症或与疾病或病症有关的任何细胞类型，并且，其中期望调节、增强或抑制异常细胞增生以治疗所述疾病或病症。II.本发明化合物本发明提供了可用于调节细胞增生的化合物。因此，本发明化合物可用于治疗诸如癌症的细胞增生疾病。相应地，本发明提供了式I化合物和其盐、溶剂化物和水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4是未取代的Ar或是被1-4个取代基取代的Ar，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；X选自(CH2CH2O)n和(CH2)n，和n＝1-3。在本发明的实施方案中，式I化合物是其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素的化合物。在优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和卤素。在更优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。在最优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH和OCH3。本发明的其它实施方案包括其中R4是Ar的式I化合物。在优选的实施方案中，R4是未取代的Ar。最优选R4是苯基。本发明的另外的实施方案包括其中X是(CH2)n的式I化合物。优选n是1-3，更优选n是1。在本发明的优选实施方案中，式I化合物包括下述化合物，其中，R1、R2和R3中的至少一个是OH，更优选R1、R2和R3中的至少两个是OH，同时R4是Ar并且n是1-3。本发明还提供了式II化合物和其盐、溶剂化物和水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤；R4是C1-6烷基；和n＝1-4。在本发明的实施方案中，式II化合物是其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素的化合物。在优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-4烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和卤。在更优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。在最优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH和OCH3。本发明的其它实施方案包括其中R4是C1-6烷基的式II化合物。在优选的实施方案中，R4是甲基或乙基。最优选R4是甲基。本发明另外的实施方案包括其中n是1-4的式II化合物，优选n是2-3，最优选n是3。在本发明的具体实施方案中，本发明化合物是2-氰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-38)；2-氰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-39)；2-氰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-42)；2-氰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-46)；和2-氰基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-79)。相应地，本发明提供了式III化合物和其盐、溶剂化物和水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；和R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素，其条件是，当R1和R3同时是H并且R4是未被取代的苯基时，R2不是H、Cl或OCH3；当R1和R2同时是H并且R4是未被取代的苯基时，R3不是NO2；和当R1和R3同时是H并且R4是CH3时，R2不是N(CH3)2。在本发明的实施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素的化合物。在优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和卤素。在更优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。在最优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH和OCH3。本发明的其它实施方案包括其中R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基的式III化合物，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素。在本发明的优选实施方案中，R4选自C1-4烷基、苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。在更优选的实施方案中，R4选自CH3和苯基，其中苯基未被取代或被1-2个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的取代基取代。在最优选的实施方案中，R4是未取代的苯基。在本发明的优选实施方案中，式I化合物包括下述化合物，其中，R1、R2和R3中的至少一个是OH，更优选R1、R2和R3中的至少两个是OH，同时，R4选自未取代的苯基和被1-4个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的苯基。在本发明的具体实施方案中，本发明化合物包括2-苯磺酰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIIT-33)；2-苯磺酰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-34)；2-苯磺酰基-5-(4-硝基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-35)；5-(3，4-二羟基苯基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-50)；2-(4-氯苯磺酰基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-51)；5-(3，4-二羟基苯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-52)；和5-(3，4-二羟基苯基)-2-甲磺酰基-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-53)。本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般，所述前药是本发明化合物的功能性衍生物，该衍生物在体内易转化为其理论上源出的化合物。在例如“DesignofProdrugs″ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.”中描述了选择和制备合适前药的常规方法。本发明包括本发明化合物的放射性标记形式，例如，通过在结构中引入3H、14C或诸如1251的放射性卤素而标记的本发明化合物。III.制备本发明化合物的方法根据本发明的另一方面，通过类似于本领域既定方法的方法，可制得本发明化合物。因此，本发明化合物可通过反应图解1所示的反应顺序制得反应图解1通过α，β-不饱和醛，如肉桂醛或其各种芳基-取代同系物(V)，与具有活泼α-亚甲基的α-氰基酯化合物(VI)的诺文葛尔缩合反应，可制得用于实施本发明的通式I或II化合物。在综述文献(F.Freeman.Chem.Rev.1980，V.80，P.329-350)中描述了使用叉丙二腈(ylidenemalononitriles)作为活泼α-亚甲基组份的类似诺文葛尔缩合反应。使用类似于VI的试剂，其中CO2X被SO2代替，可制得式III和IV化合物。上述缩合反应可以，例如，在诸如乙醇的极性溶剂中和在催化量的诸如β-氨基丙酸的弱碱存在下进行。根据缩合反应中使用的物料的稳定性，反应温度可以为20-100℃。根据原料试剂V和/或VI的反应活性，也可使用诸如哌啶的较强碱来进行缩合反应。诸如肉桂醛和其3，5-二甲氧基-4-羟基和4-硝基衍生物的式V化合物可从市场购得。其它式V化合物可采用简单的方法制得。例如，各种R1、R2、R3-羟基取代肉桂醛可由相应的市售芳基取代肉桂酸制得。反应图解2给出了从3，4-二羟基肉桂酸(VII)制备3，4-二羟基肉桂醛(咖啡醛，Va)的实例。反应图解2如反应图解3所示，例如，在标准条件下，通过氰乙酸X与合适取代的醇XI缩合，可制得式VI化合物。反应图解3R1、R2和R3取代基也可从一个官能团转化成另一个官能团，例如，通过将硝基转化成氨基的已知还原反应，并进一步转化成二烷基氨基，或通过将羟基转化成卤素基团的已知转化反应。在某些情况下，可能必须对上文概述的反应进行修饰，例如，使用保护基团以防止由反应基(例如，作为取代基连接的反应基)带来的副反应。为此，可以使用例如在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”McOmie，J.F.W.Ed.，PlenumPress，1973和Greene，T.W.andWuts，P.G.M.“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，1991中描述的常规保护基团。使用标准技术可形成目标化合物的盐。例如，在合适的溶剂中，用酸或碱处理中性化合物，并将形成的盐通过过滤、萃取或任何其它合适方法分离出来。本发明化合物的溶剂化物的形成将随化合物和溶剂化物而变化。一般，通过将化合物溶解在合适溶剂中，通过冷却或使用抗溶剂进行分离，形成溶剂化物。溶剂化物通常在环境条件下进行干燥或共沸。本发明化合物的前药可以是与可采用的羟基、氨基或羧基形成的常规酯。例如，当本发明化合物中的R1、R2或R3是OH时，本发明化合物可以在碱存在下并任选在惰性溶剂(例如，在吡啶中的酰基氯)中使用活性酸进行酰化。已被用作前药的某些普通酯是苯基酯、脂族(C8-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。使用本领域已知的标准方法可制得本发明的放射性标记化合物。例如，采用标准技术，如使用氚气和催化剂将合适的前体氢化成本发明化合物，从而将氚引入到本发明化合物中。或者，采用标准碘化条件，例如，在氯胺-T存在下，在诸如二甲基甲酰胺的合适溶剂中，使用[125I]碘化钠，由相应的三烷基锡(适宜是三甲基锡或三丁基锡)衍生物可制得含放射性碘的本发明化合物。采用标准的钯催化甲锡烷基化条件，例如，在四(三苯基膦)合钯(O)存在下，在诸如二噁烷的惰性溶剂中，于升温下，适宜在50-100℃，使用六甲基二锡，由相应的非放射性卤化物，适宜使用碘化物，可制得三烷基锡化合物。IV.用途本发明包括上述化合物的所有用途，包括其在治疗方法和在用于调节细胞增生，优选抑制细胞增生的组合物中的用途、其在诊断鉴定中的用途和其作为研究工具的用途。一方面，本发明提供了调节细胞增生的方法，包括对需要的细胞或动物施用有效量本发明化合物。优选，本发明提供了抑制细胞增生的方法，包括对需要抑制细胞增生的细胞或动物施用有效量本发明化合物。特别是，本发明的方法可用于抑制异常细胞而不是正常细胞的增生。如上所述，异常细胞包括引起疾病或病症或与疾病或病症有关的任何细胞类型，并且，其中期望调节或抑制异常细胞增生以治疗所述疾病或病症。本发明化合物可以非常有效地杀死癌细胞，同时却不杀死正常细胞，因此，本发明化合物可以是非常有用的抗癌药。相应地，在一个实施方案中，本发明提供了抑制癌细胞增生的方法，包括对需要抑制癌细胞的细胞或动物施用有效量本发明化合物。本发明还包括本发明化合物或组合物用于调节细胞增生，优选用于抑制细胞增生，优选用于抑制癌细胞增生的用途。本发明进一步包括本发明化合物或组合物在制备用于调节细胞增生，优选抑制细胞增生，优选抑制癌细胞增生的药物中的用途。能使用本发明化合物进行治疗的癌细胞可以是任何类型的癌细胞，包括，但不限于，诸如白血病的造血性恶性肿瘤。在一个具体实施方案中，本发明提供了抑制细胞增生的方法，包括对需要抑制细胞增生的细胞或动物施用有效量的化合物，所述化合物选自2-氰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-38)；2-氰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-39)；2-氰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-42)；2-氰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-46)；2-氰基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-79)；2-苯磺酰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-33)；2-苯磺酰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-34)；2-苯磺酰基-5-(4-硝基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-35)；5-(3，4-二羟基苯基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-50)；2-(4-氯苯磺酰基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-51)；5-(3，4-二羟基苯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-52)；和5-(3，4-二羟基苯基)-2-甲磺酰基-戊-2E，4E-二烯腈(CRVI11-53)。本发明化合物可有效地用作离体净化剂。对于离体给药，可以从患者体内提取细胞，并用本发明化合物离体净化。这种净化将杀死异常增生细胞，同时保持正常细胞完整。净化后，可以洗涤被处理的细胞，并将其重新引入患者体内。用于调节细胞增生的本发明化合物的活性可使用本领域技术人员已知的标准检测方法进行测定。异常增生细胞的实例包括恶性或癌性细胞以及细胞，例如，在自身免疫疾病和移植物抗宿主疾病中过度增生的t-细胞、在血管生成中过度增生的内皮和/或上皮细胞和在变态反应相关疾病中过度增生的嗜曙红细胞。为了测定调节细胞增生的效力，可以在一种或多种本发明化合物存在下培养细胞，测定化合物对细胞增生的效力，并与不存在本发明化合物的情况下的细胞增生进行比较。本发明化合物可以是酪氨酸激酶调节剂，因此，可用于调节酪氨酸激酶活性，包括抑制酪氨酸激酶活性，以治疗诸如上文所述的所有增生疾病的各种疾病。相应地，本发明提供了调节酪氨酸激酶活性的方法，该方法是通过对需要调节酪氨酸激酶活性的细胞或动物施用有效量本发明化合物。另一方面，本发明提供了抑制酪氨酸激酶活性的方法，该方法是通过对需要抑制酪氨酸激酶活性的细胞或动物施用有效量本发明化合物。虽然本发明化合物可通过调节酪氨酸激酶活性起作用，但是，本领域技术人员知道，本发明化合物也可能存在其它的作用方式或机理。优选将本发明化合物配制成适用于对人类患者体内给药的生物上相容的药物组合物。相应地，另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和合适的稀释剂或载体的药物组合物。含本发明化合物的组合物可以通过能施用于受治疗者的可药用组合物的已知制备方法来制备，因此，将有效量的活性物质与可药用赋型剂混合。例如，在Remington′sPharmaceuticalSciences(Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，USA1985)中描述了合适的赋型剂。在此基础上，尽管不排他，所述组合物包括与一种或多种可药用赋型剂或稀释剂混合并包含在缓冲溶液中的物质的溶液，所述缓冲溶液具有合适的pH值并与生理液体等渗。本发明化合物可以以游离碱、盐、溶剂化物和水合物的形式使用。所有这些形式均包括在本发明范围内。可以形成酸加成盐进而提供一种更为适宜的使用形式；实际上，使用盐形式本质上相当于使用碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些与游离碱混合能制得可药用盐的酸，所述可药用盐是指药用剂量的盐中的阴离子对动物机体无毒的盐，因此，游离碱本身固有的有益特性不会由于阴离子的副作用而失效。虽然优选使用碱性化合物的可药用盐，但是，即使是期望特定的盐本身仅用作中间产物，例如，形成盐仅仅是为了提纯和鉴定的目的，或所形成的盐在离子交换法制备可药用盐的过程中用作中间体，所有的酸加成盐仍可用作游离碱形式的来源。本发明范围内的可药用盐包括衍生于下述酸的盐诸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的无机酸以及诸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等的有机酸。根据本发明方法，正如本领域技术人员所熟悉的那样，根据所选择的给药途径，可以对患者施用各种形式的所述化合物或其盐或溶剂化物。本发明组合物可以经口或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部给药方式。肠胃外给药可以在选定时间内通过连续输注进行。本发明化合物或其盐或溶剂化物可以经口给药，例如，借助惰性稀释剂或借助可食用吸收的载体，或可将其装入硬或软壳胶囊中，或可将其压制成片剂，或可直接混入日常饮食中。为了经口治疗给药，本发明化合物可与赋形剂混合，并以可食入片剂、口腔片、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆和糯米纸囊剂等形式使用。本发明化合物还可肠道外或腹膜内给药。作为游离碱或可药用盐或溶剂化物的本发明化合物的溶液可以在适当混有诸如羟丙基纤维素的表面活性剂的水中制备。还可以在含有或不含有醇的甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物中制备分散体以及在油中制备分散体。在通常的存储和使用条件下，上述制剂含有防腐剂以防止微生物生长。本领域技术人员知道如何制备合适制剂。例如，在Remington′sPharmaceuticalSciences(1990-18thedition)和TheUnitedStatesPharmacopeiaTheNationalFormular(USP24NF19)publishedin1999中描述了用于选择和制备合适制剂的常规方法和成分。可注射使用的药用制剂包括无菌水溶液或分散体以及用于临时配制无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。在所有情况下，所述制剂必须无菌，并且必须呈流体状从而易于注射。本发明化合物可以单独施用于动物，或如上所述，将本发明化合物与可药用载体配合在一起施用于动物，其比例由化合物的溶解性和化学性质、所选择的给药途径和标准医药实践决定。本发明化合物和/或组合物的剂量可根据多种因素改变，例如，化合物的药效特性，给药方式，受药者的年龄、健康状况和体重、症状性质和程度，治疗频率和并行治疗的类型(若有的话)以及被治疗动物体内的化合物清除率。本领域技术人员可根据上述因素确定合适剂量。本发明化合物可以最初以合适的剂量给药，该剂量可根据临床反应视需要进行调整。本发明化合物可以单独使用或与调节酪氨酸激酶活性的其它药剂联用或与治疗细胞增生疾病的其它类型的治疗(该治疗可以调节或不可以调节酪氨酸激酶活性)联用。本领域已知的抑制酪氨酸激酶活性的药剂包括，但不限于，反义核酸和靶向编码受体酪氨酸激酶核酸的核酶、能调节酪氨酸激酶活性的抗体和诸如在US5,891,917、US5,217,999、US5,773,476、US5,935,993、US5,656,655、US5,677,329和US5,789,427中描述的其它小分子酪氨酸激酶抑制剂。除上述治疗用途外，本发明化合物还可用于诊断鉴定、筛选检查和用作研究工具。在诊断鉴定中，本发明化合物可以用于确定或发现细胞增生疾病。在这种实施方案中，本发明化合物可以被放射性标记(如上所述)并与一类细胞接触。在细胞上存在放射性标记化合物表明存在细胞增生疾病。在筛选检查中，本发明化合物可以用于确定调节细胞增生或酪氨酸激酶活性的其它化合物。作为研究工具，本发明化合物可以用于受体结合试验并测定研究酪氨酸激酶的定位。在这种测定中，化合物也可以被放射性标记。可用下述非限定性实施例对本发明加以说明实施例用于实施例1-5的物质和方法在VarianUnityPlus光谱仪上，在丙酮-d6中以Me4Si作为内标(δ＝0)，在500MHz获得1HNMR波谱。在APIIII+三重四极质谱仪(PESciex，Thornhill，Canada)上获得电喷雾质谱。将样品使用HPLC泵直接引入电喷雾离子源中。使用底层为UV-254铝且厚度为0.25mm的薄层色谱板(Kieselgel60F254，Merck，德国)进行薄层色谱法。在带有996PDA型检测器的600型液相色谱仪(Waters，USA)上获得高压液相色谱谱图和紫外光谱。在200-800nm范围内以1.2nm为一级记录化合物紫外光谱。在从柱中流出的移动相中获得波谱。该柱为5μmZorbaxSB-CN(AgulentTechnologies，USA)。使用下述缓冲液进行梯度分离(A)在水中的0.1％H3PO4；(B)MeCN-H2O，4∶1+0.1％H3PO4。采用下述梯度体系使用在缓冲液A中的20％缓冲液B洗脱10分钟，然后，在20分钟内，使缓冲液B的百分数由20％线性增加至90％。流速为1.0mL/min。使用Kugelrohr仪器(Aldrich)在规定的烘箱温度下进行真空蒸馏。4-羟基-3，5-二甲氧基肉桂醛和4-羟基-3-甲氧基肉桂醛以及所有其它试剂均购自Aldrich(USA)且不经处理直接使用。溶剂购自Caledon(Canada)。采用改进的合成方案[参见C.M.Roifman，T.Grunberger，O.Rounova，P.Demin，andN.Sharfe.PCTInt.Appl.WO2001079158，10/25/2001公开，100pp.]制备咖啡醛。如文章[M.Potgieter，G.L.Wenteler，andS.E.Drewes.Phytochemistry，1988，V.27，No.4，P.1101-1104]所述制备醛的直接前体3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅氧基)肉桂醇。实施例13，4-二羟基肉桂醛(咖啡醛)将3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅氧基)肉桂醇(7.88g，20mmol)溶解在1000mLCH2CI2中，加入17.2g活性MnO2(200mmol)，在20℃下剧烈搅拌混合物24小时。滤出MnO2并将滤液干燥。为了获得3，4-双-(叔丁基二甲基甲硅氧基)咖啡醛，加入250mLCHCl3，然后加入n-Bu4NF一水合物(11.6g，40mmol)。在20℃下搅拌混合物30分钟并混入300mL5％HCI中。分离出氯仿层，用水洗涤，用Na2SO4干燥并使之干燥。在硅胶柱上提纯残余物，洗脱剂为MeOH-CHCl3，1∶4+1％AcOH。蒸发溶剂并用CHCl3洗涤结晶残余物，得到咖啡醛(1.77g，54％).M.p.200-202℃，λmax222，239，249，342nm.1H-NMR(σ，ppm)6.54(dd，1H，J7.7和15.8Hz，Hα)，6.91(d，1H，J8.2Hz，H5)，7.12(br.d，1H，J8.2Hz，H6)，7.21(br.s，1H，H2)，7.52(d，1H，J15.8Hz，Hβ)，9.62(d，1H，J7.7Hz，CHO).实施例2氰乙酸苄酯(IVa)向2.34g(27.5mmol)氰乙酸(VII)和2.70g(25mmol)苯甲醇(VIIIa)在60mL甲苯中的混合物中加入50mgp-TsOH，将混合物在带有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中回流24小时。冷却混合物，用水洗涤甲苯，蒸发甲苯。真空蒸馏残余物(Kugelrohr装置，0.1mmHg，烘箱温度170-180℃)。得到3.36g(77％)无色油状产物，MS(m/z，相对强度，％)167.0([M+NH4-CN]+，27)，193.0([M+NH4]+，100).实施例3氰乙酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]酯(IVb)向氰乙酸(VI1)(9.4g，110mmol)和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(VIIIb)(16.4g，100mmol)在60mL甲苯中的混合物中加入50mgp-TsOH，将混合物在带有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中回流24小时。冷却混合物，用水洗涤甲苯，蒸发甲苯。真空蒸馏残余物(Kugelrohr装置，0.1mmHg，烘箱温度210℃)。得到19.25g(83％)无色油状产物，MS(m/z，相对强度，％)232.0([M+H]+，100)，249.2([M+NH4)+，87).实施例4取代乙腈与羟基取代肉桂醛之间的诺文葛尔缩合反应向0.2mmol3，4-二羟基肉桂醛的EtOH(3mL)溶液中加入相应的取代乙腈等，然后加入0.4mmol哌啶。将得到的暗红色溶液在20℃下搅拌0.5小时。加入0.5mL1NHCl和5mLH2O，在N2气流下蒸发EtOH。滤出沉淀的粉末，用水洗涤并在固体NaOH存在下在干燥器中进行真空干燥。收率为55-70％。所得到的一系列产物(CRIX-38，CRIX-39，CRIV-42，CRIV-46，CRIX-79，CRVIII-33，CRVIII-34，CRVIII-50，CRVIII-51，CRVIII-52，CRVIII-53)参见表1和表5。质谱和UV最大值见表2和表6。NMR数据见表3和表7。实施例5取代乙腈与硝基取代肉桂醛之间的诺文葛尔缩合反应向0.2mmol4-硝基肉桂醛的EtOH(3mL)溶液中加入相应的取代乙腈，然后加入0.5-1.0mgβ-氨基丙酸。将得到的深黄色溶液在90℃下搅拌4小时。加入0.5mL1NHCl和5mLH2O，在N2气流下蒸发EtOH。滤出沉淀的粉末并用水洗涤。将得到的黄色粉末从EtOH-H2O中重结晶，用水洗涤晶体，并在固体NaOH存在下在干燥器中进行真空干燥。收率为50-60％。所得产物(CRVIII-35)见表5。质谱和UV最大值见表6。NMR数据见表7。实施例6试验化合物对培养物中的正常骨髓分化的作用CFU-GEMM试验可以根据FauserandMessner(1978，Blood，52(6)143-8)和MessnnerandFausser(1980，Blut，41(5)327-33)进行。实施例7通过培养物中的低剂量试验化合物抑制费城阳性急性成淋巴细胞性白血病不存在外源性生长因子，将1mlPh+急性成淋巴细胞白血病细胞平铺到35mm平皿(Nunc，Gibco)中，所述平皿在具有不同浓度试验化合物的0.9％(v/v)甲基纤维素中(Fluka，Switzerland)含有αMEM(Gibco)和10％FCS(CanseraRexdale，ON.)。将培养物置于37℃、5％CO2潮湿气氛下。使用倒置显微镜，在第12天或在更早些时候对由多于20个细胞构成的菌落计数。实施例8通过培养物中的低剂量试验化合物杀死费城阳性Z119急性成淋巴细胞性白血病细胞不存在外源性生长因子，将密度为1×104细胞/ml的1mlZ119细胞平铺到35mm平皿(Nunc，Gibco)中，所述平皿在具有不同浓度试验化合物的0.9％(v/v)甲基纤维素中(Fluka，Switzerland)含有IMDM(OCI，Toronto)和20％FCS(CanseraRexdale，ON)。将培养物置于37℃、5％CO2潮湿气氛下。使用倒置显微镜，在第7天或在更早些时候对由多于20个细胞构成的菌落计数。结果见表4和8。实施例9通过培养物中的低剂量试验化合物杀死AML-3急性骨髓白血病细胞不存在外源性生长因子，将密度为3.3×103细胞/ml的1mlOCI-AML-3细胞平铺到35mm平皿(Nunc，Gibco)中，所述平皿中含有αMEM和20％FCS(CanseraRexdale，Ont.)以及0.9％(v/v)甲基纤维素(Fluka，Switzerland)和不同浓度的试验化合物。将细胞培养物在具有5％CO2的37℃潮湿气氛下培养。使用倒置显微镜，在第5-6天对由多于20个细胞构成的菌落计数。结果见表4和8。尽管本发明已参照目前看作是优选的实施例进行了描述，但显然，本发明并不限于上文公开的实施例。相反，本发明意图包括在本发明权利要求的精神和范围之内的各种改进和等效方案。所有出版物、专利和专利申请在本发明中按全文相同程度引作参考，仿佛每篇出版物、专利和专利申请都被单独详细地指明全文引入本发明作为参考。表1表2<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="531">代码MS，m/z(相对强度，％)λmax，nmCRIX-38366.0([M+H]+，82)，383.0([M+NH4]+，100)267，407CRIX-39322.2([M+H]+，59)，339.0([M+NH4]+，100)265，405CRIV-42378.0([M+H]+，28)，395.1([M+NH4]+，100)266，401CRIV-46422.2([M+H]+，71)，439.2([M+NH4]+，100)267，406CRIX-79335.8([M+H]+，100)，353.0([M+NH4]+，99)263，400</table></tables>表5表6表7表8权利要求1.式I化合物或其盐、溶剂化物或水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4是未取代的Ar或被1-4个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的Ar；X选自(CH2CH2O)n和(CH2)n，和n＝1-4。2.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4是C1-6烷基；X是(CH2CH2O)n和n＝1-4。3.根据权利要求1和2中任一权利要求的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和卤素。4.根据权利要求3的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。5.根据权利要求4的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、OCH3。6.根据权利要求1的化合物，其中R4是未取代的Ar。7.根据权利要求6的化合物，其中R4是苯基。8.根据权利要求2的化合物，其中R4是甲基或乙基。9.根据权利要求8的化合物，其中R4是甲基。10.根据权利要求9的化合物，其中n是2-3。11.根据权利要求10的化合物，其中n是3。12.一种化合物，选自2-氰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-38)；2-氰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-39)；2-氰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-42)；2-氰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-46)；和2-氰基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸苄酯(CRIX-79)。13.含有权利要求1-12中任一权利要求的化合物和可药用稀释剂或载体混合的组合物。14.根据权利要求1-12任一权利要求的化合物和/或权利要求13的组合物用于制备调节细胞增生的药物的用途。15.根据权利要求14的用途，用于抑制细胞增生。16.根据权利要求15的用途，其中细胞是恶性造血细胞。17.一种调节细胞增生的方法，包括对需要它们的细胞或动物施用有效量的权利要求1-12任一权利要求的化合物和/或权利要求13的组合物。18.根据权利要求17的方法，用于抑制细胞增生。19.根据权利要求18的方法，其中细胞是恶性造血细胞。20.式III化合物和/或其盐、溶剂化物或水合物其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；和R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素，其条件是，当R1和R3同时是H并且R4是未被取代的苯基时，R2不是H、Cl或OCH3；当R1和R2同时是H并且R4是未被取代的苯基时，R3不是NO2；和当R1和R3同时是H并且R4是CH3时，R2不是N(CH3)2。21.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和卤素。22.根据权利要求21的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。23.根据权利要求20的化合物，其中R4选自C1-4烷基、苯基和吡啶基。24.根据权利要求23的化合物，其中R4选自CH3和苯基。25.根据权利要求24的化合物，其中R4是未取代的苯基。26.根据权利要求20的化合物，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1-3个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的取代基取代。27.根据权利要求24的化合物，其中苯基是未取代的或被1-2个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的取代基取代。28.根据权利要求20的化合物，其中R1、R2和R3中的至少一个是OH，同时，R4选自未取代的苯基和被1-4个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的苯基。29.一种化合物，选自2-苯磺酰基-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-33)；2-苯磺酰基-5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-34)；2-苯磺酰基-5-(4-硝基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-35)；5-(3，4-二羟基苯基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-50)；2-(4-氯苯磺酰基)-5-(3，4-二羟基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-51)；5-(3，4-二羟基苯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-52)；和5-(3，4-二羟基苯基)-2-甲磺酰基-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-53)。30.含有权利要求20-29中任一权利要求的化合物和可药用稀释剂或载体混合的组合物。31.一种组合物，含有式IV化合物和/或其盐、溶剂化物或水合物以及含有可药用稀释剂或载体，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；和R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。32.根据权利要求30或31的组合物和/或能够调节细胞增生的式IV化合物和/或其盐、溶剂化物或水合物用于制备调节细胞增生的药物的用途，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；和R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。33.根据权利要求13的用途，用于抑制细胞增生。34.根据权利要求14的用途，其中细胞是恶性造血细胞。35.一种调节细胞增生的方法，包括对需要的细胞或动物施用有效量的权利要求30或31的组合物和/或能够调节细胞增生的式IV化合物和/或其盐、溶剂化物或水合物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；和R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。36.根据权利要求35的方法，用于抑制细胞增生。37.根据权利要求36的方法，其中细胞是恶性造血细胞。全文摘要本发明公开了可以用于治疗各种细胞增生疾病的下述式(I)和(III)化合物式(I)、(II)，其中R文档编号C07C255/38GK1633411SQ03804064公开日2005年6月29日申请日期2003年1月17日优先权日2002年1月18日发明者C·M·罗伊夫曼,P·戴明,T·格兰伯格,O·罗诺瓦,O·L·希姆宾申请人:儿童医院