专利名称：吲哚满酮衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种吲哚满酮衍生物的制备方法以及该方法的中间体。
背景技术：
已经发现许多吲哚满酮衍生物表现出药物活性。由于能够调节蛋白激酶的活性，已经建议将它们用于治疗许多病症例如各种类型的癌症、肥大细胞增多症、与慢性鼻炎有关的过敏、糖尿病、自身免疫障碍、再狭窄、纤维化、牛皮癣、希一林二氏病、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管发生、炎症、免疫性疾病和心血管疾病(WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771)。
在吲哚满酮衍生物当中，那些在与吲哚满酮稠合的杂环上具有一个酰胺基团的化合物已经引起人们的兴趣。这些化合物调节蛋白激酶的活性，因此可以用于治疗与异常的蛋白激酶活性有关的疾病。WO 01/60814公开了制备该酰胺衍生物的一种方法。将一种适宜的吡咯甲酰化，接着将其与2-吲哚满酮缩合，得到5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯。如果需要吡咯的酰胺衍生物，那么选择具有羧基的吡咯。羧基与需要的胺在二甲基甲酰胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下反应。在实施例129中公开了一种放大方法，其中在二甲基甲酰胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸根(BOP)和三乙胺存在下进行酰胺化。
本发明的一个目的是提供一种吲哚满酮衍生物的改进制备方法，其中该吲哚满酮衍生物在与吲哚满酮稠合的杂环上具有一个酰胺基团。
发明概述本发明提供一种通式(VI)的吲哚满酮的制备方法
其中R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6选自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，条件是任选一个或两个CH2基团可以被-OH或卤素取代；R8是氢或C1-12烷基；R9选自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基；或者R10和R11可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R10和R11连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被R′取代；R12选自氢、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，条件是杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的；或者在基团-NR′R″中，R′和R″取代基可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R′和R″连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基；术语″卤素″和″卤代″是指选自F、Cl、Br和I的取代基；J选自O、S和NH；K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其连接，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；该方法包括步骤(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定义，Q选自 与通式(II)的化合物X2-R (II)其中(a)X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，或(b)X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自
和 或(c)X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 进行反应，生成通式(III)的化合物 其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定义，以及通式(V)的胺HR6(V)
其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
杂环体系中的虚线是指存在两个双键，但是它们的位置不是固定的。
本发明的另一个实施方案涉及一种通式(III)的制备方法 其中R5、J、K、L、M和p如上所定义；该方法包括步骤(i)通式(I)的化合物 R5、J、K、L、M和p如上所定义；与通式(II)的化合物反应X2-R (II)(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以任选被1-3个卤原子取代；(b)X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自 和 或(c)X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是
以及R是 进行反应，生成通式(III)的化合物 其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定义，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
本发明还涉及通式(VI)的吲哚满酮的制备方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、J、K、L、M和p如上所定义；该方法包括步骤通式(III)的化合物 R5、J、K、L、M和p如上所定义；其中R*选自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 与通式(IV)的化合物 R1、R2、R3和R4如上所定义；和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
在还有一个实施方案中，公开了通式(III)的化合物
其中R5、J、K、L、M和p如上所定义；R*选自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 。
优选的R*是 发明详述本发明提供一种通式(VI)的吲哚满酮衍生物的制备方法。该化合物可以调节蛋白激酶的活性，并且化合物本身、它们药学上可接受的盐和衍生物可以在很宽的医学应用领域中使用。具有式(VI)的优选化合物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物的医学用途在现有技术中均已有报导例如在WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771中，所有这些文献在此整个引入作为参考。特别优选的化合物描述在WO 01/45689(例如化合物15和16)和WO 01/60814(例如实施例和表1中的化合物)中。
吲哚满酮化合物具有通式(VI)
R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R1优选是氢或C1-4烷基；R1更优选是氢。在一个优选的实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基、-COOH、-CN、-C(O)CH3、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2更优选是氢、氟、氯、C1-4烷基、-O-C1-4烷基-CN、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2尤其更优选是氢、氟、氯和C1-4烷基。R2最优选是氟。
在一种优选实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基和-COOH；R3更优选是氢或C1-4烷基；R3最优选是氢。
R4优选是氢。
每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″。
R5优选是氢或C1-4烷基。
R6选自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，条件是任选地一个或两个CH2基团可以被-OH或卤素取代。R6优选是-NR8(CH2)mR9。在一个优选的实施方案中，CH2基团是未取代的或CH2基团之一被-OH取代。
R8是氢或C1-12烷基。R8优选是氢或C1-4烷基，R8更优选是氢。
R9选自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13。在一个实施方案中，R9优选是-NR10R11。在第二个实施方案中，R9优选是含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基。杂环基优选是通过氮原子与(CH2)m基团连接的5-至7-元杂环基并且任选包含选自N、O和S的其它杂原子。杂环基的例子是，但不局限于， 和 杂环基优选是 和 R10和R11独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、和含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基；或者R10和R11可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R10和R11连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被R′取代。R10和R11优选是氢或C1-4烷基。R10和R11更优选是氢。
R12选自氢、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基。R12优选是C1-4烷基。
R13选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基和C6-12芳烷基。R13优选是C1-4烷基。
R′和R″独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的；或者在基团-NR′R″中，R′和R″取代基可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R′和R″连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基。优选R′和R″独立地是C1-4烷基。
J选自O、S和NH。J优选是NH。
K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其相连，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR52、N、NR5、O和S。优选的杂环基
是 和 杂环基特别优选是 n是0、1或2。
m是1、2、3或4；m优选是2或3。
p是0、1或2。
优选的化合物列于下面，其中X是卤素
在本发明方法的第一步中，通式(I)的化合物 其中R5、R6、J、K、L、M和p如上所定义，与通式(II)的化合物X2-R (II)
(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，(b)其中X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自 和 或者(c)其中X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 进行反应，生成通式(III)的化合物 其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R。在第一步中，任选的(c)是优选的。
通式(I)和(II)的化合物或者是市场上可买到的或者可以通过本领域公知的那些方法制备。例如，通过缓慢地将POCl3加入到二甲基甲酰胺中，接着向其中加入溶于二甲基甲酰胺中的适宜的杂环，可以获得具有一个甲酰基的杂环。此反应在WO 01/60814中有更详细地描述和解释，这篇文献在此引入作为参考。
该反应通常在一种极性非质子溶剂中进行。非质子溶剂是指在正常反应条件下不会将质子提供给溶质的任何溶剂。极性溶剂是具有不均匀分布电荷的那些溶剂。通常，它们包含1-3个选自杂原子例如N、S或O的原子。
可以在本发明中使用的极性非质子溶剂的例子是醚例如四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚；腈溶剂例如乙腈；以及酰胺溶剂例如二甲基甲酰胺。反应溶剂优选是醚，更优选溶剂是四氢呋喃。也可以使用这些溶剂的混合物。非质子极性溶剂的沸点优选为30℃-130℃，更优选为50℃-80℃。将反应的两个组分与溶剂一起引入到反应器中。反应物可以以任何顺序加入，虽然优选将化合物I在室温下(18-25℃)加入到化合物II在合适的溶剂中的搅拌悬浮液中。0.3-0.5摩尔/升的反应物浓度是优选的，虽然本领域熟练技术人员知道反应可以在各种浓度下进行。反应可以在0℃至溶剂的回流温度下进行。但是，反应优选在25℃-80℃的温度下在机械搅拌下进行。反应的进程可以通过一种合适的分析方法例如HPLC进行监控。反应完成后，将反应混合物冷却，中间化合物III结晶。优选将反应混合物冷却至室温以下，最优选将反应混合物冷却至0℃。中间化合物III可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如离心和过滤，从反应混合物中分离出来。中间体III在空气中和室温下是不吸潮的并且是稳定的结晶固体。
然后，在第二步中，通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4如上所定义，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
该反应可以在溶液中进行，使用与第一反应步骤中使用的相同的溶剂。反应可以通过化合物III与化合物IV或化合物V反应，然后加入另一个化合物而逐步地进行。但是，优选的是将化合物II、IV和V与溶剂一起引入到反应器中。反应物可以以任何顺序加入，虽然优选将化合物III在室温下(18-25℃)加入到化合物IV和胺V在合适的溶剂中的搅拌悬浮液中。0.3-0.5摩尔/升的反应物浓度是优选的，虽然本领域熟练技术人员知道反应可以在各种浓度下进行。反应可以在50℃至溶剂的回流温度下进行。但是，反应优选在50℃-80℃的温度下在机械搅拌下进行。反应的进程可以通过一种合适的分析方法例如HPLC进行监控。反应完成后，将反应混合物冷却并且化合物VI结晶。优选将反应混合物冷却至室温以下，最优选将反应混合物冷却至0℃。
化合物VI可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如离心和过滤，从反应混合物中分离出来。虽然从该方法中获得的化合物VI常常具有可用于医学用途的足够纯度，但是如果需要，化合物VI可以用本领域熟练技术人员已知的方法例如重结晶进一步提纯。
如果需要，通式(VI)的吲哚满酮化合物可以按照常规方法进一步反应，得到它们药学上可接受的盐或衍生物。
本发明提供一种吲哚满酮衍生物的制备方法，其比现有技术的方法更方便。通常，中间体容易处理。此外，产物分离方便。
下列实施例用来说明本发明，而不应该理解为对本发明的限制。除非另作说明，所有百分比、份数和数量都是基于重量。
实施例实施例1N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(14.0g)、N，N-二乙基亚乙基二胺(15.0g)、5-氟羟吲哚(9.86g)、三乙胺(27ml)和乙腈(250ml)混合，并加热至60℃。黑色淤浆在60℃下搅拌18h(需要机械搅拌器)。所得黄色淤浆冷却至室温，用100ml乙腈稀释，然后过滤。滤饼用3×100ml乙腈洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到收率为85％的N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例25-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 在装有温度计、冷凝器、暖气罩、氮气进口和磁力搅拌的0.1L烧瓶中装入3.0g 5-溴羟吲哚、3.03g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、3.24g N，N-二乙基亚乙基二胺、4.23g三乙胺和30ml四氢呋喃。混合物在60-65℃加热8小时，然后冷却至环境温度。加入10ml四氢呋喃以帮助搅拌，然后过滤反应混合物。干燥后，得到3.7g(57.7％)第一茬的5-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。将母液冷却6h至-10℃，再得到1.9g产物(29.6％)。
1HNMR(DMSO)δ8.08(1H，s)；7.75(1H，s)；7.41(1H，s)；7.24(1H，d)；6.81(1H，d)；3.31(4H，bs)；2.46(14H，bm)；0.96(6H，t)。
实施例35-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
在装有温度计、冷凝器、磁力搅拌和氮气进口的0.25L烧瓶中装入4.92g5-氟羟吲哚、7.0g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、15.5g(R)-1-氨基-3-(4-吗啉基)-2-丙醇、9.78g三乙胺和88ml四氢呋喃。混合物加热至60℃，并在60℃反应16.5小时。反应冷却至环境温度，然后过滤。将获得的固体在乙腈中以11ml/g连续三次调成浆，在真空中干燥，制得3.6g(25.25％收率)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO)δ10.86(1H，bs)；7.75(1H，d)；7.70(1H，s)；7.50(1H，m)；6.88(2H，m)；4.72(1H，bs)；3.78(1H，bs)；3.56(4H，m)；3.32(6H，m)；3.15(1H，m)；2.43(8H，bm)。
实施例45-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(6.8g，31.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇(10.0g，62.5mmol)、5-氯羟吲哚(5.3g，31.6mmol)和四氢呋喃(100ml)混合，然后将其加热至60℃。在60℃下搅拌68h后，加入三乙胺(14ml)，然后在60℃搅拌5h。加入4.6g(2S)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇，并在60℃下搅拌20h。将黄色淤浆冷却至室温，然后过滤。滤饼用2×50ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(5.48g)38％收率的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例55-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(4.1Kg)、THF(70.8Kg)和水(4.7L)的混合物在40-50℃加热，直到固体溶解为止。过滤所得溶液，然后蒸馏至40-50℃。接着，混合物冷却至25-30℃。向其中加入1-(2-氨乙基)吡咯烷(2.8Kg)在THF(2.1L)的溶液。向其中还加入5-氟羟吲哚(2.9Kg)在THF(18.8Kg)中的溶液。然后，将混合物加热至45-50℃，并在该温度下加热反应17h。冷却混合物，过滤，用THF(28Kg)洗涤，然后在45-50℃下干燥，得到5.53Kg(73％)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(d，J＝8Hz，6H)，2.55(m，7H)，2.62(t，J＝8Hz，1H)，3.37(m，6H)，6.90(m，1H)，7.00(m，1H)，7.57(t，J＝4Hz，1H)，7.80(m，2H)。
实施例65-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2R)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇(15.5g，96.9mmol)、5-氯羟吲哚(5.48g，32.6mmol)、三乙胺(14ml)和四氢呋喃(88ml)混合，然后将其加热至60℃。生成一种红色溶液。在60℃搅拌16h后，将淤浆黄色冷却至室温，然后过滤。滤饼用2×50ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(4.36g)收率为29％的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例75-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇(15.0g，64.6mmol)、5-氟羟吲哚(4.93g，32.6mmol)、三乙胺(9.79g，96.9mmol)和四氢呋喃(88ml)混合，然后将其加热至60℃。在60℃搅拌24h后，混合物冷却至室温，然后过滤。滤饼用80ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到一种褐色固体(23.2g)。在室温下，浆该固体在350ml水中成浆5h，然后过滤。滤饼用100ml水洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(8.31g)收率为56％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例85-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(5.0g，23.0mmol)、4-(2-氨乙基)吗啉(4.5g，34.6mmol)、5-氟羟吲哚(3.47g，23.0mmol)和THF(80ml)混合，并加热至65℃。在65℃搅拌反应24h后，混合物冷却至室温，然后过滤。滤饼用40ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(8.28g)收率为87％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例9(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(11.3g，51.9mmol)、4-吗啉吗啉基哌啶(15.0g，88.2mmol)、5-氟羟吲哚(7.84g，51.9mmol)和THF(126ml)混合，并加热至66℃。在66℃搅拌反应68h后，混合物冷却至室温，然后过滤。滤饼用4×20ml THF洗涤，在70℃下在室真空中干燥过夜。得到16.09g收率为68％的(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
权利要求
1.一种通式(VI)的吲哚满酮的制备方法 其中R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR＇R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR＇R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6选自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，条件是任选地一个或两个CH2基团可以被-OH或卤素取代；R8是氢或C1-12烷基；R9选自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、和含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基；或者R10和R11可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R10和R11连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被R′取代；R12选自氢、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的；或者在基团-NR′R″中，R′和R″可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R′和R″连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基；卤代是指选自F、Cl、Br和I的取代基；J选自O、S和NH；K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其连接，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；该方法包括步骤(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定义，Q是选自 与通式(II)的化合物反应X2-R(II)其中(a)X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，或(b)X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自 和 或(c)X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 进行反应，生成通式(III)的化合物 其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定义，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
2.权利要求1的方法，其中 选自 和
3.权利要求1的方法，其中 是
4.权利要求1的方法，其中R1是氢或C1-4烷基。
5.权利要求1的方法，其中R1是氢。
6.权利要求1的方法，其中R2选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基、-COOH、-CN、-C(O)CH3、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2。
7.权利要求1的方法，其中R2选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CN、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2。
8.权利要求1的方法，其中R2选自氢、氟、氯和溴。
9.权利要求1的方法，其中R2是氟。
10.权利要求1的方法，其中R3选自氢、C1-4烷基、苯基、-O-C1-4烷基和-COOH。
11.权利要求1的方法，其中R3是氢或C1-4烷基。
12.权利要求1的方法，其中R3是氢。
13.权利要求1的方法，其中R4是氢。
14.权利要求1的方法，其中R5选自氢、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-苯基和苯基。
15.权利要求1的方法，其中R5是氢或C1-4烷基。
16.权利要求1的方法，其中R6是-NR8(CH2)mR9，条件是一个或两个CH2基团可以任选被-OH或卤素取代。
17.权利要求1的方法，其中R8是氢或C1-4烷基。
18.权利要求1的方法，其m是2或3。
19.权利要求1的方法，其中R9是-NR10R11。
20.权利要求19的方法，其中R10和R11是氢或C1-4烷基。
21.权利要求1的方法，其中R9是含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基。
22.权利要求21的方法，其中杂环基是通过氮原子与(CH2)m基团连接的任选包含选自N、O和S的其它杂原子的5-至7-元杂环基。
23.权利要求22的方法，其中杂环基选自 和
24.权利要求23的方法，其中杂环基选自 和
25.权利要求16的方法，其中R8是氢或C1-4烷基。
26.权利要求16的方法，其m是2或3。
27.权利要求16的方法，其中R9是-NR10R11。
28.权利要求27的方法，其中R10和R11是氢或C1-4烷基。
29.权利要求16的方法，其中R9是含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基。
30.权利要求29的方法，其中杂环基是通过氮原子与(CH2)m基团连接的任选包含选自N、O和S的其它杂原子的5-至7-元杂环基。
31.权利要求30的方法，其中杂环基选自 和 32.权利要求31的方法，其中杂环基选自 和
33.权利要求1的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在极性非质子溶剂中反应。
34.权利要求33的方法，其中极性非质子溶剂是醚。
35.权利要求33的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在约0℃至反应混合物回流温度的范围内进行反应。
36.权利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在极性非质子溶剂中反应。
37.权利要求36的方法，其中极性非质子溶剂是醚。
38.权利要求36的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在约50℃至反应混合物回流温度的范围内进行反应。
39.权利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在单罐中反应。
40.权利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物选自 或者其中X选自氢、氟、氯和溴。
41.权利要求40的方法，其中X是氟。
42.权利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物进一步转变为药学上可接受的盐或衍生物。
43.一种通式(III)化合物的制备方法 其中每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R＇、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6选自-NR8(CH2)mR9或-NR10R11；R8是氢或C1-12烷基；R9选自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、和含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基；或者R10和R11可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R10和R11连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被R′取代；R12选自氢、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，条件是杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的；或者在基团-NR＇R″中，R′和R″取代基可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R′和R″连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基；J选自O、S和NH；K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其连接，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；该方法包括步骤(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定义，与通式(II)的化合物X2-R (II)(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以任选被1-3个卤原子取代；(b)其中X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自 和 或(c)其中X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 进行反应，生成通式(III)的化合物 其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R。
44.一种通式(VI)的吲哚满酮的制备方法 其中R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6选自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11；R8是氢或C1-12烷基；R9选自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、和含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基；或者R10和R11可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R10和R11连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被R′取代；R12选自氢、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，条件是杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的；或者在基团-NR′R″中，R′和R″取代基可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R′和R″连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基；J选自O、S和NH；K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其连接，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；该方法包括步骤通式(III)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定义，和其中R*选自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 与通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定义，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
45.一种通式(III)的化合物 其中每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；J选自O、S和NH；K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其连接，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR52、N、NR5、O和S；p是0、1或2；和其中R*选自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和
46.权利要求45的化合物，其中R*是
47.权利要求45的化合物，其中 是
48.权利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物选自
全文摘要
本发明涉及一种在说明书中定义的通式(VI)的吲哚满酮衍生物的制备方法，以及该方法的中间体。
文档编号C07D403/06GK1671693SQ03803988
公开日2005年9月21日 申请日期2003年2月14日 优先权日2002年2月15日
发明者金晴武, 迈克尔·A·莫雷吉斯, 保罗·D·梅 申请人:法马西亚和厄普乔恩公司